李煩繁,胡雪陽

(1.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，安徽 合肥　230601；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥　230022)

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晚期腸源性間質瘤臨床特征和伊馬替尼療效分析

李煩繁1,胡雪陽2

(1.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，安徽 合肥230601；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥230022)

目的探討腸源性間質瘤的臨床特征及伊馬替尼治療的療效和預后因素。方法回顧性分析腸源間質瘤85例，根據(jù)原發(fā)部位將全組病例分為十二指腸組12例，小腸組64例，結直腸組9例。均行起始劑量400 mg·d-1的甲磺酸伊馬替尼口服治療?？陀^療效用Logistic回歸分析，生存分析用Kaplan-Meier法，預后多因素分析用Cox回歸模型。結果患者的性別、年齡和ECOG評分等因素對三組基線水平的影響差異無統(tǒng)計學意義。全組中共75例可評價療效，其中CR 10例(13.3%)、PR 44例(58.7%)、SD 16例(21.3%)、PD 5例(6.7%)，RR為72.0%，DCR 為90.3%。三組RR和DCR的差異無統(tǒng)計學意義。Logistic回歸分析顯示患者性別差異能夠影響伊馬替尼的療效，女性患者應用伊馬替尼能夠取得更好的臨床效果。全組患者的中位PFS為51.5個月，中位OS為62.0個月。1、2、3、5年生存率分別為93.8%、83.4%、79.2%和54.1%。十二指腸組、小腸組和結直腸組的中位PFS分別為23.0、51.5和58.5個月，中位OS分別為59.5、63.5和62.5個月。十二指腸組的PFS顯著低于其余兩組(P=0.034)，但三組的OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.643)。腫瘤來源于十二指腸、肝轉移、年齡<65歲和獲RR是影響PFS的獨立因素；單純肝轉移是影響OS的獨立因素。三組患者接受伊馬替尼治療后出現(xiàn)的主要不良反應主要為水腫、白細胞減少、腹瀉、皮膚反應等。不良反應多為1～2級，3～4級少見，患者耐受性良好。各組不良反應僅嘔吐和腎功能存在差異，其他均差異無統(tǒng)計學意義。結論接受伊馬替尼治療可顯著改善晚期腸源GIST患者的OS和PFS，十二指腸來源GIST的PFS明顯低于小腸和結直腸來源GIST，腫瘤的原發(fā)部位、年齡和是否肝轉移是影響患者生存的主要因素。

間葉瘤;胃腸道;體征和癥狀;伊馬替尼;治療結果

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞的間葉源性腫瘤[1]。GIST主要發(fā)生在胃和腸道[2]。腸道來源間質瘤為GIST的第二高發(fā)部位，惡性程度高，預后差，臨床表現(xiàn)不典型[3]。現(xiàn)對晚期腸道來源間質瘤患者的臨床特征和伊馬替尼的治療效果報道如下。

1　資料與方法

1.1對象回顧性分析安徽醫(yī)科大學第一、第二附屬醫(yī)院腫瘤中心2004年1月至2016年1月收治的85例晚期GIST患者，對患者的臨床癥狀、轉移部位、治療和預后進行總結和對比分析。入選患者影像學檢查包括腹部B超、螺旋CT等，內(nèi)鏡檢查包括胃鏡、十二指腸鏡和結腸鏡。

1.2研究方法納入標準：經(jīng)病理學證實的GIST患者；就診時即不可手術；或術后復發(fā)或轉移并失去手術機會，有客觀可測量病灶；腫瘤CD117或DOG1陽性；是否有放化療史及其他治療史不限，但終止治療時間在4周以上；無活動性出血；心、肝、肺、腎功能無明顯異常；體能狀況評分不限；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者均知情同意。

排除標準：過去5年內(nèi)患過其他惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；伴有其他嚴重疾病者；治療依從性差者。

所有患者均采用甲磺酸伊馬替尼400 mg·d-1口服治療，病情進展則加量至600 mg·d-1；加量后如疾病仍進展者則改口服蘋果酸舒尼替尼37.5 mg·d-1口服。嚴重毒副反應者經(jīng)對癥處理無改善可將伊馬替尼減量至100～300 mg·d-1，必要時暫停伊馬替尼治療。

