許　振　李　響

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院乳腺外科，遼寧　大連　116027)

?

老年女性乳腺癌組織中ER、PR、HER-2和Ki-67的表達及其臨床意義

許振李響1

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院乳腺外科，遼寧大連116027)

目的分析乳腺導管原位癌(DCIS)發(fā)展至浸潤性導管癌(IDC)的過程中，雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、c-erbB2基因(HER-2)和增生細胞核抗原(Ki-67)表達水平的變化，以及它們和臨床病理指標的聯(lián)系。方法選取了220例老年乳腺癌術(shù)后標本，包括42例DCIS和178例IDC。所有標本均通過免疫組化測定ER、PR、HER-2和Ki-67的表達。用線性回歸分析ER、PR、HER-2、Ki-67與臨床病理的相關(guān)性。結(jié)果與DCIS相比，IDC中ER和PR的表達降低(分別為38.1% vs 22.5%，χ2=4.371，P=0.037；28.6% vs 14.0%，χ2=5.126，P=0.024)。但是在IDC中HER-2的表達增加(11.9% vs 26.4%，χ2=3.958，P=0.047)。Ki-67的表達在DCIS和IDC中并沒有顯著差異(14.3% vs 15.7%，χ2=0.054，P=0.816)。結(jié)論ER、PR和HER-2的表達變化與老年乳腺癌的進展有關(guān)聯(lián)。

乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體

乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同的表型擁有不同的生物學特性。內(nèi)分泌治療(三苯氧胺、抗雌激素藥物)和輔助化療(赫賽汀)使數(shù)以百萬計的乳腺癌患者受益。然而，這些治療方式僅對表達雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和c-erbB2(HER-2)的患者有效〔1〕。增生細胞核抗原(Ki-67)是一種與細胞增殖有關(guān)的核抗原，反映是乳腺癌細胞增殖效率的重要指標〔2〕。從乳腺導管原位癌(DCIS)到浸潤性導管癌(IDC)的發(fā)展過程中，這些分子表達水平如何變化仍不清楚，目前的研究多見于西方患者〔3，4〕，但對于亞洲乳腺癌患者，尤其在老年患者中，ER、PR、HER-2和Ki-67在DCIS和IDC中表達水平變化的報道仍然很少。本研究分析ER、PR、HER-2和Ki-67的表達水平在DCIS和IDC中是否不同，并探究其臨床意義。

1　材料與方法

1.1對象選取220例在大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院進行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實為乳腺癌的患者。入組標準：(1)行手術(shù)治療；(2)術(shù)后行病理檢查；(3)送檢10枚以上淋巴結(jié)；(4)病歷及隨訪數(shù)據(jù)完整；(5)患者年齡≥60歲。

所有的術(shù)后標本用4%甲醛溶液(pH7.0)固定不超過24 h。將固定后的腫瘤組織制成石蠟包塊，切成厚度為4 mm的切片，放在涂有三乙氧基硅烷的玻片上做免疫組化。用蘇木精-伊紅(HE)染色測定腫瘤的組織學類型和病理等級。

1.2抗體單克隆鼠抗人ER(預(yù)稀釋)購自DakoCytomation公司。單克隆鼠抗人PR(稀釋1∶100)、單克隆鼠抗人HER-2(稀釋1∶100)以及單克隆鼠抗人Ki-67(預(yù)稀釋)均購自Santa Cruz公司。

1.3免疫組化分析ER、PR核染色<10%分級為1+，核染色10%～50%分級為2+，>50%分級為3+；2+和3+定義為陽性，而沒有染色和1+定義為是陰性。Ki-67核染色<14%定義為陰性，核染色≥14%定義為陽性。HER-2分級用細胞膜染色強度來測定，只有3+定義為陽性。

1.4統(tǒng)計學分析使用SPSS13.0軟件行χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1DCIS的臨床病理學特征ER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR-、HER-2+、HER-2-、Ki-67+和Ki-67-患者的年齡相似。ER+/PR+患者的腫瘤直徑較ER+/PR-或ER-/PR-者略小，但三組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。HER-2+患者的腫瘤直徑明顯比HER-2-患者大(P<0.05)。Ki-67+患者比Ki-67-患者的腫瘤略大，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1　DCIS患者的臨床病理學特征〔中位數(shù)(四分位間距)〕

