高　平　周佩洋　王普清　李　光　曹治華

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院影像科，湖北　襄陽　441000)

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阿托伐他汀對顱內(nèi)動脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用

高平周佩洋1王普清1李光曹治華1

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院影像科，湖北襄陽441000)

目的觀察不同劑量阿托伐他汀在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者中的療效。方法選擇120例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者，隨機(jī)分為3組，分別給予口服10(A組)、20(B組)、40 mg/d(C組)阿托伐他汀至少持續(xù)1年，并給予抗血小板聚集藥物來預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，臨床隨訪1年，觀察治療前后血流灌注情況及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的變化，評價強(qiáng)化治療的效果。結(jié)果3組患者治療后6個月hs-CRP水平較治療前均明顯下降，治療后12個月hs-CRP水平較治療后6個月明顯下降(P<0.05)。C組在降低hs-CRP水平方面顯著優(yōu)于A、B組。在治療后12個月隨訪時，三組患者相對腦血流量(rCBF)、相對腦血容量(rCBV)均明顯升高(P<0.05)，A、B組相對達(dá)峰時間(rTTP)和治療前比較均有不同程度的延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C組rTTP較治療前明顯縮短(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀40 mg/d較阿托伐他汀20 mg/d和10 mg/d在抗炎及改善腦血流灌注方面有顯著優(yōu)勢。

阿托伐他??；強(qiáng)化降脂；顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄；高敏C反應(yīng)蛋白；CT灌注成像

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(sICAS)是缺血性腦卒中重要的病因。在最好的治療措施下，有sICAS的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險仍然較高〔1〕。他汀類藥物是一種還原酶抑制劑，它可以延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，甚至能逆轉(zhuǎn)硬化斑塊、減輕血管狹窄程度〔2〕。目前他汀類藥物在腦卒中患者中的臨床評價僅局限于顱外動脈。本文評價強(qiáng)化阿托伐他汀治療對sICAS患者腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用。

1　資料與方法

1.1一般資料自2010年1月至2012年10月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院住院sICAS患者120例，男82例，女38例，年齡50～80〔平均(63.44±9.86)〕歲，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)21例，腦梗死99例，所有入組患者均合并有血脂異常，合并高血壓75例，合并糖尿病23例，明確吸煙史49例，體重指數(shù)(BMI)平均為(23.41±2.05)kg/m2，低密度脂蛋白膽固醇/高密度值蛋白膽固醇(LDL-C/HDL-C)比值為(3.95±0.21)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)為(7.31±0.65)mg/L，責(zé)任顱內(nèi)動脈狹窄程度為50%～99%，中度狹窄101例，重度狹窄19例，其中大腦中動脈狹窄87處，基底動脈狹窄33處，平均狹窄程度為(63.5±14.76)%，狹窄側(cè)相對腦血流量(rCBF)為(0.71±0.09)ml·100 g-1·min-1，相對腦血容量(rCBV)為(0.80±0.13)ml/100 g，相對達(dá)峰時間(rTTP)為(1.29±0.15)s。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡50～80歲，且近3個月內(nèi)有腦梗死或TIA,②按TOAST標(biāo)準(zhǔn)屬大動脈粥樣硬化，CT血管造影(CTA)證實有大腦中動脈或基底動脈狹窄，且狹窄程度≥50%,③臨床判斷TIA或腦梗死與顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān),④血清總膽固醇(TC)>5.2 mmol/L，或LDL-C>3.6 mmol/L，肝功能正常。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①腦栓塞及6 w內(nèi)顱內(nèi)出血或出血性腦梗死；②顱內(nèi)動脈狹窄的同側(cè)有≥50%的顱外動脈狹窄；③慢性破壞性疾病，明顯心肝腎等重要臟器衰竭及精神病患者；④非動脈粥樣硬化性血管狹窄致腦卒中的患者，包括血管炎、血管痙攣、煙霧病等；⑤對他汀及造影劑藥物過敏或者有禁忌證的患者，以及仍在服用與他汀類藥物合用增加橫紋肌溶解發(fā)生率或其他影響血脂水平的藥物；⑥腦卒中后生活不能自理，不配合治療者及出院時拒絕參與隨訪者。

1.4入選評定由2名副主任醫(yī)師以上職稱的神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)納入組和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇缺血性腦血管病患者，評定患者是否可以納入研究。

1.5研究方法

1.5.1實驗分組患者120例，采用隨機(jī)表法分為3組每組40例，A組為小劑量阿托伐他汀(10 mg/d)治療組，B組為常規(guī)劑量阿托伐他汀(20 mg/d)治療組，C組為強(qiáng)化阿托伐他汀(40 mg/d)治療組。3組患者口服輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的阿托伐他汀(立普妥)至少12個月，直到完成第2次臨床隨訪。