1.3療效及不良反應評價主觀評效：包括癥狀、體征和ECOG評分，通過門診隨訪記錄進行評估；客觀評效：通過增強螺旋CT，按RECIST1.1版標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

每1～3個月進行一次門診隨訪，隨訪截止于2016年1月?？偵嫫?OS)定義為伊馬替尼治療開始至患者死亡或末次隨診的時間；無進展生存期(PFS)定義為伊馬替尼治療開始至疾病復發(fā)或患者死亡的期間。不良反應評價按NCI CTC 3.0版標準分為0～4級。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0版軟件處理數(shù)據(jù)。療效相關因素分析采用Logistic回歸法；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗；多因素分析用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1一般資料全組患者中男52例，女33例。年齡26～84歲，中位年齡52歲。根據(jù)患者的發(fā)病部位將患者分為十二指腸、小腸和結直腸三組，分別有12例、64例、9例。全組患者隨訪2～122個月，中位隨訪時間46個月。2例失訪(均失去聯(lián)系)，10例因經(jīng)濟原因自行停藥。

2.2患者基本臨床特征對入組患者的性別、年齡、ECOG評分、居住地、既往化療史和轉移部位情況等進行統(tǒng)計，可見三組患者的基線水平未見明顯差異(表1)。

2.3伊馬替尼治療客觀療效全組中共75例可評價療效。其中CR 10例(13.3%)、PR 44例(58.7%)、SD 16例(21.3%)、PD 5例(6.7%)。RR為72.0%，DCR 為90.3%。十二指腸組、小腸組和結直腸組RR和DCR的差異無統(tǒng)計學意義，但十二指腸組RR和DCR略低于小腸組和結直腸組。見表2。

2.4客觀療效的影響因素通過對性別、年齡、原發(fā)部位、轉移部位、服藥前癥狀和化療史等進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者性別差異能夠影響伊馬替尼的療效，女性患者應用伊馬替尼能夠取得更好的臨床效果。而年齡、原發(fā)部位、轉移部位、服藥前癥狀和化療史等并不影響伊馬替尼的療效。

表1　腸道來源間質瘤患者的臨床基本特征/例(%)

表2　75例腸源GIST患者的近期療效

表3　影響伊馬替尼治療腸道來源GIST患者療效RR的Logistic回歸分析

2.5生存情況全組患者的中位PFS為51.5個月，中位OS為62.0個月。1、2、3、5年生存率分別為93.8%、83.4%、79.2%和54.1%。十二指腸組、小腸組和結直腸組的中位PFS分別為23.0、51.5和58.5個月，中位OS分別為59.5、63.5和62.5個月。三組12個月的無進展生存率分別為58.3%、90.6%、88.9%，總生存率分別為90.9%、95.1%、88.9%，死亡人數(shù)分別為0、2、1；三組24個月的無進展生存率分別為40.0%、74.6%、77.8%，總生存率分別為65.5%、84.5%、77.8%，死亡人數(shù)分別為2、9、1。Log-rank檢驗顯示，十二指腸組的PFS顯著低于其余兩組(P=0.034)，但三組的OS未見統(tǒng)計學差異(P=0.643)。全組患者隨訪期間共55例出現(xiàn)進展，12例將伊馬替尼加量至600 mg·d-1，獲PR 2例、SD 6例、PD 4例。9例換用舒尼替尼，獲SD 7例、PD 2例。40例在隨訪期間死亡，43例在隨訪結束時仍存活，2例失訪。3例入組前無肝臟轉移者在隨訪開始后的2～9個月發(fā)生肝臟轉移，中位7個月。隨訪結束時全組共53例(62.4%)存在肝臟轉移。見圖1、圖2。

圖1　三組GIST患者的PFS曲線

圖2　三組GIST患者的OS曲線

2.6腸源GIST的預后分析將已收集的臨床資料，包括：性別、年齡、原發(fā)部位、ECOG評分、至確診時間、轉移情況和近期療效等因素對腸道來源間質瘤PFS和OS的影響行Cox回歸分析，結果顯示：腫瘤來源于十二指腸、肝轉移、年齡<65歲和獲得RR是影響PFS的獨立因素；單純肝轉移是影響OS的獨立因素。見表4。

表4　影響腸源GIST患者PFS和OS的Cox比例風險模型分析

表5　全組患者伊馬替尼治療的常見不良反應/例(%)

