美國(guó)每年有大約一半的病患，服用藥物后在某些基因的影響下出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。雖然基因檢測(cè)并不貴，能避免這些危及生命的問(wèn)題出現(xiàn)，但美國(guó)的醫(yī)生們卻不太愿意采用這些檢測(cè)。目前全美僅有寥寥幾家醫(yī)院提供這類(lèi)檢測(cè)。

迪娜·馬龍（Dina Fine Maron）

庫(kù)賴·帕克（Korei Parker）今年7歲，是個(gè)活力十足的陽(yáng)光女孩，她的笑容極具感染力，常常引吭高歌自己即興創(chuàng)作的小曲。兩年前4月的一天，家住美國(guó)田納西州孟菲斯的庫(kù)賴放學(xué)回家后，身上出現(xiàn)了奇怪的淤青。庫(kù)賴說(shuō)她不小心撞到一些東西，可能是桌子，但是并沒(méi)有嚴(yán)重到留下深深的印記。于是，媽媽朗達(dá)（Rhonda）致電給他們的兒科醫(yī)生，預(yù)約在當(dāng)周就診。但第二天早上庫(kù)賴醒來(lái)，她的手臂和前額上又出現(xiàn)了新的淤斑。當(dāng)她刷牙時(shí)，她的牙齦也開(kāi)始流血。

母女倆隨即趕到附近的圣猶大兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital）就診。那里的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)庫(kù)賴是因?yàn)槿鄙傩律?xì)胞，而造成出血、淤青和感染。這種疾病被稱為獲得性再生障礙性貧血（acquired aplastic anemia）。

醫(yī)生立即給庫(kù)賴開(kāi)了多種促進(jìn)血細(xì)胞生成和抗感染的藥物。此外，圣猶大兒童研究醫(yī)院的醫(yī)生還做了一些不同尋常的檢測(cè)：他們對(duì)庫(kù)賴體內(nèi)230多個(gè)影響藥物作用的基因進(jìn)行了檢測(cè)。由于某些基因變異會(huì)加快身體對(duì)某些藥物的代謝率，所以在這種情況下，即使大劑量的施藥也無(wú)濟(jì)于事。

基因檢測(cè)顯示，由于庫(kù)賴的特定遺傳組成，她的身體對(duì)醫(yī)生最初開(kāi)給她的一種預(yù)防真菌感染藥物——伏立康唑（voriconazole）分解過(guò)快。朗達(dá)說(shuō)：“雖然庫(kù)賴服用的是成人劑量，但這似乎對(duì)她并不管用?！彪m然她的女兒還沒(méi)有感染危險(xiǎn)的真菌，但她脆弱的身體現(xiàn)在對(duì)真菌感染毫無(wú)反擊之力。于是醫(yī)生換用了另一種藥，由于人體內(nèi)與這種藥發(fā)生反應(yīng)的酶由另外的基因編碼，而庫(kù)賴的身體對(duì)這種藥的代謝是正常的，從而可以有效地預(yù)防真菌感染的發(fā)生。

根據(jù)個(gè)體的遺傳組成來(lái)制定相應(yīng)的治療方案，是個(gè)性化醫(yī)療（即根據(jù)個(gè)體的DNA量身定制所有治療）未來(lái)愿景的一部分。引人注目的是，其中藥物的基因配對(duì)，即所謂的藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics），已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了。庫(kù)賴就因此受益。雖然完整的人類(lèi)基因測(cè)序需要花費(fèi)1000美元，但在圣猶大兒童研究醫(yī)院，對(duì)每個(gè)病人體內(nèi)幾百個(gè)藥物相關(guān)的基因進(jìn)行測(cè)序的花費(fèi)大約是其一半。美國(guó)范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心個(gè)性化醫(yī)療研究室副主任丹·羅登（Dan Roden）說(shuō)：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，藥物基因組學(xué)是一個(gè)觸手可及的領(lǐng)域?！?/p>

