李燕　段瑩　郭靜靜　耿新玲　吳建永　高和

(1 空軍總醫(yī)院航空航天睡眠醫(yī)學(xué)中心,北京，100142； 2 首都醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京，100069；3 喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)系，華盛頓，20057)

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睡眠醫(yī)學(xué)講座

與睡眠有關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)(四)藥物與睡眠Sleep and Related Brain Structures(Four)elurg and Sleep

李燕1段瑩1郭靜靜1耿新玲2吳建永3高和1

(1 空軍總醫(yī)院航空航天睡眠醫(yī)學(xué)中心,北京，100142； 2 首都醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京，100069；3 喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)系，華盛頓，20057)

失眠；大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)；鎮(zhèn)靜催眠藥；機(jī)制

睡眠是人類不可或缺的基本生命活動(dòng)之一，人一生大約有1/3的時(shí)間是在睡眠中度過的。良好的睡眠是健康的標(biāo)志，而睡眠障礙則嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，降低工作效率，甚至釀成意外傷亡事故。調(diào)查顯示，約43.4%的中國(guó)人在過去1年中曾經(jīng)歷過不同程度的失眠，其中約20.0%的人選擇了使用鎮(zhèn)靜催眠藥物來解決失眠問題。

從清醒到睡眠的轉(zhuǎn)變主要是腦細(xì)胞活動(dòng)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換。這種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換是大規(guī)模的，涉及大腦皮層中大部分細(xì)胞的活動(dòng)。從清醒到睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)換的總開關(guān)在丘腦和腦干的幾個(gè)神經(jīng)核團(tuán)。作用于這些核團(tuán)的藥物能有效地控制清醒和睡眠狀態(tài)。從神經(jīng)細(xì)胞之間點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的神經(jīng)遞質(zhì)有興奮和抑制兩類，興奮的主要為谷氨酸，抑制的主要為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，GABA)。另外還有從一個(gè)神經(jīng)元到多個(gè)神經(jīng)元的非點(diǎn)對(duì)點(diǎn)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)，如乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)、多巴胺(Dopamine，DA)、組胺(Histamine)、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等等。臨床常用的藥物就是通過與這些遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)相互作用而起作用。比如最常見的催眠藥物是提高GABA的作用，以增強(qiáng)丘腦的抑制作用。同時(shí)因?yàn)镚ABA也是大腦皮層和皮層下核團(tuán)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，因此GABA受體增強(qiáng)性藥物有放松肌肉、鎮(zhèn)靜和降低焦慮等其它助眠效應(yīng)。

皮層下的腦干、中腦和下丘腦對(duì)皮層有很強(qiáng)的控制，因此這些結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)清醒和睡眠有很強(qiáng)的控制，比如抗組胺、抗膽堿、阻礙多巴胺的藥物主要通過這些結(jié)構(gòu)起作用。由于大腦是由無數(shù)環(huán)路組成的，所以抑制藥有時(shí)也會(huì)有興奮性作用。比如腦干中的GABA核團(tuán)，它們上行到皮層的作用是抑制皮層內(nèi)的GABA神經(jīng)元，抑制加抑制就有興奮作用。又如與5-HT作用的藥物有的是興奮有的是抑制，就是因?yàn)槠渥饔糜诓煌纳窠?jīng)結(jié)構(gòu)中的5-HT。

本文主要闡述失眠藥物的作用機(jī)制，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1　作用于GABA受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

GABA是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛非均勻分布于哺乳動(dòng)物腦內(nèi)，腦內(nèi)約30%左右的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)。GABA受體分為GABAA、GABAB和GABAG受體。腦內(nèi)GABA受體主要是GABAA受體，GABAB受體較少，GABAG受體目前僅發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜。GABAA受體是化學(xué)門控離子通道受體家族的成員，是鎮(zhèn)靜催眠藥的作用靶點(diǎn)，GABAB受體則屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。