2.2IDC的臨床病理學特征ER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR-、HER-2+、HER-2-、Ki-67+和Ki-67-患者的年齡相似(P>0.05)。ER+/PR+、ER+/PR-和ER-/PR-患者的腫瘤大小相似(P>0.05)，

而HER-2+比HER-2-患者的腫瘤明顯大(P<0.05)，Ki-67+比Ki-67-患者的腫瘤略大，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。ER+/PR+、ER+/PR-和ER-/PR-患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相似(P>0.05)，HER-2+與HER-2-患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)相似(P>0.05)，而Ki-67+比Ki-67-患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多(P<0.05)。

2.3從DCIS到IDC 的進展過程中，ER、PR、HER-2和Ki-67表達水平的變化ER+在DCIS中占38.1%，但是在IDC中是22.5%；PR+在DCIS中占28.6%，但是在IDC中是14.0%；ER和PR的陽性表達率明顯降低(χ2=4.371，P=0.037；χ2=5.126，P=0.024)。從DCIS到IDC，HER-2陽性表達率顯著增加(11.9% vs 26.4%，χ2=3.958，P=0.047)。從DCIS到IDC，Ki-67陽性表達率也增大，但是無統(tǒng)計學差異(14.3% vs 15.7%，χ2=0.054，P=0.816)。

表2　IDC患者的臨床病理特征〔中位數(shù)(四分位間距)〕

3　討　論

本研究結(jié)果表明，乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展過程中確實受到某些分子的調(diào)控。從DCIS到IDC的過程中，ER 和 PR的表達水平隨之降低，而HER-2和Ki-67在此過程中是增加的。

本研究發(fā)現(xiàn)ER和PR的減少可能與腫瘤的病理等級有關(guān)，腫瘤組織學分級越高ER和PR的表達水平就越低。這一發(fā)現(xiàn)或許可以解釋原位癌和浸潤性癌在生物學行為上的差異以及不同表型的乳腺癌生物學行為上的差異。

HER-2過表達、高組織學分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都預(yù)示著不良預(yù)后。HER-2陰性患者比陽性患者無病生存和總生存期方面都更長。此外，在HER-2過表達的患者中，他莫西芬的受益并不明顯。同樣，乳腺癌Ki-67高表達也與腫瘤組織學分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)〔5〕。

ER和PR 在DCIS和IDC中的表達呈正相關(guān)。在pN03的 IDC中，ER和PR的表達呈顯著正相關(guān)。既往的研究表明，PR在很多時候受ER的調(diào)節(jié)。我們的研究發(fā)現(xiàn)ER和HER-2，ER和Ki-67，Ki-67和HER-2之間并沒有相關(guān)性。然而，先前的研究顯示，相比于ER和PR，ER和HER-2之間呈低度負相關(guān)〔6，7〕。ER在DCIS中的表達水平明顯高于正常乳腺組織，此外，ER在DCIS中的表達水平明顯高于IDC。

綜合這些研究結(jié)果，我們認為ER、PR、HER-2在乳腺癌發(fā)生與發(fā)展中有重要作用。而HER-2和PR的負相關(guān)性也表明HER-2高表達是預(yù)后不良的指標。作為一種腫瘤進展的標志物，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1有可能介導ER和HER-2之間的相互作用。TGF-β1是一個由ER調(diào)節(jié)的生物標志物。同時，TGF-β1與HER-2也有協(xié)同作用〔8〕。HER-2的表達以及其與ER和PR之間的相關(guān)性提示它是預(yù)后較差的乳腺癌類型。已有的報道發(fā)現(xiàn)Ki-67與ER、PR的表達相關(guān)〔9〕。而與HER-2呈正相關(guān)〔10〕。

