陸蘊(yùn)紅(綜述)　戴佩芳　葉巖榮　沈　赟(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科　上?！?00032)

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P-糖蛋白相關(guān)的藥物不良反應(yīng)研究進(jìn)展

陸蘊(yùn)紅(綜述)戴佩芳葉巖榮沈赟△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科上海200032)

P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)是一種三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP)依賴的外排型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,對(duì)藥物的體內(nèi)過(guò)程起重要調(diào)控作用。由P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用及多藥耐藥蛋白1 (multidrug resistance protein 1,MDR1)基因單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的個(gè)體化差異是P-gp底物在臨床用藥過(guò)程中產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。本文對(duì)P-gp相關(guān)的不良反應(yīng)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為提高相關(guān)藥物的臨床療效及安全性提供依據(jù)。

P-糖蛋白;藥物不良反應(yīng);基因多態(tài)性;藥物相互作用

藥物在人體內(nèi)的吸收、分布及消除等過(guò)程受多方面因素影響,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是影響上述過(guò)程的重要因素之一。目前已發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白按功能可分為以下幾類:多藥耐藥蛋白 (multidrug resistance protein,MDR)、多藥耐藥相關(guān)蛋白 (multidrug resistance-associated protein,MRP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (organic anion transporter,OAT)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (organic anion transporting polypeptide,OATP)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (organic cation transporter,OCT)及寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (peptide transporter,PepT)[1]。其中,研究最為深入的是由多藥耐藥基因MDR1編碼的P-gp,廣泛分布于腸道、血-腦屏障、肝、膽管等組織器官,參與多數(shù)藥物體內(nèi)過(guò)程的調(diào)控,故P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用及MDR1基因多態(tài)性可能會(huì)影響許多藥物的臨床療效和安全性。研究P-gp相關(guān)的不良反應(yīng)及其發(fā)生機(jī)制對(duì)指導(dǎo)P-gp底物的臨床合理用藥意義重大,可為提高藥物的療效及安全性提供依據(jù)。

P-gp的結(jié)構(gòu)與分布P-gp最初是由Juliano等[2]在耐藥的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜表面發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白。人類MDR1基因位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū),含28個(gè)外顯子,全長(zhǎng)4.5 kb,編碼1 280個(gè)氨基酸多肽,經(jīng)糖基化后形成相對(duì)分子質(zhì)量為170 000的P-gp。P-gp是ATP依賴型外向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,屬ATP結(jié)合盒 (ATP binding cassette,ABC)超家族,包含兩個(gè)高保守的ATP結(jié)合域[3]。腫瘤細(xì)胞中的P-gp依賴ATP供能,通過(guò)跨膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)迅速消除細(xì)胞中的藥物,將藥物泵到胞外。腫瘤疾病化療失敗與P-gp過(guò)表達(dá)密切相關(guān),其ATP依賴的藥物外排作用是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性的重要機(jī)制[4]。除腫瘤細(xì)胞外,P-gp還在正常組織中廣泛分布,如腎上腺、胎盤、肝、肺、腸道等,對(duì)P-gp在正常組織細(xì)胞中的定位研究發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞的膽管側(cè)膜、腎近曲小管上皮細(xì)胞刷狀緣、人類血-腦屏障、血-睪屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均有P-gp表達(dá)[5-6],提示P-gp可能對(duì)其底物的體內(nèi)過(guò)程起重要調(diào)控作用。

