王懋莉　陳宏亮　王富文　殷初陽　宋　暉　孫　建　丁　昂

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺科　上海　200011)

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多柔比星脂質(zhì)體引起擦爛樣皮炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王懋莉陳宏亮王富文殷初陽宋暉孫建丁昂△

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺科上海200011)

多柔比星脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubi-cin,PLD)通過脂質(zhì)體包裹蒽環(huán)類藥物,增加蒽環(huán)類藥物在腫瘤組織中的濃度,同時(shí)減少對(duì)正常組織的毒性作用和不良反應(yīng),可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。其最常見的劑量限制性毒性是對(duì)皮膚的刺激作用,包括手足綜合征和手足部位以外的皮膚不良反應(yīng)。局部擦爛樣皮炎的發(fā)生機(jī)制尚待明確,由于缺乏特異性組織病理學(xué)特征,診斷較為困難。一旦出現(xiàn)PLD相關(guān)皮膚不良反應(yīng),建議根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,延遲PLD給藥或減小劑量,直至換藥。針對(duì)皮損給予全身和局部治療,同時(shí)開展預(yù)防措施。本文報(bào)道了1例PLD引起的擦爛樣皮炎,同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

臨床資料女性,69歲,既往因“左乳癌”行“左乳癌保乳+前哨淋巴結(jié)活檢+左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)”。病理檢查示:左乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,Ⅲ級(jí),T2N1M0,標(biāo)本上、下、內(nèi)、外、基底切緣及皮膚均未見癌累及。左腋下前哨淋巴結(jié)2/5。左腋下淋巴結(jié)0/11。免疫組化結(jié)果:Her-2(3+),ER(-),PR(-),Ki-67(10%+)?；颊咝g(shù)后接受AC-TH方案輔助治療,行“CTX 0.8 g+鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(商品名:里葆多,上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)40 mg”化療2次。化療期間患者未發(fā)生皮膚毒性作用和不良反應(yīng);第3個(gè)化療周期結(jié)束后1～2天開始,患者上臂內(nèi)側(cè)(圖1)、下腹部、腹股溝區(qū)、下肢(圖2)部位皮膚出現(xiàn)濕疹樣紅斑改變伴瘙癢,逐漸加重,患者生活質(zhì)量下降,但仍能進(jìn)行正?；顒?dòng),口腔等黏膜及手足部位皮膚無改變,無發(fā)熱。

患者于皮膚科就診,考慮化療抑制免疫系統(tǒng),體內(nèi)病毒復(fù)制,致皮膚濕疹,予復(fù)方甘草酸酯、內(nèi)羅酯等口服藥物和外用藥物對(duì)癥處理,瘙癢無緩解,皮損無好轉(zhuǎn)。輾轉(zhuǎn)至我科就診,根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)診斷患者為化療相關(guān)2級(jí)皮膚毒性反應(yīng)[1],考慮為PLD引起的擦爛樣皮炎?；颊邽樵缙谌橄侔┬g(shù)后輔助化療,建議調(diào)整化療方案,后續(xù)行“CTX 0.8 g+PLD 120 mg”化療1次,序貫TH治療。針對(duì)患者的皮膚毒性作用,局部采用冷敷及保濕乳霜涂抹,瘙癢癥狀緩解。停用PLD后,患者皮損癥狀逐漸好轉(zhuǎn),皮疹顏色由紅轉(zhuǎn)黑,至皮屑脫落。處理有效,患者皮膚毒性作用緩解,后續(xù)乳腺癌輔助治療未受影響。

圖1PLD引起的擦爛樣皮炎的皮損表現(xiàn)(上臂內(nèi)側(cè))

Fig 1Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (medial upper arm)

圖2PLD引起的擦爛樣皮炎的皮損表現(xiàn)(下肢)

Fig 2Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (lower limb)