不幸的是，僅有寥寥幾所醫(yī)院在利用這一成果。由于這些檢測(cè)沒(méi)有納入相應(yīng)的醫(yī)療保險(xiǎn)范疇，醫(yī)生也不明確如何處理這些遺傳數(shù)據(jù)，因而阻礙了基因檢測(cè)的推廣應(yīng)用。

基因檢測(cè)的倡導(dǎo)者認(rèn)為，部分藥物反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致人們不必要地生病。例如，據(jù)估計(jì)全球5%至30%的人具有和庫(kù)賴一樣的基因變異，而它會(huì)影響人們對(duì)多種藥物的反應(yīng)（不僅限于伏立康唑）。根據(jù)圣猶大兒童研究醫(yī)院和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心估計(jì)，每年大約50%的醫(yī)院病人，會(huì)因?yàn)樘囟ㄟz傳組成，服用藥物后產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對(duì)6種藥物進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查研究估算，在52942名病患群體中，基因檢測(cè)可避免大約400次副作用的發(fā)生。如果對(duì)美國(guó)全部人口進(jìn)行超過(guò)6種藥物的相關(guān)基因檢測(cè)，這個(gè)數(shù)字可能攀升到幾十萬(wàn)次。

藥物與基因間的相互作用

醫(yī)生還不習(xí)慣利用遺傳學(xué)信息來(lái)開(kāi)藥方。數(shù)十年來(lái)，他們?cè)谛嗅t(yī)時(shí)一直依賴一些明顯的因素，比如病人的年齡、體重和肝腎功能。他們也會(huì)考慮病人正在服用的其他藥物和病人的個(gè)人愛(ài)好。

如果臨床醫(yī)生愿意將遺傳信息納入考慮范圍，那么在給病人開(kāi)常用止痛藥可待因（codeine）時(shí)，他們需要了解以下信息。人體通常會(huì)生成一種叫做CYP2D6的酶，這種酶會(huì)將可待因分解成活性止痛成分——嗎啡。然而有高達(dá)10%的病人所攜帶的基因變異，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的CYP2D6酶產(chǎn)量不足，幾乎所有的可待因都沒(méi)有轉(zhuǎn)化成嗎啡，因而這些病人的疼痛無(wú)法得到有效控制。還有大約2%的人面臨相反的問(wèn)題。他們編碼CYP2D6酶的基因由于具有多個(gè)拷貝，從而產(chǎn)生過(guò)量的酶。對(duì)這些病人來(lái)說(shuō)，少量的可待因會(huì)很快轉(zhuǎn)化成過(guò)量的嗎啡，而造成致命的藥物過(guò)量。

藥物與基因間的相互作用，為一些長(zhǎng)久以來(lái)的醫(yī)學(xué)謎團(tuán)，提供了答案。早在公元前510年，希臘數(shù)學(xué)家畢達(dá)哥拉斯（Pythagoras,因發(fā)現(xiàn)幾何定律而聞名）就發(fā)現(xiàn)，有些人在食用一種特定的豆類(lèi)后會(huì)發(fā)生溶血性貧血。這種可能致命的疾病會(huì)破壞紅血細(xì)胞，降低血液中紅血細(xì)胞的含量。大約2500年后的今天，研究人員終于發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這種疾病的原因：這些病人遺傳了一種基因變異，造成體內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）。這種酶在正常情況下可保護(hù)紅血細(xì)胞不受破壞。目前的基因檢測(cè)已經(jīng)能夠辨識(shí)病人體內(nèi)的這種遺傳變異。攜帶這種基因變異的病人在服用多種藥物時(shí)，包括白血病病人經(jīng)常服用的拉布立酶（rasburicase），都很可能發(fā)生溶血性貧血。

通過(guò)調(diào)整藥物劑量或使用替代藥物，能避免許多這樣的基因―藥物反應(yīng)（無(wú)論輕微還是嚴(yán)重）。2015年10月發(fā)表在《自然》雜志的研究結(jié)果顯示，受24種基因變異影響的80種藥物都有已知的替代藥物。