P-gp的底物P-gp活性可經(jīng)誘導(dǎo)或抑制,其底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑在常用藥物中普遍存在,可介導(dǎo)多種藥物相互作用[3]。P-gp的底物范圍相當(dāng)廣泛,大多數(shù)底物都是脂溶性小分子,可以自由擴(kuò)散入細(xì)胞。常見(jiàn)底物有:鎮(zhèn)痛藥 (阿西馬朵林、嗎啡);抗生素 (紅霉素、纈氨霉素、短桿菌肽、利福平、格雷沙星);抗腫瘤藥 (長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類、蒽環(huán)類、鬼臼毒素類等);抗抑郁藥 (文拉法辛、帕羅西汀);止瀉藥 (洛哌丁胺);止吐藥 (多潘立酮、昂丹司瓊);抗癲癇藥 (卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、非爾氨脂);抗真菌藥 (伊曲康唑);抗痛風(fēng)藥 (秋水仙堿);抗心律失常藥 (他林洛爾、維拉帕米、地高辛);皮質(zhì)激素 (地塞米松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、曲安奈德、醛固酮);診斷染料 (羅丹明123、赫斯特33342);人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑 (沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、洛匹那韋、安普那韋);組胺受體阻斷劑 (非索非那定、西咪替丁);免疫抑制劑 (環(huán)孢素A、他克莫司);質(zhì)子泵抑制劑 (奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑);殺蟲(chóng)劑 (伊維菌素、阿維菌素);他汀類 (洛伐他汀);天然產(chǎn)物成分 (黃酮、香豆素、小檗堿);親脂性的肽類等[7-9]。

P-gp的抑制劑與誘導(dǎo)劑P-gp的底物與抑制劑聯(lián)用時(shí),底物易受抑制劑影響,導(dǎo)致生物利用度增加,引起療效增強(qiáng)甚至不良反應(yīng)。常見(jiàn)的P-gp抑制劑有:抗心律失常藥 (胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米、普羅帕酮);抗腫瘤藥 (放線菌素D、多柔比星、長(zhǎng)春堿);抗生素 (克拉霉素、紅霉素);抗抑郁藥 (帕羅西汀、舍曲林、去甲舍曲林);質(zhì)子泵抑制劑 (埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑);免疫抑制劑 (環(huán)孢素A、他克莫司);其他 (秋水仙堿、非諾貝特、利血平、三氟拉嗪、孕酮、利托那韋等)[7,10]。

當(dāng)P-gp的底物與誘導(dǎo)劑 (如利福平、地塞米松、苯巴比妥、克霉唑等[11-13])聯(lián)用時(shí),則可能由于藥物外排作用增強(qiáng)而導(dǎo)致治療無(wú)效。

MDR1基因多態(tài)性編碼P-gp的MDR1基因具有遺傳多態(tài)性,目前發(fā)現(xiàn)的MDR1基因變異位點(diǎn)約為50個(gè),其中G2677T/A(rs2032582)和C3435T(rs1045642)變異位點(diǎn)的相關(guān)研究較多。位于21號(hào)外顯子的G2677T/A伴隨Ala893Ser/Thr氨基酸替換,使P-gp的表達(dá)水平和功能發(fā)生改變。位于26號(hào)外顯子的C3435T基因多態(tài)性也與P-gp的表達(dá)與功能密切相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn),MDR1 3435TT基因型個(gè)體的P-gp表達(dá)水平顯著低于3435CT和3435CC型個(gè)體 (P=0.014)[15]。MDR1C3435T基因多態(tài)性還存在等位基因和基因型頻率的種族差異,白種人攜帶3435TT突變型純合子基因頻率為25%左右,黃種人約為20%,非洲人約為5%。因而在不同種族的人群中,P-gp底物的生物利用度也存在較大差異[16]。臨床應(yīng)用某些治療窗較窄的P-gp底物時(shí),由MDR1基因遺傳多態(tài)性引起的P-gp表達(dá)水平不同亦可導(dǎo)致藥物無(wú)效或不良反應(yīng)。

P-gp相關(guān)的不良反應(yīng)P-gp功能減弱可導(dǎo)致藥物的口服生物利用度增加,腎和膽管對(duì)藥物的排泄減少,血藥濃度增加,從而引起不良反應(yīng)。細(xì)胞膜上P-gp表達(dá)水平下調(diào)會(huì)引起藥物胞內(nèi)蓄積,從而導(dǎo)致由藥物的細(xì)胞毒性引起的不良反應(yīng) (如依賴于靶細(xì)胞內(nèi)藥物聚集而發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物)。與P-gp相關(guān)的不良反應(yīng)主要是由其介導(dǎo)的藥物相互作用及MDR1基因多態(tài)性這兩大機(jī)制引起的。