2.7不良反應十二指腸組、小腸組和結直腸組患者接受伊馬替尼治療后出現(xiàn)的主要不良反應按發(fā)生率高低，依次為水腫、白細胞減少、腹瀉、皮膚反應、惡心、貧血、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常和嘔吐。不良反應多為1～2級，3～4級少見，患者耐受性良好。各組不良反應僅嘔吐和腎功能存在差異。其它均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表5。

3　討論

GIST是最常見的消化系間葉源性腫瘤，發(fā)病率低，可發(fā)生在胃腸道的任何部位。有文獻報道 60%～70%發(fā)生在胃，小腸約占20%～30%，結直腸占5%左右，食管低于5%。本組研究以晚期腸道來源GIST患者85例為研究對象，以期能探索其獨特性，為今后的臨床治療提供一種新的思路。研究結果顯示：腸道來源晚期GIST患者中，小腸為主，其次為十二指腸和結直腸，與既往研究報道基本一致[4]。本組患者中以男性居多，占61.2%，女性占38.8%，特別是結直腸來源的GIST，男性為8例，而女性僅1例。而徐燁等[5]對49例可手術結直腸間質瘤所進行的研究表明，男女比例無明顯差別，分別為49%和51%；Sandvik等[3]對52例胃腸間質瘤患者所進行的研究發(fā)現(xiàn)，62%的患者為女性；上述研究所證實的男、女比例，與本組研究的腸道來源晚期GIST，特別是結直腸來源GIST的男、女數(shù)據(jù)略有差異。ECOG評分反應的是患者的體力狀況，我們的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者評分在0～1分，能正?；顒踊蛘邚氖螺p體力活動。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)晚期腸道來源GIST高發(fā)年齡集中在50歲以上，兒童及青少年罕見；十二指腸來源GIST高發(fā)年齡略提前。我們的研究未發(fā)現(xiàn)腸道來源的GIST患者城、鄉(xiāng)分布差異有統(tǒng)計學意義。

根據(jù)腫瘤的大小、位置和有絲分裂指數(shù)， GIST的5年生存率為35～65%[6]。由于GIST對常規(guī)化療不敏感，有效率低，而放療有效性未得到臨床證實，因此，外科手術是GIST的主要治療手段[6]。虞煒等[7]對53例腸道來源間質瘤所進行的臨床分析表明，術后1～5年復發(fā)率高達70%以上，且中高危組復發(fā)率明顯高于低危組。Li等[8]對國人112例可外科手術GIST患者所進行的隨訪分析表明，108例術后可隨訪患者的3年和5年OS分別為71.4%和58.6%；單因素和多因素分析均表明，術后應用伊馬替尼與患者的OS密切相關。術后接受伊馬替尼治療患者的3年和5年OS分別為91.7% 和84.8%，同未服用伊馬替尼治療患者相比(3年和5年OS分別為48.1%和28.8%)，OS明顯提高[8]。Dematteo等對127例GIST患者所進行的單中心研究表明，腫瘤的原發(fā)部位是預測GIST患者術后是否復發(fā)的主要因素，腸道來源GIST更易復發(fā)[9]。本組對75例可評價療效的術后復發(fā)或轉移的腸道來源GIST患者所進行的隨訪表明，全組患者RR為72.0%，DCR 為90.3%，但十二指腸組RR和DCR略低于小腸組和結直腸組，整組中位PFS為51.5個月，中位OS為62.0個月。十二指腸組中位PFS低于小腸組和結直腸組，但中位OS與小腸組和結直腸組相近，中位PFS和中位OS的組間差異這可能與單中心十二指腸組和結直腸組入組患者略少有關。Han等近期對1996年至2010年101例可手術十二指腸和小腸來源GIST所進行的隨訪也發(fā)現(xiàn)，十二指腸來源GIST的進展率高于小腸來源GIST，分別為36.8%和29.6%；十二指腸來源GIST的5年生存率明顯低于小腸來源GIST，分別為66.6%和80.8%；腫瘤分期晚和術后未使用伊馬替尼與患者預后密切相關[10]。本組的對晚期腸道來源GIST隨訪所取得的結果與Han等[10]的研究結果類似，十二指腸來源GIST即使使用伊馬替尼進行治療，但同小腸和結直腸來源GIST相比，生存期更低，預后更差。