GBC是由環(huán)繞氯通道的5個(gè)蛋白亞基構(gòu)成。這些亞基可以有不同的結(jié)構(gòu)，分別稱為α、β、γ、δ和ε[1-2]。GBC由2個(gè)α、2個(gè)β和1個(gè)γ亞基組成。另外，α、β和γ亞單位還有異構(gòu)體(如α1、α2、α3…)。GABA的結(jié)合部位(GABA受體)位于α和β亞基之間，BZ受體位于α和γ亞基之間。最常見的GBC結(jié)構(gòu)為α1、β2、γ2(由2個(gè)α1，2個(gè)β2和1個(gè)γ2亞基組成)，也被稱為Ⅰ型BZ受體。

由不同α亞基構(gòu)成的GABAA受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，介導(dǎo)不同作用。含有α1亞基的GABAA受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜催眠、麻醉和抗驚厥的作用。與α2和α3相關(guān)的GABAA受體介導(dǎo)抗焦慮和肌肉松弛的作用。

傳統(tǒng)的巴比妥類：其在GBC上的受體尚不清楚(可能在β亞基)，但有很強(qiáng)的促使氯離子通過離子通道的作用，引起突觸后興奮性神經(jīng)元超極化而發(fā)揮抑制作用，治療濃度的巴比妥類可降低谷氨酸的興奮作用、加強(qiáng)GABA的抑制作用。

BZRA對(duì)睡眠有多種作用，通常都可導(dǎo)致睡眠潛伏期縮短。中效或長(zhǎng)效的藥物還可以增加總睡眠時(shí)間，降低入睡后清醒時(shí)間。BZRA可以增加睡眠梭形波活動(dòng)，使EEG頻率增高。

2　作用于組胺受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

含組胺的神經(jīng)元主要位于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核和中腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其纖維廣泛投射進(jìn)入皮層，參與覺醒的調(diào)節(jié)。在清醒的時(shí)候，組胺神經(jīng)元發(fā)放頻率較高，維持皮層的清醒狀態(tài)。相反當(dāng)組胺神經(jīng)元發(fā)放減弱時(shí)人出現(xiàn)嗜睡的現(xiàn)象。組胺受體分H1、H2和H3受體，H1、H2受體可能與覺醒有關(guān)[6]。因此抗H1、H2的藥品能引起睡眠。

常用低劑量米氮平(Mirtazapine)作為催眠藥物[7]。主要的副作用是體重增加。一般認(rèn)為，米氮平拮抗H1受體，通過抗組胺活性發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。H3受體主要是投射到組胺神經(jīng)元本身的受體(autoreceptor)，其作用主要是減少組胺神經(jīng)元釋放組胺。因此抗H3的藥品會(huì)增加清醒程度。

小劑量的鎮(zhèn)靜性三環(huán)類抗抑郁藥多塞平(Doxepin)和阿米替林(Amitriptyline)也可以用作催眠藥物。其發(fā)揮催眠作用的機(jī)制是拮抗組胺H1受體。最近，多塞平已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療睡眠維持困難性失眠。這是FDA批準(zhǔn)的唯一一種用于治療失眠的鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。在這些研究中，主要的作用是減少入睡后清醒時(shí)間。這些藥物有明顯的抗膽堿能副作用(口干、便秘、尿潴留)。小劑量可以避免明顯的抗膽堿能副作用[8]。具有抗膽堿能活性的藥物可以使良性前列腺增生患者出現(xiàn)尿潴留。有嚴(yán)重尿潴留的患者，即使小劑量的多塞平也應(yīng)該避免應(yīng)用。