MDR1基因多態(tài)性相關(guān)的不良反應(yīng)有研究報(bào)道[15],MDR1 3435TT基因型個(gè)體P-gp的表達(dá)水平顯著低于其他基因型。P-gp低表達(dá)可能會(huì)減弱其藥物外排功能,并進(jìn)一步引起口服生物利用度增加或靶部位藥物蓄積相關(guān)的不良反應(yīng)。Garcia等[17]發(fā)現(xiàn),攜帶3435TT基因型的腎移植患者發(fā)生由環(huán)孢素A (cyclosporine A,CsA)引起的腎毒性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他基因型患者 (OR=4.2,95 % CI:1.3～13.9,P=0.02)。一項(xiàng)MDR1基因多態(tài)性與骨髓移植患者用CsA治療所致肝損傷的相關(guān)性分析也得出了類似結(jié)論,該研究顯示MDR1基因C3435T突變是中國(guó)骨髓移植患者服用CsA所致肝功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (OR=7.14,95 % CI:1.89～25,P< 0.01)[18]。除CsA引起的不良反應(yīng)外,某些抗精神病藥物引起的不良反應(yīng)也被報(bào)道與MDR1C3435T相關(guān)。Roberts等[19]在對(duì)服用去甲阿米替林進(jìn)行抗抑郁治療患者的SNP檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),MDR1C3435T基因多態(tài)性與去甲阿米替林引起的體位性低血壓顯著相關(guān) (2=6.78,df=2,P=0.034),并提示3435TT基因型是去甲阿米替林引起抑郁患者體位性低血壓的一個(gè)危險(xiǎn)因素 (OR=1.37,95% CI:1.01～1.86,P=0.042)。用于精神分裂癥治療的利培酮副作用較大,使用不當(dāng)可能會(huì)引起QT間期延長(zhǎng)與心律不齊等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Suzuki等[20]對(duì)66例精神分裂癥患者的基因型分析發(fā)現(xiàn),攜帶MDR1 3435CT及3435TT基因型的患者因服用利培酮引起的QT間期延長(zhǎng)作用顯著大于3435CC基因型患者 (P=0.006)。上述對(duì)于MDR1C3435T與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究結(jié)果基本一致,提示MDR1C3435T可能是引起某些藥物不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

位于21號(hào)外顯子的G2677T/A和位于12號(hào)外顯子的C1236T(rs1128503)基因多態(tài)性也被報(bào)道與多起由P-gp底物引起的不良反應(yīng)相關(guān)。Meisel等[21]研究發(fā)現(xiàn),MDR1 2677位點(diǎn)G等位基因型攜帶者更易發(fā)生由鈣離子通道阻斷劑引起的牙齦增生 (P<0.001)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),作為P-gp底物的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors,CNIs)引起的神經(jīng)毒性不良反應(yīng)也與G2677T/A和C1236T兩個(gè)位點(diǎn)SNPs相關(guān)。Yamauchi等[22]在應(yīng)用他克莫司治療的肝移植患者M(jìn)DR1基因型分析中發(fā)現(xiàn),G2677T/A基因多態(tài)性、患者的血藥濃度、肝功能及移植物重量均與他克莫司引起的神經(jīng)毒性相關(guān),MDR1G2677T/A突變導(dǎo)致肝移植患者發(fā)生由他克莫司引起的神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加 (2=7.91,P<0.005)。Yanagimachi等[23]在MDR1基因多態(tài)性與CNIs引起神經(jīng)毒性的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),CsA治療組中 (n=30),患者的年齡、高血壓、腎功能不全以及MDR1C1236T與G2677T/A均與CsA引起的神經(jīng)毒性相關(guān)。校正患者年齡等其他影響因子后,發(fā)現(xiàn)1236CC基因型是CsA引起神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素 (OR=19.6,95% CI:0.68～566,P=0.07),其中相關(guān)程度未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著的原因可能是研究樣本量較小。在他克莫司治療組中 (n=33),CYP3A5A6986G(rs776746)和MDR1C1236T均為他克莫司引起神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素。其中CYP3A5 6986AG基因型與他克莫司引起的神經(jīng)毒性顯著相關(guān) (OR=8.5,95% CI:1.4～51.4,P=0.01)。上述研究由于樣本量限制并且缺乏統(tǒng)一的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于MDR1基因多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究仍存在一定的局限性。在研究?jī)烧呦嚓P(guān)與否的基礎(chǔ)上,對(duì)其中具體相關(guān)程度的驗(yàn)證還需在制定統(tǒng)一的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)后做進(jìn)一步的大樣本研究。