近年來(lái)，圣猶大兒童研究醫(yī)院藥物科學(xué)部主任瑪麗·雷林（Mary Relling）在藥物與基因相互作用方面，取得了一些重要進(jìn)展。這家醫(yī)院有很多兒童癌癥病患，由于很多具有潛在問(wèn)題的藥物都是化療藥物，醫(yī)院擔(dān)心基因―藥物反應(yīng)會(huì)危及這些兒童病患的健康。雷林及同事先是進(jìn)行了多年的小規(guī)?；颞D藥物測(cè)試。到了2011年5月，她所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組開(kāi)始對(duì)圣猶大兒童研究醫(yī)院的所有新病人開(kāi)展這一測(cè)試。

與其他醫(yī)院相比，圣猶大兒童研究醫(yī)院還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)：它不必勞心找保險(xiǎn)公司來(lái)支付研究機(jī)構(gòu)做基因檢測(cè)的費(fèi)用，或擔(dān)心病人因?yàn)楸ｋU(xiǎn)公司拒絕理賠，而必須自己承擔(dān)檢測(cè)費(fèi)用。在這里，病人的費(fèi)用主要由捐款和研究資金承擔(dān)。因?yàn)橛羞@樣的資金保障，圣猶大兒童研究醫(yī)院會(huì)采集所有初次就診的病人的血樣，對(duì)200種基因進(jìn)行檢測(cè)。

截至今年3月，這家醫(yī)院已經(jīng)在近3000位病人的電子醫(yī)療檔案中，包含了7種基因信息，以及23種藥物的數(shù)據(jù)。研究人員對(duì)這些基因和藥物都相當(dāng)了解，也清楚它們對(duì)病人的影響。其中一份檔案屬于一位名叫伊頓·布魯爾（Eden Brewer）的5歲女孩，去年她在這個(gè)醫(yī)院被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia）。幸運(yùn)的是，她的基因檢測(cè)顯示她并不攜帶任何需要改變其治療方案的基因變異。但該檢測(cè)顯示，她以后可能會(huì)在其他一些藥物的使用上遇到問(wèn)題。其中一種就是用于控制高膽固醇的藥物——辛伐他?。╯imvastatin）。布魯爾所攜帶的SLC01B1基因變異，會(huì)阻止身體對(duì)辛伐他汀的有效代謝。因?yàn)橐恍┠壳斑€不完全清楚的原因，這種情況有時(shí)會(huì)導(dǎo)致危及生命的肌肉損傷。雖然辛伐他汀是一種常用的處方藥，但布魯爾卻應(yīng)該避免使用它。

布魯爾的媽媽尼科爾（Nicole）說(shuō)：“獲得這樣的信息很讓人激動(dòng)。這些信息不僅對(duì)圣猶大兒童研究醫(yī)院的治療有用，對(duì)她今后一生都有用?！比绻オq大兒童研究醫(yī)院的醫(yī)生試圖給她開(kāi)這種藥，她的電子檔案就會(huì)跳出警示信息。

越來(lái)越多病人接受基因檢測(cè)

除了圣猶大兒童研究醫(yī)院，范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心是全美其他幾所使用藥物基因組學(xué)信息，幫助病患的機(jī)構(gòu)之一。羅登是該中心個(gè)性化醫(yī)療部的主任，他總愛(ài)談起2010年該中心第一個(gè)因此受惠的病人。一位68歲的婦人接受心臟移植手術(shù)后，轉(zhuǎn)到范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受治療，醫(yī)生在她的一條血管中置入了支架。于是，醫(yī)生準(zhǔn)備給她開(kāi)一種預(yù)防支架內(nèi)血栓的常用藥——氯吡格雷（clopidogrel）。當(dāng)醫(yī)生在病人電子醫(yī)療檔案中鍵入這一藥名時(shí)，一條警告出現(xiàn)在屏幕上，提示醫(yī)生這位病人的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，她不能對(duì)這種藥進(jìn)行有效代謝。當(dāng)時(shí)范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心剛開(kāi)始進(jìn)行的藥物基因組試驗(yàn)，這一警告就是試驗(yàn)系統(tǒng)的一部分。系統(tǒng)建議醫(yī)生采用另一種不會(huì)與這些基因發(fā)生不良反應(yīng)的藥物——普拉格雷（prasurgrel）。