喹硫平(Quetiapine)是二代抗精神病藥，它可以拮抗組胺、多巴胺D2和5-HT2受體。小劑量時(shí)，對(duì)H1受體有較強(qiáng)的親和力，藥物的主要作用是抗組胺，所以有改善睡眠的作用。喹硫平用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙。副作用包括體重增加、錐體外系癥狀、頭痛等。即使服用小劑量喹硫平，患者也可以出現(xiàn)體重增加。由于這個(gè)副作用，該藥通常不用于沒有明顯精神疾病的患者，除外其他治療失敗的患者。

3　作用于5-HT受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

5-HT能神經(jīng)元主要集中在腦橋、延髓中線旁的中縫核群(Raphes Nuclei)，共組成9個(gè)5-HT能神經(jīng)核團(tuán)(B1-B9)。其中位于中腦的核群5-HT含量最高，其神經(jīng)纖維廣泛投入皮層，并在其末梢合成5-HT。合成過程是在色氨酸羥化酶的催化下把色胺酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，再經(jīng)脫羧酶的作用成為5-HT。腦內(nèi)5-HT具有廣泛的功能，參與心血管活動(dòng)、睡眠-覺醒周期、痛覺、精神情感活動(dòng)等的調(diào)節(jié)。5-HT受體有7種亞型(5-HT1-7)，其中5-HT4受體可能參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)[6]。5-HT在皮層中的釋放和被其神經(jīng)末梢的再攝取這兩個(gè)過程的平衡決定了皮層神經(jīng)元之間5-HT的含量(胞外含量)，臨床上常用抑制再吸收的藥品增加皮層神經(jīng)元之間5-HT的含量。這類藥物稱作5-HT再吸收抑制劑(Serotonin Reuptake Inhibitor，SRI)。一般來說5-HT的釋放產(chǎn)生舒適、欣快和催眠的感覺。在藥理學(xué)中5-HT再吸收抑制劑又可以分成選擇性(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)和非選擇性兩種，一般非選擇性SRI也同時(shí)抑制其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再吸收，因此有更廣泛的藥理作用。比如毒品可卡因就是一種非選擇性SRI，在腦內(nèi)除了增加5-HT含量還增加去甲腎上腺素和多巴胺的含量。多數(shù)SRI甚至SSRI不是絕對(duì)地只對(duì)一種酶或受體起作用，而是對(duì)不同的單胺類神經(jīng)介質(zhì)和受體有不同的作用。而且由于不同患者有不同的遺傳背景，同一種藥經(jīng)常會(huì)有不同的效果。因此安眠藥的綜合效果需要在臨床上進(jìn)行因人而異的調(diào)整。

舉例來講，曲唑酮(Trizodon)是一種三唑吡啶的衍生物，具有抗抑郁、焦慮等作用，同時(shí)還具有輕度的抗膽堿能活性和鎮(zhèn)靜作用。曲唑酮有非常廣泛的藥理作用，包括抗5-HT受體2A、2C，抗組胺受體H1，抗腎上腺素受體alpha1、alpha2以及輕微的抗5-HT再吸收作用。這些效應(yīng)綜合起來，使曲唑酮能增加大腦皮層內(nèi)GABA神經(jīng)元的抑制作用，從而延長(zhǎng)慢波睡眠時(shí)間，減少淺睡眠[9-10]，常被當(dāng)做催眠藥物使用。對(duì)合并抑郁的患者、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停的患者或者有藥物依賴史的患者而言，使用曲唑酮作為催眠藥物是一種合理的選擇[11-12]，對(duì)某些非抑郁患者有益，但其療效證據(jù)非常有限[13-14]。其主要的副作用是陰莖異常勃起和體位性低血壓。

APD125是一種有效的選擇性5-HT2a受體反向激動(dòng)劑，屬治療失眠的新型藥物。有研究顯示，APD125可提高睡眠的持續(xù)時(shí)間，減少覺醒、微覺醒及睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)換的次數(shù)，增加慢波睡眠等作用[15]。

