陳小貞　王曉明　于運福　閆　瑞　楊鵬偉　閆繼鋒

(河南省胸科醫(yī)院心六科，河南　鄭州　450008)

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·心、腦血管及代謝性疾病·

不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L和hs-CRP水平的影響

陳小貞王曉明于運福閆瑞楊鵬偉閆繼鋒

(河南省胸科醫(yī)院心六科，河南鄭州450008)

目的探討不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者血清可溶性CD40配體(sCD40L)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法78例NSTE-ACS患者作為觀察組，根據(jù)氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，另選在我院進行健康體檢的志愿者75例作為對照組。觀察組患者均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予所有患者300 mg負荷劑量的氯吡格雷，而后低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷，均治療14 d。比較各組患者的臨床資料，以及觀察組內(nèi)不同劑量亞組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平。結(jié)果觀察組的吸煙者比例、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平均顯著高于對照組(P<0.05)。低劑量、高劑量兩組負荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前的水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。低、高劑量組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論不同劑量氯吡格雷均可降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，但降低幅度與劑量差異無明顯聯(lián)系。

氯吡格雷；非ST段抬高型急性冠脈綜合征；血清可溶性CD40；超敏C反應(yīng)蛋白

按照患者發(fā)病時所檢測的心電圖是否表現(xiàn)為ST段抬高，可將急性冠脈綜合征(ACS)患者分成急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)兩種類型〔1，2〕。ACS類型直接決定其治療方案，通常情況下對STEMI患者及時給予手術(shù)或者介入治療，可獲得滿意療效；而NSTE-ACS則通常選擇保守性藥物治療。NSTE-ACS藥物治療以抗栓治療為主要原則，包括抗血小板和抗凝兩方面，臨床常用藥物為氯吡格雷，但其使用劑量及療效關(guān)聯(lián)仍需進一步研究〔3〕。本文擬對比不同劑量氯吡格雷對NSTE-ACS患者血清可溶性CD40(sCD40L)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1　資料和方法

1.1臨床資料隨機選擇自2014年9月至2015年9月在我院治療的78例NSTE-ACS患者作為觀察組，男46例，女32例；年齡52～69〔平均(60.95±1.47)〕歲。入選標準：(1)符合世界衛(wèi)生組織及中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會關(guān)于NSTE-ACS的診斷標準〔4〕；(2)所有患者均由冠脈造影或者64排螺旋CT確診；(3)年齡>50歲；(4)既往未服用氯吡格雷。排除標準：(1)對氯吡格雷嚴重過敏者；(2)近6個月內(nèi)存在消化道出血或外科手術(shù)，以及腦出血疾病史者；(3)有凝血障礙者；(4)嚴重的肝腎功能損傷者；(5)妊娠或有血液類疾病者；(6)惡性腫瘤或其他嚴重的原發(fā)性疾病者。根據(jù)氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，其中低劑量組男22例，女17例；年齡52～65〔平均(60.83±1.24)〕歲；平均體重指數(shù)(BMI)(25.27±2.81)kg/m2。高劑量組男24例，女15例；年齡53～69〔平均(60.89±1.22)〕歲；平均BMI(25.31±3.20)kg/m2。另選在我院進行健康體檢的志愿者75例作為對照組，男45例，女30例；年齡52～70〔平均(59.26±1.15)〕歲；平均BMI(25.53±4.41)kg/m2。各組性別、年齡及平均BMI等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批并經(jīng)患者或家屬簽字同意。

1.2研究方法觀察組所有患者均給予他汀類藥物和β受體阻滯劑，以及硝酸酯類藥物等常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予所有患者300 mg負荷劑量的氯吡格雷(杭州賽諾菲藥業(yè)公司，國藥準字：J20130083)。而后對低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷。均治療14 d。

1.3觀察指標檢測各組BMI和收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)，在正常對照組體檢時及觀察組服藥治療前抽取靜脈血6 ml用于檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)、白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞計數(shù)(RBC)；另對低劑量、高劑量兩組患者在治療前、負荷量24 h以及治療14 d后常規(guī)抽取靜脈血5 ml，分離血清并存于-80℃的冰箱內(nèi)待檢。利用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清sCD40L水平，相關(guān)試劑盒產(chǎn)自Cusabio公司(CSB-E04716 h)。利用免疫比濁法檢測hs-CRP水平，試劑盒產(chǎn)自深圳的晶美公司，嚴格依照說明書進行操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件，計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者臨床資料的比較觀察組的吸煙者比例、FBG、HbA1c及LDL-C水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2觀察組內(nèi)不同劑量亞組臨床資料的比較觀察組內(nèi)不同劑量的低劑量、高劑量兩個亞組臨床資料的比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.3不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較低劑量、高劑量兩組在治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。低劑量、高劑量兩組負荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前(P<0.05)。低劑量、高劑量兩組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表1　兩組患者臨床資料的比較±s)

表2　觀察組內(nèi)不同劑量亞組臨床資料比較±s,n=39)

表3　不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05

3　討　論

NSTE-ACS重要致病因素在于斑塊破裂，激活血小板，并促使其開啟凝血系統(tǒng)造成大量血小板聚集而產(chǎn)生血栓。因此，血小板活化作用直接引導(dǎo)整個疾病進程，對于NSTE-ACS的治療應(yīng)以抗血小板抗血栓作為重點〔5〕。氯吡格雷抗血小板類藥物對預(yù)防血栓產(chǎn)生具有較高療效，同時其還對已發(fā)生的動脈粥樣硬化進一步發(fā)展產(chǎn)生抑制作用，適于臨床治療NSTE-ACS。當(dāng)前有部分學(xué)者提出，可考慮加大用藥劑量來提高臨床療效，但相關(guān)報道較少〔6〕。