6年后的今天，范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心仍然在關(guān)注心臟病患者，因?yàn)樗呀?jīng)記錄了多種基因?qū)π呐K病藥物的影響。醫(yī)院對(duì)超過(guò)9500名病患進(jìn)行的一項(xiàng)分析表明，91%的病人至少具有一種基因變異，需要醫(yī)生改變用藥劑量或使用替代藥物。這其中，有大約5%的病人由于具有某些基因的雙拷貝，在服用這些藥物時(shí)，如果采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，他們因血栓導(dǎo)致中風(fēng)或心臟病發(fā)作的幾率就會(huì)增加。

范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與圣猶大兒童研究醫(yī)院一樣，都自己承擔(dān)了基因檢測(cè)的大部分費(fèi)用，沒(méi)有依賴保險(xiǎn)公司。保險(xiǎn)公司方面說(shuō)，他們只能支付某些檢測(cè)費(fèi)用，因?yàn)椴⒉皇撬械臋z測(cè)都會(huì)有效改善治療的效果。美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃（America's Health Insurance Plans，是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)業(yè)的國(guó)家級(jí)貿(mào)易聯(lián)盟）發(fā)言人克雷爾·克魯辛（Clare Krusing）談道：“對(duì)于基因檢測(cè)，保險(xiǎn)支付范圍的確存在很大差異，因?yàn)槟茏C明其有效性的相關(guān)臨床證據(jù)還很有限?！?/p>

目前有跡象顯示，保險(xiǎn)業(yè)對(duì)基因檢測(cè)所持的懷疑態(tài)度已有了轉(zhuǎn)變。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的管理層說(shuō)：過(guò)去幾年內(nèi)，一些保險(xiǎn)公司的索償條款已經(jīng)有所改進(jìn)，開(kāi)始支付小部分的基因檢測(cè)費(fèi)用。其他醫(yī)院也注意到這一趨勢(shì)。在范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開(kāi)始提供這些檢測(cè)的幾年后，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心也開(kāi)始為病患提供基因檢測(cè)，和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心一樣，他們的服務(wù)對(duì)象也僅限于心臟病患者。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心使用聯(lián)邦政府的臨床研究經(jīng)費(fèi)，為超過(guò)600位病患支付了檢測(cè)費(fèi)用。該中心負(fù)責(zé)人之一安伯·貝特爾謝斯（Amber Beitelshees）表示，他們希望保險(xiǎn)公司很快能支付這些費(fèi)用。

目前，全美僅有不超過(guò)10家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)（包括馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和圣猶大兒童研究醫(yī)院）能為特定病人提供藥物基因組學(xué)檢測(cè)。除了保險(xiǎn)支付的問(wèn)題外，另一個(gè)限制基因檢測(cè)推廣的因素是，處方開(kāi)具流程也不完善。由于很多醫(yī)生在接受專業(yè)教育時(shí)，這些檢測(cè)還沒(méi)有問(wèn)世，所以這些醫(yī)生根本就不會(huì)想到，讓病人去接受這類(lèi)檢測(cè)。而且很多醫(yī)生可能會(huì)覺(jué)得，自己還不具備理解相關(guān)檢測(cè)結(jié)果的知識(shí)。羅登談道：“現(xiàn)在亟須的，不僅是原始的檢測(cè)數(shù)據(jù)，更需要建立協(xié)助診斷的信息系統(tǒng)?！彼赋?，醫(yī)生的工作十分繁忙，我們不僅應(yīng)當(dāng)為他們提供病人所接受的基因檢測(cè)結(jié)果，還應(yīng)該為他們提供容易理解的、調(diào)整相關(guān)處方藥物的指導(dǎo)原則。

圣猶大兒童研究醫(yī)院的藥劑師會(huì)提醒醫(yī)生有哪些相關(guān)的替代藥物。醫(yī)院會(huì)制作關(guān)于特定基因變異會(huì)產(chǎn)生什么影響的資料，這些資料將和檢測(cè)結(jié)果一起交到病人手中。