4　作用于褪黑素和褪黑素受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

褪黑素(Melatonin，MLT)是由位于視交叉上核的松果體合成和分泌的一種胺類激素，其生物合成受光周期的影響。光/暗周期刺激信號(hào)從眼睛傳遞到視交叉上核，接著傳入下丘腦的室旁核，然后通過多突觸途徑到達(dá)松果體，從而使體內(nèi)褪黑素的水平呈晝低夜高的節(jié)律變化，清晨2:00—3:00達(dá)到峰值。褪黑素對(duì)不同原因引起的睡眠障礙均有一定的調(diào)節(jié)作用，其最理想作用是治療睡眠節(jié)律障礙，包括睡眠位相滯后障礙、時(shí)差反常、倒班作業(yè)引起的睡眠障礙、盲人及腦損傷者的睡眠障礙。褪黑素對(duì)睡眠的作用機(jī)制可能為：

1)褪黑素與視交叉上核(對(duì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律有關(guān)鍵作用)上分布的褪黑素受體結(jié)合后，直接對(duì)睡眠時(shí)相發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[16]。

2)通過多種途徑影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體發(fā)揮作用，如增加腦內(nèi)GABA神經(jīng)遞質(zhì)。GABA是抑制性中樞遞質(zhì)，褪黑素可能是通過增加腦內(nèi)GABA的含量而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)。維生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶，可促使谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)镚ABA，與褪黑素同用可增強(qiáng)褪黑素的催眠效果[17]。

3)除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，褪黑素受體還廣泛存在于心臟、血管、視網(wǎng)膜、皮膚等器官，褪黑素可增加散熱、降低產(chǎn)熱導(dǎo)致皮溫升高而機(jī)體的核心體溫降低。體溫調(diào)節(jié)與睡眠-覺醒節(jié)律明顯相關(guān)，褪黑素通過體溫調(diào)節(jié)而影響睡眠[18-19]。目前，很難用單一因素對(duì)褪黑素作用機(jī)制加以解釋[20-21]。褪黑素使總的睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)也增加白天的警覺性。這與一般催眠藥的作用是不同的，褪黑素導(dǎo)引的是自然睡眠，睡眠后次日身體清爽。

褪黑素受體激動(dòng)劑主要包括雷美替安(Ramelteon)、阿戈美拉汀(Agomelatine)、特斯美爾通(Through Mel Corrientes)等。雷美替安是美國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療失眠的褪黑素受體激動(dòng)劑[22-25]，是褪黑素1/2受體(MT1/MT2)受體激動(dòng)劑。MT1的作用是抑制視交叉上核神經(jīng)元發(fā)放作用，有效地關(guān)閉警覺信號(hào)，允許睡眠發(fā)生。相反，MT2受體的作用是通過介導(dǎo)褪黑素的時(shí)相轉(zhuǎn)換影響晝夜節(jié)律。雷美替安對(duì)MT1/MT2受體的作用比褪黑素約強(qiáng)17倍。雷美替安的有效性已經(jīng)得到隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的證實(shí)，主要影響睡眠潛伏期。有研究顯示，雷美替安沒有次日的殘余效應(yīng)、停藥反應(yīng)或反彈作用，藥物濫用少見，因此它可能對(duì)于酒精或藥物依賴患者是一個(gè)好的選擇。雷美替安經(jīng)肝臟代謝，應(yīng)避免用于嚴(yán)重肝病患者。使用氟伏沙明(Fluvoxamine)的患者，禁忌應(yīng)用雷美替安，因?yàn)榭挂钟羲幬锓趁骺梢悦黠@增加血中雷美替安的水平[26]。