本研究結(jié)果顯示，NSTE-ACS患者具有更高的吸煙比例，且血糖、血脂均存在一定程度的異常癥狀與Vaduganathan等〔7〕的報道結(jié)果一致，原因可能與NSTE-ACS患者冠脈病變的粥樣硬化性機制有關(guān)。冠脈內(nèi)的粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂或者侵襲并繼發(fā)血栓是發(fā)生ACS的主要原因，而發(fā)生動脈粥樣硬化的原因不單純是脂質(zhì)沉積，最關(guān)鍵的是炎癥反應(yīng)。hs-CRP為由肝臟合成的存在于血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，是一種能夠?qū)C體低水平炎癥進行準確區(qū)分的高靈敏度指標，臨床通常將其作為心血管不良事件的預(yù)測因子，同時認為其水平可直接體現(xiàn)動脈硬化程度以及ACS治療效果等〔8〕。CRP作為全身炎性反應(yīng)在急性期內(nèi)的非特異性質(zhì)標志物，在血栓形成以及動脈硬化產(chǎn)生期間均有參與，因此可認為CRP是動脈粥樣硬化產(chǎn)生及發(fā)展的促炎性因子，通過檢測其水平來輔助判斷ACS病情嚴重程度以及治療療效。

sCD40L同樣作為免疫以及炎性反應(yīng)關(guān)鍵樞紐，在ACS患者血液內(nèi)呈高表達狀態(tài)。其是由CD40L通過水解而得，可參與血栓以及炎癥發(fā)生前階段。通常在機體發(fā)生動脈粥樣硬化所涉及的各類細胞中呈高表達狀態(tài)，包括血小板、免疫類細胞以及血管壁等，且檢測發(fā)現(xiàn)約95%sCD40L是來源自血小板。本文研究還顯示，兩種氯吡格雷用藥劑量均可有效降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，與Morino等〔9〕的報道結(jié)果一致。原因可能在于氯吡格雷屬于血小板聚集類抑制劑，能夠?qū)Χ姿嵯佘?ADP)和血小板受體間的結(jié)合進行選擇性抑制，并且能夠?qū)DP所介導(dǎo)的糖蛋白活化產(chǎn)生抑制作用，進而達到抑制血小板發(fā)生聚集的效果。主要藥理機制在于通過對血小板的ADP類型受體進行阻斷，而抑制血小板自身聚集和激活作用，從而抑制血小板高表達以及釋放sCD40L，達到阻止動脈粥樣硬化進一步發(fā)生及發(fā)展的效果。同時，研究發(fā)現(xiàn)，阻止sCD40L釋放可抑制動脈粥樣硬化，并使斑塊自身生物學(xué)特征發(fā)生變化，進而加強斑塊穩(wěn)定性。低劑量、高劑量兩組治療前、負荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對照組，與Wallentin等〔10〕的報道一致。提示雖然低劑量、高劑量兩組經(jīng)過治療后的各項機體指標得到了較好的改善，但與健康人體相比，仍具有一定的差距。分析原因可能是NSTE-ACS患者經(jīng)過不同劑量的氯吡格雷等藥物治療后，癥狀雖有緩解，但無法短期內(nèi)獲得治愈效果，因此各項體征指標無法完全接近正常健康人體。這也同時說明臨床治療NSTE-ACS可能需要較長的過程。

1史周乾.不同劑量氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者sCD40L水平的影響〔J〕.中國實用醫(yī)刊,2015;42(17):78-80.

2馬巧紅,馬萍,張波濤,等.氯吡格雷對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015;37(3):316-8.

3閆麗儒,姜連娣,薛慧峰,等.替羅非班對老年急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2014;14(3):497-9.

4鄭愛娣,王詠梅,徐靜,等.大劑量與常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)合替羅非班治療急性心肌梗死的對比研究〔J〕.臨床藥物治療雜志,2014;12(2):40-2.

5孫定軍,邢波,陳志華,等.氯吡格雷對急性冠脈綜合征PCI術(shù)后血清炎性因子的影響〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013;23(24):36-40.

6高晗,趙侃,尹雪松,等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在急性冠脈綜合征中對氯吡格雷抗血小板活性的對比研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2014;14(4):697-9,703.

7Vaduganathan M,Zemer-Wassercug N,Rechavia E,etal.Relation between ticagrelor response and levels of circulating reticulated platelets in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes〔J〕.J Thromb Thrombolysis,2015;40(2):211-7.

8馬萍,馬巧紅,徐清斌,等.氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2014;36(8):680-2.

9Morino Y,Ako J,Kobayashi M,etal.Japanese postmarketing surveillance of clopidogrel for patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome indicated for percutaneous coronary intervention (J-PLACE NSTE-ACS)〔J〕.Cardiovasc Interv Ther,2014;29(2):123-33.

10Wallentin L,Lindholm D,Siegbahn A,etal.Biomarkers in relation to the effects of ticagrelor in comparison with clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients managed with or without in-hospital revascularization:a substudy from the Prospective Randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)trial〔J〕.Circulation,2014;129(3):293-303.

〔2015-12-30修回〕

(編輯袁左鳴)

河南省2010年度醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(No.201002022)

陳小貞(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心臟電生理、冠心病方面的研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4444-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.018