1.5.2內(nèi)科治療所有觀察對象前1個月內(nèi)行雙抗治療(阿司匹林片0.1 g/d+氯吡格雷片75 mg/d)，1個月后繼續(xù)服用阿司匹林片100 mg/d。高血壓及糖尿病患者進(jìn)行相應(yīng)的血壓及血糖藥物控制。

1.5.3臨床隨訪對入組患者進(jìn)行定期隨訪，臨床隨訪由專職的神經(jīng)科醫(yī)師負(fù)責(zé)。服用他汀類藥物前及服用藥物6、12個月后均行血清hs-CRP水平測定；終點事件發(fā)生后1 w內(nèi)及服用藥物12個月后行腦CT灌注(CTP)的檢查。

1.6CTP檢查

1.6.1檢查方法使用GE公司64層Light speed VCT掃描儀，掃描參數(shù)：120 kV，300～350 mA，螺距0.984，層厚0.625 mm。先經(jīng)肘前靜脈注入30～40 ml碘海醇(350 mgI/ml)，20 ml生理鹽水沖注，注射速率4.0 ml /s，延遲5 s后行動態(tài)灌注掃描，將獲得的圖像傳至AW4.3獨(dú)立工作站，使用Perfusion 2灌注軟件包分析圖像，得出各層腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、達(dá)峰時間(TTP)灌注參數(shù)的偽彩功能圖。

1.6.2圖像分析由兩位資深影像科醫(yī)師共同閱片，在灰度圖上選取與病變血管相關(guān)的感興趣區(qū)(ROI)，并以中線為鏡面，在對側(cè)設(shè)定一鏡像ROI，分別測定4個感興趣區(qū)點的CBF、CBV、TTP，并將病變側(cè)各值除以對照側(cè)各相應(yīng)值，獲得局部相對值，即rCBF，rCBV及rTTP，取4個點的平均值。分析治療前后腦血流灌注值的變化。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗。

2　結(jié)　果

2.1臨床隨訪在服藥后6個月隨訪時，120例患者均完成隨訪，在服藥后12個月隨訪時，共有112例患者完成隨訪，8例患者失去聯(lián)系或不能堅持服藥而退出。

2.2治療前后不同時間點hs-CRP水平各組患者治療后6個月hs-CRP水平較治療前均明顯下降，治療后12個月較治療后6個月均明顯下降(均P<0.05)。見表1。

表1　各組患者不同時間點hs-CRP水平

與本組治療前比較：1)P<0.05;與C組同時點比較：2)P<0.000 1

2.3治療前后不同時間點CTP各參數(shù)值治療后12個月，各組rCBF與治療前比較有顯著差異(P=0.000)，A組rCBF和B組比較無差異(P=0.308)，和C組比較有顯著差異(P=0.000)，B組rCBF和C組比較有顯著差異(P=0.002)。治療后12個月，A、B組和C組rCBV與治療前比較均有顯著差異(P值分別為0.022，0.034,0.000)，A組rCBV和B組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.496)，和C組比較有顯著差異(P=0.002)，B組rCBV和C組比較有顯著差異(P=0.015)。 治療后12個月，A、B組rTTP與治療前比較無顯著差異(P值分別為0.176，0.066)，C組rTTP與治療前比較有顯著差異(P=0.035)，A組rTTP和B組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.134)，A組和B組rTTP和C組比較，均有顯著差異(P=0.000)。見表2。

表2　各組患者治療前后不同時間點CTP水平±s)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與A組同一時間點比較：2)P<0.05；與B組同一時間點比較：3)P<0.05

3　討　論

sICAS是腦梗死和TIA復(fù)發(fā)的高危因素，其發(fā)病機(jī)制與狹窄部位斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致血栓形成或脫落、狹窄動脈遠(yuǎn)端血流動力性障礙、狹窄部位穿支血管閉塞有關(guān)〔3〕。sICAS常常出現(xiàn)進(jìn)展，這也是發(fā)生血管事件或死亡的重要原因。他汀類藥除具有調(diào)脂作用外，還能抑制平滑肌細(xì)胞的增生和促進(jìn)凋亡、抑制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮層的沉積、減少泡沫細(xì)胞的形成、抑制血小板的活性和聚集，從而起到穩(wěn)定斑塊及促使粥樣斑塊體積縮小的作用〔2〕。