5　作用于食欲素受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

食欲素(Orexin)也常被稱為下丘泌素(hypocretin)，是由下丘腦外側(cè)神經(jīng)元分泌的與食欲有關(guān)的神經(jīng)肽，包括A和B兩種類型。食欲素在上世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)，最初被認(rèn)為可以促進(jìn)攝食，之后人們發(fā)現(xiàn)它可調(diào)控睡眠-覺醒周期，尤其是與維持覺醒狀態(tài)有密切關(guān)系，如食欲素神經(jīng)元受損或者敲除食欲素基因的動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生發(fā)作性睡病。食欲素主要激活兩種G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素1型受體(Orexin 1 receptor，OX1R)和食欲素2型受體(Orexin 2 receptor，OX2R)。兩種受體都參與睡眠-覺醒的調(diào)控，激活這兩種G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體可以調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，促進(jìn)和維持覺醒[27-30]。可能OX2R在其中扮演著更重要的角色，因有研究表明僅OX1R基因缺失的小鼠并無明顯的睡眠-覺醒異常，但OX2R被阻斷的小鼠會(huì)出現(xiàn)嗜睡癥狀[31]。食欲素神經(jīng)元數(shù)量很少，只有幾千個(gè)。但其發(fā)出興奮性投射至除小腦以外的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其以高密度投射到下丘腦和腦干的單胺能神經(jīng)元以及膽堿能神經(jīng)元[32]。如上幾節(jié)所述單胺類和膽堿能神經(jīng)元的活動(dòng)都能引進(jìn)覺醒，因此，食欲素神經(jīng)元數(shù)量雖少，但其活動(dòng)受到很大程度的放大?？傮w上看食欲素可以調(diào)節(jié)大腦皮層主要興奮性遞質(zhì)谷氨酸的水平。當(dāng)給予野生型小鼠OX1R拮抗劑后，大腦皮質(zhì)谷氨酸的釋放水平明顯減弱[33]，顯示出食欲素神經(jīng)元的關(guān)鍵性作用。另外食欲素神經(jīng)元本身的活動(dòng)對(duì)維持睡眠-覺醒周期很重要。特異性敲除食欲素神經(jīng)元的GABAB受體，可以導(dǎo)致食欲素神經(jīng)元活動(dòng)節(jié)律的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致覺醒狀態(tài)的不連續(xù)化[34]。以食欲素受體拮抗劑為靶點(diǎn)研發(fā)新型治療失眠的藥物已成為制藥公司研究的一個(gè)熱點(diǎn)。2007年愛可泰隆(Actelion)公司研發(fā)出了Almorexant(ACT-078573)，之后和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline，GSK)公司一起進(jìn)行該藥的III期臨床實(shí)驗(yàn)，但2011年1月發(fā)現(xiàn)該藥有其它副作用而不得不終止研發(fā)[35]。與之相比默克(Merck)公司則比較幸運(yùn)，研發(fā)的Suvorexant(MK4305，商品名為Belsomra)已在2014年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。服用Belsomra最常見不良反應(yīng)是嗜睡，每晚服用不能超過1次，總劑量每天不應(yīng)超過20 mg。

理想的催眠藥物應(yīng)具備服用方便、快速誘導(dǎo)睡眠、對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)無影響、無次日殘留作用、無依賴或戒斷癥狀等特點(diǎn)。目前基本上沒有一種藥能達(dá)到這些目標(biāo)。多數(shù)藥品不是單一地對(duì)一種酶或受體起作用，而是有多種不同作用，這些作用的總和在某一劑量能有安眠作用，就會(huì)被列為安眠藥。由于不同患者有不同的遺傳背景，各種神經(jīng)遞質(zhì)受體和酶的遺傳多樣性經(jīng)常會(huì)使同一種藥對(duì)某些人非常有效而對(duì)另一些人完全無效甚至有副作用。因此在臨床上考量安眠藥應(yīng)用需要進(jìn)行因人而異的調(diào)整。目前鎮(zhèn)靜催眠藥仍是治療失眠的主要手段，選擇合適的藥物，制定個(gè)體化的治療方案，合理用藥，是治療失眠的重中之重。

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Lecture on Sleep Medicine

高和,E-mail:gaohe1969@foxmail.com

R338.13

A

2095-7130(2016)04-242-247