已有的研究表明，GIST原發(fā)腫瘤的位置、大小、有絲分裂率、是否轉移、腫瘤的基因型和是否行伊馬替尼治療等與GIST的預后密切相關[8,11]。而最新的研究發(fā)現(xiàn)，是否切除肝轉移灶、術前中性粒細胞/淋巴細胞比例和術前血小板/淋巴細胞比例等也為GIST預后的相關風險因素[12-13]。本組對晚期術后復發(fā)或轉移的患者腸道來源GIST所進行的分析表明，腫瘤來源于十二指腸、肝轉移、年齡<65歲和獲RR是影響PFS的獨立因素；肝轉移是影響OS和PFS的獨立因素。近期，Duffaud等114例十二指腸GIST的多中心研究發(fā)現(xiàn)，術后十二指腸GIST的5年OS和PFS分別為86.5%和54.5%，且行胰十二指腸切除術同原位腫瘤切除+局部切除相比，無明顯比較優(yōu)勢[14]。

綜上所述，接受伊馬替尼治療可顯著改善晚期腸道來源GIST患者的OS和PFS，腫瘤的原發(fā)部位、年齡和是否肝轉移是影響伊馬替尼療效的主要因素。且已有研究表明，腸道來源GIST預后更差；而本研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸來源GIST的PFS明顯低于小腸和結直腸來源GIST，因此，對十二指腸來源GIST在術后是否應采取更積極的治療措施扔有待進一步探討。

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Clinical features and efficacy of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors

LI Fanfan1,HU Xueyang2

(1.DepartmentofOncology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601,China;2.DepartmentofOncology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

ObjectiveTo investigate the clinical features of gastrointestinal stromal tumors(GIST),and to analyze the related characteristics of the curative effect of imatinib treatment and the prognostic factors.MethodsData of 85 advanced GIST patients were retrospectively analyzed,who were treated at The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,and The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2004 to January 2016.,According to the primary sites,patients were assigned into 3 groups:duodenum group(n=12),small intestine group(n= 64) and colon group(n=9).All patients were given imatinib mesylate orally with an initial dose of 400 mg per day.The efficacy,survival and prognosis were analyzed with Logistic regression model,Kaplan-Meier method and Cox regression model,respectively.ResultsThere were no significant differences in the influence of gender,age and ECOG score on baseline patients’ characteristics among the three groups.Totally 75 cases were evaluated for curative effect,of which 10 cases(13.3%) achieved CR,44 cases(58.7%) PR,16 cases(21.3%) SD,and 5 cases(6.7%) PD.RR and DCR were 72.0% and 90.3%,respectively.There were no statistical differences in RR and DCR among the 3 groups.According to the Logistic regression model analysis,the gender differences could affect the clinical efficacy of imatinib,and the female patients treated with imatinib could achieve a better clinical outcome.The median progression-free survival(PFS) and median overall survival(OS) of all patients were 51.5 months and 62.0 months,respectively.The 1-year,2-year,3-year and 5-year survival rates were 93.8%,83.4%,79.2% and 54.1%,respectively.The PFS of duodenum group,small intestine group and colon group were 23.0,51.5 and 58.5 months,respectively.The median OS of duodenum group,small intestine group and colon group were 59.5,63.5 and 62.5 months,respectively.However,the PFS in duodenum group was significantly lower than that in the other two groups(P=0.034).There was no statistical difference in the OS among the three groups(P=0.643).According to the Cox proportional hazards regression model analysis,GIST originated from the duodenum,the liver metastasis,the age under 65 and RR were the independent factors affecting the PFS.The liver metastasis was the independent factor affecting the OS.The main adverse reactions of three groups of patients after receiving imatinib therapy were edema,leukopenia,diarrhea,and skin reaction.The adverse reactions were mainly 1～2 grade,and 3 to 4 grades were rare and well tolerated.There were no statistical differences in adverse reactions among the 3 groups except for in vomiting and renal function.ConclusionsThe OS and PFS can be significantly prolonged after imatinib mesylate therapy in advanced gastrointestinal stromal tumor patients.The PFS in duodenum group is significantly lower than that in small intestine group and colon group.The original location of GIST,age,and liver metastasis are the main factors affecting the survival of GIST patients.

Mesenchymoma;Gastrointestinal tract;Signs and symptoms;Imatinib;Treatment outcome

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.035

2016-04-18，

2016-07-22)