檢測(cè)的準(zhǔn)確性則是另一重要問(wèn)題。在基因檢測(cè)提供給消費(fèi)者，進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)，美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）就已經(jīng)開(kāi)始采取措施，進(jìn)行監(jiān)管。例如，2013年，F(xiàn)DA就要求基因檢測(cè)公司23andMe停止銷(xiāo)售他們的主打產(chǎn)品——個(gè)人基因組檢測(cè)服務(wù)試劑盒（Personal Genome Service kit）。管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為，23andMe未能提供足夠的證據(jù)，證明試劑盒能夠提供準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果。自從這款產(chǎn)品退出市場(chǎng)，其他新的服務(wù)就相繼推出，以填補(bǔ)這一空缺，特別是在藥物基因組學(xué)領(lǐng)域。例如，遺傳學(xué)公司DNA4Life開(kāi)始為顧客提供一項(xiàng)收費(fèi)249美元的DNA檢測(cè)，來(lái)預(yù)測(cè)顧客的藥物反應(yīng)。但是去年11月，F(xiàn)DA給DNA4Life發(fā)去公函說(shuō)，要想繼續(xù)銷(xiāo)售DNA檢測(cè)產(chǎn)品，要么申請(qǐng)上市許可，要么提供明確證據(jù)，說(shuō)服FDA這款產(chǎn)品可以不用審批。FDA表示，不想評(píng)論關(guān)于DNA4Life的相關(guān)討論，但會(huì)繼續(xù)關(guān)注這些基因檢測(cè)產(chǎn)品，因?yàn)楣娍赡苌袭?dāng)受騙，或者更糟——因不正確的信息而受到傷害。

對(duì)醫(yī)院內(nèi)部開(kāi)展的檢測(cè)，F(xiàn)DA沒(méi)有進(jìn)行監(jiān)控（比如圣猶大兒童研究醫(yī)院所進(jìn)行的那些檢測(cè)）。上世紀(jì)70年代，管理部門(mén)首次擬定管理?xiàng)l例，對(duì)醫(yī)院開(kāi)發(fā)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管時(shí)，診斷探測(cè)技術(shù)還相對(duì)簡(jiǎn)單，在當(dāng)時(shí)，只要檢測(cè)是在美國(guó)政府認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的，就達(dá)到要求了。但現(xiàn)在，由于基因檢測(cè)涉及復(fù)雜的遺傳學(xué)知識(shí)，而且應(yīng)用越來(lái)越頻繁，F(xiàn)DA正考慮加強(qiáng)對(duì)這方面的監(jiān)管力度。然而，到目前為止，官方還沒(méi)有公布改革的具體時(shí)間表。

保險(xiǎn)公司可能會(huì)慢慢接受這類(lèi)基因檢測(cè)。目前，雷林和他人一起領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)研究小組（由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助），對(duì)所有最新發(fā)現(xiàn)的基因―藥物相互作用進(jìn)行詳細(xì)記錄?？茖W(xué)家會(huì)根據(jù)這些信息設(shè)定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，指出一般應(yīng)該對(duì)哪些基因進(jìn)行檢測(cè)，并闡明根據(jù)檢測(cè)結(jié)果須對(duì)處方藥作何調(diào)整。雷林等人希望，這些標(biāo)準(zhǔn)能夠應(yīng)用到其他醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室。

現(xiàn)在，越來(lái)越多的病人正在接受基因檢測(cè)，并從中受益。專家們希望，基因檢測(cè)目前所遇到的障礙和阻力能夠越來(lái)越少，并最終消失。雷林相信，當(dāng)更多醫(yī)生意識(shí)到基因—藥物反應(yīng)的重要性，他們就不愿意在沒(méi)有基因檢測(cè)信息的情況下為病人開(kāi)藥，這將促使更多的研究機(jī)構(gòu)提供相關(guān)檢測(cè)服務(wù)。她說(shuō)：“如果你了解這些遺傳信息，卻不據(jù)此采取行動(dòng)的話，你就不是個(gè)稱職的醫(yī)生?！保⊿cientific American中文版《環(huán)球科學(xué)》授權(quán)南方周末發(fā)表，趙瑾翻譯）