以往的研究表明，腦卒中后的炎癥反應(yīng)可以加重腦組織的損傷并可以影響臨床的預(yù)后〔4〕。hs-CRP是系統(tǒng)炎癥的標(biāo)志物，雖無特異性，但能反映炎癥狀態(tài)。高水平的hs-CRP反映了動脈粥樣硬化的血管內(nèi)炎癥反應(yīng)很強(qiáng)，更容易在血管壁上形成白細(xì)胞及血小板沉積從而導(dǎo)致斑塊增厚、血管狹窄。有研究報道〔5〕，不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的患者血清hs-CRP含量高于穩(wěn)定斑塊患者，有癥狀患者h(yuǎn)s-CRP含量高于無癥狀患者，動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)為軟斑塊的患者血清hs-CRP水平顯著高于無斑塊者及硬斑者。本研究提示長時間給予他汀藥物治療后，患者的動脈粥樣硬化的炎性強(qiáng)度逐漸降低。推測動脈粥樣硬化的斑塊性質(zhì)及穩(wěn)定性可能發(fā)生變化，可能逐漸由軟斑塊變?yōu)橛舶邏K，由不穩(wěn)定斑塊變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。本文結(jié)果進(jìn)一步體現(xiàn)了強(qiáng)化降脂治療在降脂抗炎方面的優(yōu)勢。另外有兩項試驗〔6,7〕的研究結(jié)果表明強(qiáng)化降脂治療后斑塊顯著逆轉(zhuǎn)的患者比常規(guī)降脂組患者具有更低的hs-CRP水平，其為炎癥機(jī)制參與斑塊逆轉(zhuǎn)提供了更充分的臨床試驗依據(jù)，同時也為hs-CRP水平作為一個可能的治療目標(biāo)提供了一定依據(jù)。

急性缺血性腦血管病的基本病因是腦供血動脈狹窄或閉塞引起的腦組織低灌注。 CTP是反映腦血流動力學(xué)的功能成像，可發(fā)現(xiàn)異常腦血流灌注，反映腦缺血狀況。CTP的各項參數(shù)對缺血的敏感性目前仍有不同的看法。Nabavi等〔8〕的動物實驗研究認(rèn)為明確梗死大小和部位的最好指標(biāo)是CBF；也有報道CBV用以診斷梗死的特異度較高〔9〕。有研究表明〔10〕TTP對腦缺血具有高度敏感性，認(rèn)為TTP延長與側(cè)支循環(huán)或慢血流有關(guān)，可以作為評價側(cè)支循環(huán)的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)3組他汀在治療后1年隨訪時， rCBF、rCBV均明顯升高，20 mg/d及10 mg/d 他汀組rTTP和治療前比較，均有不同程度的延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，40 mg/d 他汀組rTTP和治療前比較，明顯縮短。分析原因可能為20 mg/d及10 mg/d他汀組顱內(nèi)動脈狹窄程度無明顯改善，而兩組的腦血管可能產(chǎn)生了不同程度的側(cè)支循環(huán)代償，故rTTP有一定延長，而40 mg/d他汀治療組顱內(nèi)動脈的狹窄程度有了較明顯的改善，故無論有無側(cè)支循環(huán)的代償，rTTP值仍然是縮短的。

1Gorelick PB,Wong KS,Bae HJ,etal. Large artery intracranial occlusive disease:a large worldwide burden but a relatively neglected frontier〔J〕. Stroke,2008;39:2396-9.

2Singh M,Bedi US.Is atherosclerosis regression a realistic goal of statin therapy and what does that mean〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2013;15(1):294.

3Liebeskind DS,Cotsonis GA,Saver JL,etal. Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis〔J〕.Ann Neurol,2011;69:963-74.

4Huang J,Upadhyay UM,Tamargo RJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia〔J〕.Surg Neurol,2006;66(3):232-45.

5張淑敏,陳淑慧，劉敏，等.頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性及血清超敏C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究〔J〕.山西醫(yī)藥雜志,2010;39(6)：502-3.

6Ferdinand KC．Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels〔J〕? Curr Atheroscler Rep,2011；13(1) :64-72.

7Sastry P，Kaski JC.Atherosclerotic plaque regression-the role of statin therapy〔J〕. Drugs Today (Barc),2010;46(8):601-8.

8Nabavi DG,Cenic A,Henderson S,etal.Perfusion mapping using computed tomography allows accurate prediction of cerebral infarction in experimental brain ischemia〔J〕. Stroke，2001;32:175-83.

9Castilla Guerra L,del Carmen Fernández Moreno M,López Chozas JM,etal.Statins in stroke prevention:what an internist should know〔J〕.Eur J Intern Med，2008;19:8-14.

10冷珍璞,滿曉,龐在英,等.CT灌注成像在超早期缺血性腦血管病的應(yīng)用研究〔J〕.中華神經(jīng)科雜志,2003；36:199-202.

〔2015-01-17修回〕

(編輯苑云杰/曹夢園)

湖北省科學(xué)技術(shù)研究計劃指導(dǎo)性項目〔鄂教科函(2015)5號〕(B2015483)

周佩洋(1981-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病臨床研究。

高平(1982-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)影像與臨床研究。

R743.1;R445.3

A

1005-9202(2016)18-4449-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.020

1神經(jīng)內(nèi)科