Maru等〔11〕測定了44例乳腺癌患者中HER-2的表達情況。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，HER-2過表達的陽性率明顯更高。在健康的志愿者和良性乳腺腫瘤人群中沒有觀測到血清水平的差異。但在可手術(shù)和復發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的血清中，檢測到了HER-2水平升高。HER-2過表達不僅能促進腫瘤生長，也降低了癌細胞對化療和放療的敏感性〔12，13〕。在乳腺癌中，HER-2在細胞外的表達及其與腫瘤侵襲的關(guān)系使之成為腫瘤治療的一個特異性靶點〔14〕。 Ki-67高表達的乳腺癌一般具有細胞增殖活躍、分化低、惡性程度高、浸潤能力強、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高等特點，而我們的研究在DCIS和IDC中并未發(fā)現(xiàn)Ki-67的表達有明顯差異。

1Kos Z,Dabbs DJ.Biomarker assessment and molecular testing for prognostication in breast cancer〔J〕.World Trop Agricul Inform,2016;68(1):70-85.

2Guarneri V,Piacentini F,Ficarra G,etal.A prognostic model based on nodal status and Ki-67 predicts the risk of recurrence and death in breast cancer patients with residual disease after preoperative chemotherapy〔J〕.Ann Oncol,2009;20(7):1193-8.

3Appert-Collin A,Hubert P,Crémel G,etal.Role of ErbB receptors in cancer cell migration and invasion〔J〕.Front Pharmacol,2015;6(17):e107304.

4Puglisi F,Fontanella C,Amoroso V,etal.Current challenges in HER2-positive breast cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2015;98(2):211-21.

5Ormenisan C,Kubik M,Legrand S,etal.The potential of ki67 and p53 assessment in development of individualized targeted therapy in breast cancer patients〔J〕.Pathologica,2015;107(3-4):177-80.

6Bulut N,Altundag K.Does estrogen receptor determination affect prognosis in early stage breast cancers〔J〕?Int J Clin Exp Med,2015;8(11):21454-9.

7J?ger BA,Finkenzeller C,Bock C,etal.Estrogen receptor and HER2 status on disseminated tumor cells and primary tumor in patients with early breast cancer〔J〕.Transl Oncol,2015;8(6):509-16.

8Tripsianis G,Papadopoulou E,Romanidis K,etal.Overall survival and clinicopathological characteristics of patients with breast cancer in relation to the expression pattern of HER-2,IL-6,TNF-α and TGF-β1〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013;14(11):6813-20.

9Sun J,Chen C,Wei W,etal.Associations and indications of Ki67 expression with clinicopathological parameters and molecular subtypes in invasive breast cancer:a population-based study〔J〕.Oncol Lett,2015;10(3):1741-8.

10Shokouh TZ,Ezatollah A,Barand P.Interrelationships between Ki67,HER2/neu,p53,ER,and PR status and their associations with tumor grade and lymph node involvement in breast carcinoma subtypes:retrospective-observational analytical study〔J〕.Medicine,2015;94(32):e1359.

11Maru D,Lavinia P,Middleton MD,etal.HER-2/ neu and p53 overexpression as biomarkers of breast carcinoma in women age 30 years and younger〔J〕.Cancer,2005;103(5):900-5.

12Jin Y,Zhang W,Wang H,etal.EGFR/HER2 inhibitors effectively reduce the malignant potential of MDR breast cancer evoked by P-gp substrates in vitro and in vivo〔J〕.Oncol Rep,2015;35(2):771-8.

13Abdulrahman Jnr GO.Targeted therapies in the management of breast cancer〔J〕.Gulf J Oncol,2015;1(19):38-43.

14Segovia-Mendoza M,González-González ME,Barrera D,etal.Efficacy and mechanism of action of the tyrosine kinase inhibitors gefitinib,lapatinib and neratinib in the treatment of HER2-positive breast cancer:preclinical and clinical evidence〔J〕.Am J Cancer Res,2015;5(9):2531-61.

〔2016-01-15修回〕

(編輯徐杰)

李響(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事乳腺疾病的放射線診斷研究。

許振(1991-)，男，碩士，主要從事乳腺癌綜合治療研究。

R739

A

1005-9202(2016)18-4508-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.051

1大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射線科