其他與MDR1基因多態(tài)性相關(guān)的常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)還有使用伊維菌素引起的神經(jīng)毒性、地高辛引起的洋地黃中毒、芬妥因引起的芬妥因中毒、茚地那韋引起的胰島素抵抗、環(huán)孢素引起的高血壓與致癌性等。以上不良反應(yīng)研究結(jié)果提示,在制定以P-gp底物為治療藥物的給藥方案時(shí),需考慮MDR1基因多態(tài)性對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響,事先檢測(cè)患者M(jìn)DR1位點(diǎn)的基因型有助于預(yù)測(cè)某些藥物 (如P-gp底物)可能引起的不良反應(yīng),此類藥物在未來(lái)的臨床應(yīng)用中有望實(shí)現(xiàn)針對(duì)患者不同MDR1基因型給予個(gè)體化用藥,以減少不良發(fā)應(yīng)。

P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用引起的不良反應(yīng)P-gp的誘導(dǎo)劑或抑制劑與其底物聯(lián)用時(shí),發(fā)生的藥物相互作用使底物的體內(nèi)過(guò)程受到影響,血藥濃度改變,從而影響藥物的臨床療效和安全性。由P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用引起的不良反應(yīng)通常是與P-gp抑制劑聯(lián)用導(dǎo)致的底物生物利用度增加,并進(jìn)一步引起藥效增強(qiáng)相關(guān)的不良反應(yīng)。

許多大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都是P-gp的強(qiáng)效抑制劑,與P-gp底物聯(lián)用時(shí)通常會(huì)增加底物藥物的生物利用度。Schwarz等[24]研究顯示,紅霉素可通過(guò)抑制P-gp增加他林洛爾在腸道的凈吸收,從而提高其口服生物利用度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),P-gp底物引起的不良反應(yīng)與其聯(lián)用大環(huán)內(nèi)脂類抗生素所致的口服生物利用度升高密切相關(guān)。Molden等[25]報(bào)道,2名服用辛伐他汀80 mg/d的患者在分別聯(lián)用紅霉素和克拉霉素后均出現(xiàn)了辛伐他汀過(guò)量引起的橫紋肌溶解癥狀。這2例不良反應(yīng)可能是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抑制了P-gp對(duì)辛伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)以及CYP3A4對(duì)辛伐他汀的代謝引起的。與上述機(jī)制類似的是另一例由泰利霉素和地高辛聯(lián)用引起的不良反應(yīng)。據(jù)該研究推測(cè),可能是泰利霉素抑制了P-gp對(duì)地高辛的轉(zhuǎn)運(yùn),減少了地高辛在腸道的消除及腎小管排泄,從而引起血藥濃度升高所致的地高辛中毒和心電圖異常等不良發(fā)應(yīng)[26]。除大環(huán)內(nèi)酯類抗生素外,奎尼丁、伊曲康唑、維拉帕米等藥物也對(duì)P-gp具有較強(qiáng)的抑制作用,與P-gp底物聯(lián)用時(shí),可降低其腎清除率,并進(jìn)一步引起底物藥效增強(qiáng)相關(guān)的不良反應(yīng)。如伊曲康唑與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用可大幅加劇長(zhǎng)春新堿引起的神經(jīng)毒性,與地高辛聯(lián)用可引起惡心、嘔吐、心律失常等地高辛中毒癥狀[27]。