討論P(yáng)LD主要活性成分為蒽環(huán)類藥物多柔比星,通過脂質(zhì)體包裹蒽環(huán)類藥物以增加蒽環(huán)類藥物在腫瘤組織中的濃度,提高殺傷腫瘤細(xì)胞的療效,同時(shí)降低其在正常組織中的濃度,減少毒性作用和不良反應(yīng),尤其是心臟毒性[2-3],可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

PLD可能引起胃腸道不良反應(yīng)、注射相關(guān)不良反應(yīng)、注射部位不良反應(yīng)、心臟毒性、骨髓抑制、皮膚不良反應(yīng)等。最常見的劑量限制性毒性是皮膚不良反應(yīng),包括脫發(fā)、手足綜合征、手足部位以外的皮損等,其機(jī)制尚未明確,可能的原因是脂質(zhì)體經(jīng)聚乙二醇化后,保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞識(shí)別,藥物在血液循環(huán)中的半衰期延長(zhǎng),親水性的脂質(zhì)外膜可促進(jìn)藥物在皮膚組織中的積累[4],尤其是汗腺組織,從而造成皮膚損害[5]。局部血管的微小創(chuàng)傷或擴(kuò)張可導(dǎo)致PLD進(jìn)入皮膚角質(zhì)層,通過激活環(huán)氧化酶2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)或直接作用產(chǎn)生細(xì)胞毒性,加重皮膚損害[6]。

PLD的皮膚不良反應(yīng)多樣,最常發(fā)生在上肢末端的掌部或下肢末端的足部,臨床上稱為手足綜合征,又稱為手足紅腫綜合征(palmoplantar erythrodysesthesia,PPE)或肢體末端紅斑改變。累及手足以外其他部位皮膚的不良反應(yīng)少見,可見于溫暖的摩擦部位,如腋窩、腹股溝區(qū)、腰間[7]。皮損可表現(xiàn)為單純紅斑,伴或不伴水腫、脫屑、潰瘍、功能障礙等。本例患者在上臂內(nèi)側(cè)(圖1)、下腹部、腹股溝區(qū)、下肢(圖2)部位出現(xiàn)擦爛樣皮損表現(xiàn),臨床應(yīng)結(jié)合病史行診斷及鑒別診斷。

PLD引起的皮膚不良反應(yīng)無特異性組織病理學(xué)特征,鏡下可表現(xiàn)為表皮萎縮、角質(zhì)增生、角質(zhì)細(xì)胞壞死、表皮基底層空泡樣變、皮膚乳頭層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[7-10]。Martorell-Calatayud等[11]報(bào)道在擦爛樣皮炎病變區(qū)域可見紅細(xì)胞破壞及汗管化生。在缺乏手足綜合征等典型臨床表現(xiàn)的情況下,診斷PLD引起的皮膚不良反應(yīng)可能較為困難,需與好發(fā)于皮膚褶皺處的皮膚炎癥、真菌性皮炎等鑒別。

一旦考慮為PLD引起的皮膚不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,延遲給藥或減小劑量,直至換藥[6],并針對(duì)皮損給予全身和局部治療。

本例患者接受PLD類藥物鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液后出現(xiàn)手足部位以外的累及上臂內(nèi)側(cè)、下腹部、腹股溝區(qū)、下肢部位皮膚的嚴(yán)重的皮膚濕疹樣病變,伴瘙癢,首先考慮PLD藥物引起的擦爛樣皮炎,局部冷敷、保濕乳霜涂抹后,瘙癢癥狀得到緩解。患者為早期乳腺癌,T2N1M0,分子分型為HER2過表達(dá)型,非轉(zhuǎn)移性乳腺癌,并非PLD治療的適應(yīng)人群。結(jié)合患者病理及一般情況,建議其更改輔助化療方案為“CTX+PLD”,序貫TH治療。在停用PLD藥物后,患者皮損癥狀好轉(zhuǎn),后續(xù)乳腺癌輔助治療未受影響。

嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)不僅降低了患者的生活質(zhì)量,同時(shí)會(huì)影響患者的乳腺癌綜合治療。在PLD用藥同時(shí),建議積極預(yù)防相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。預(yù)防手足綜合征的措施包括:在PLD輸液治療的同時(shí)手足部位冰敷,日常使用保濕乳霜,避免受傷、壓迫、受熱,預(yù)防性使用維生素B6,局部使用99%的二甲亞砜,口服皮質(zhì)激素藥物有效[6,12-13]。針對(duì)手足部位以外的擦爛樣皮炎的預(yù)防與治療報(bào)道相對(duì)較少,可參考手足綜合征治療原則。

PLD引起皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚待明確,因缺乏特異性組織病理學(xué)特征,診斷較為困難,臨床醫(yī)師應(yīng)引起重視。局部冰敷,使用保濕乳霜,避免受傷、壓迫、受熱,維生素B6可作為一線預(yù)防措施;短期口服皮質(zhì)醇類激素、局部使用皮質(zhì)醇類軟膏對(duì)PLD引起的皮膚毒性反應(yīng)具有治療作用,同時(shí)可作為二線的預(yù)防措施。

多柔比星;脂質(zhì)體;皮炎

[1]DCTD,NCI,NIH,etal.Common terminology criteria for adverse events v3.0 2003 (CTCAE)[M/OL].CTEP:Bethesda,2003[2015-02-01].http://ctep.cancer.gov.

[2]GABIZON A,SHMEEDA H,BARENHOLZ Y.Pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin:review of animal and human studies[J].ClinPharmacokinet,2003,42(5):419-436.

[3]O’BRIEN ME,WIGLER N,INBAR M,etal.Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer[J].AnnOncol,2004,15(3):440-449.

[4]LYASS O,UZIELY B,BEN-YOSEF R,etal.Correlation of toxicity with pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin (Doxil) in metastatic breast carcinoma[J].Cancer,2000,89(5):1037-1047.

[5]JACOBI U,WAIBLER E,SCHULZE P,etal.Release of doxorubicin in sweat:First step to induce the palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome? [J].AnnOncol,2005,16(7):1210-1211.

[6]LORUSSO D,DI STEFANO A,CARONE V,etal.Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia (‘hand-foot’ syndrome) [J].AnnOncol,2007,18(7):1159-1164.

[7]ENGLISH JC 3RD,TONEY R,PATTERSON JW.Intertriginous epidermal dysmaturation from pegylated liposomal doxorubicin [J].JCutanPathol,2003,30(9):591-595.

[8]JANUSCH M,FISCHER M,MARSCH WCH,etal.The hand-foot syndrome:A frequent secondary manifestation in antineoplastic chemotherapy[J].EurJDermatol,2006,16(5):494-499.

[9]NAGORE E,INSA A,SANMARTIN O.Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysesthesia (‘hand-foot’) syndrome:Incidence,recognition and management[J].AmJClinDermatol,2000,1(4):225-234.

[10]MANGANA J,ZIPSER MC,CONRAD C,etal.Skin problems associated with pegylated liposomal doxorubicin-more than palmoplantar erythrodysesthesia syndrome[J].EurJDermatol,2008,18(5):566-570.

[11]MARTORELL-CALATAYUD A,SANMARTIN O,BOTELLA-ESTRADA R,etal.Chemotherapy-related bilateral dermatitis associated with eccrine squamous syringometaplasia:Reappraisal of epidemiological,clinical,and pathological features[J].JAmAcadDermatol,2011,64(6):1092-1103.

[12]MOLPUS KL,ANDERSON LB,CRAIG CL,etal.The effect of regional cooling on toxicity associated with intravenous infusion of pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian carcinoma[J].GynecolOncol,2004,93(2):513-516.

[13]VON MOOS R,THUERLIMANN BJ,AAPRO M,etal.Pegylated liposomal doxorubicin-associated hand-foot syndrome:Recommendations of an international panel of experts[J].EurJCancer,2008,44(6):781-790.

R758.2

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10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.023

2015-02-17;編輯:段佳)