研究發(fā)現(xiàn),隨著越來(lái)越多的中西藥物聯(lián)用,許多中草藥成分也對(duì)P-gp具有抑制作用。Han等[28]研究顯示,健康志愿者聯(lián)用水飛薊素和P-gp底物他林洛爾14天后,他林洛爾的生物利用度顯著增加 (與安慰劑組相比,聯(lián)用組他林洛爾的AUC0-36和AUC0-∞分別增加36.2%±33.2%和36.5%±37.9%,P< 0.01),可能與水飛薊素對(duì)P-gp的抑制作用密切相關(guān)。某些P-gp底物與具有P-gp抑制作用的中草藥成分聯(lián)用后,引起的底物口服生物利用度增加可能導(dǎo)致極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Shivamurthy等[29]報(bào)道的1例服用利伐沙班出現(xiàn)的心包積血可能與患者同時(shí)服用塞潤(rùn)櫚引起的P-gp及CYP3A4活性抑制相關(guān)。利伐沙班可抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成,主要用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的靜脈血栓預(yù)防,一旦血藥濃度過(guò)高可能會(huì)發(fā)生危及生命的大出血。

因此,臨床治療中應(yīng)盡量避免聯(lián)用P-gp底物及其抑制劑,必須聯(lián)用時(shí),應(yīng)充分考慮到可能發(fā)生的藥物相互作用,密切關(guān)注患者血藥濃度變化,及時(shí)調(diào)整用藥劑量,避免不良反應(yīng)發(fā)生。

結(jié)語(yǔ)P-gp作為一個(gè)廣泛分布于人體各組織器官的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,對(duì)藥物的體內(nèi)過(guò)程起重要調(diào)控作用。目前對(duì)P-gp相關(guān)的不良反應(yīng)研究主要集中在由P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用及MDR1基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng),為在臨床用藥中避免P-gp相關(guān)的不良發(fā)應(yīng)提供了依據(jù)。對(duì)于已報(bào)道的可能引起P-gp相關(guān)不良反應(yīng)的藥物,在制定給藥方案時(shí),應(yīng)充分考慮到由MDR1基因遺傳多態(tài)性引起的個(gè)體化差異與P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用,建議在用藥過(guò)程中實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè),以便及時(shí)調(diào)整用藥劑量,為患者提供安全、有效的給藥方案。由于現(xiàn)有的P-gp相關(guān)不良反應(yīng)研究主要通過(guò)對(duì)臨床治療中已發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分析,研究樣本的收集難免受限。有限的樣本量、研究對(duì)象的種族差異以及缺乏統(tǒng)一的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等不足都可能導(dǎo)致不同研究間相關(guān)性結(jié)論的差異。此外,多數(shù)研究結(jié)論僅局限于某些藥物引起的不良反應(yīng)和P-gp相關(guān)與否,而要把這種相關(guān)性應(yīng)用到臨床上,對(duì)MDR1進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)或準(zhǔn)確測(cè)得P-gp抑制劑對(duì)其底物抑制作用的量效關(guān)系,以調(diào)整患者的用藥劑量,還有待統(tǒng)一不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)后的大樣本研究以及對(duì)P-gp相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的具體機(jī)制等多方面的進(jìn)一步研究。

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E-mail:shen.yun@zs-hospital.sh.cn

Progress on P-glycoprotein related adverse drug reactions

LU Yun-hong, DAI Pei-fang, YE Yan-rong, SHEN Yun△

(DepartmentofPharmacy,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

P-glycoprotein (P-gp),an adenosine triphosphate (ATP) dependent drug efflux transporter,plays an important role in several intracorporal processes of medications.The adverse drug reactions (ADRs) caused by P-gp substrates are mainly due to the drug interactions mediated by P-gp and the individual difference results from single nucleotide polymorphisms (SNPs) ofMDR1 gene.This review reveals the research progress on P-gp related ADRs in order to improve therapeutic effect and safety of clinical medications.

P-glycoprotein;adverse drug reactions;gene polymorphisms;drug interaction

R968, R969.2

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.021

2015-09-17;編輯:王蔚)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院管理科學(xué)基金 (2015ZSGL-005)

*This work was supported by the Management Research Foundation of Zhongshan Hospital,Fudan University (2015ZSGL-005).