冀曉瑩,高美麗
生物科學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室,教育部生物信息工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,西安710049
苯并(a)芘神經(jīng)毒性研究進(jìn)展
冀曉瑩,高美麗*
生物科學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室,教育部生物信息工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,西安710049
苯并(a)芘(BaP)是一種廣泛存在于環(huán)境中的多環(huán)芳烴,具有致癌、致畸、致突變性。目前BaP的神經(jīng)毒性研究零散而不深入,本文主要總結(jié)分析了BaP的神經(jīng)毒性表現(xiàn),簡(jiǎn)要介紹了BaP誘發(fā)神經(jīng)毒性呈現(xiàn)的劑量-效應(yīng)關(guān)系,進(jìn)一步系統(tǒng)闡述了目前研究中發(fā)現(xiàn)的可能分子機(jī)制,包括BaP誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量的改變,相關(guān)DNA及蛋白質(zhì)的損傷,抗氧化系統(tǒng)及線粒體的改變等,以期為進(jìn)一步研究提供參考。
苯并(a)芘;神經(jīng)毒性;劑量-效應(yīng)關(guān)系
冀曉瑩,高美麗.苯并(a)芘神經(jīng)毒性研究進(jìn)展[J].生態(tài)毒理學(xué)報(bào),2016,11(3):47-52
Ji X Y,Gao M L.Research progress in neurotoxicity of benzo(a)pyrene[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2016,11(3):47-52(in Chinese)
苯并(a)芘(benzo(a)pyrene,BaP)是一種典型的多環(huán)芳烴,源于城市垃圾、汽車(chē)尾氣排放、工業(yè)生產(chǎn)等過(guò)程中有機(jī)物的不完全燃燒。長(zhǎng)期生活在含BaP的空氣環(huán)境中會(huì)造成慢性中毒。雖然環(huán)境大氣中苯并芘的正常水平是在ng·m-3范圍,但在工業(yè)生產(chǎn)或其他室內(nèi)活動(dòng)中的職業(yè)性暴露能夠使其水平增加到μg·m-3范圍。源于室內(nèi)烹調(diào)油煙的BaP可以達(dá)到20 μg·m-3,而源于木材燃燒的BaP可以達(dá)到100 μg ·m-3[1]。BaP的毒性主要表現(xiàn)在致癌性、致畸性,免疫毒性及神經(jīng)毒性等方面。目前人們通過(guò)一系列研究對(duì)BaP的致癌性、致畸性和免疫毒性的了解日益深入,但對(duì)其神經(jīng)毒性的研究還處于起步階段。
BaP(Benzo(a)pyrene)是國(guó)際上公認(rèn)的強(qiáng)致癌劑,也是多環(huán)芳烴(PAH)中研究最多的化合物,BaP在環(huán)境中的含量高、對(duì)人體的毒性相對(duì)較大,常常被作為PAH的代表性化合物[2]。
圖1 BaP的結(jié)構(gòu)式
BaP化學(xué)結(jié)構(gòu)形式如圖1所示:它的5個(gè)苯環(huán)的排列不對(duì)稱(chēng),各共價(jià)鍵上的電子密度有明顯差異,其中4,5-鍵(菲環(huán)雙鍵)具有高電子密度,這一區(qū)域被稱(chēng)之為“k區(qū)”,這就使得BaP易于與細(xì)胞內(nèi)的大分子(如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合,進(jìn)一步破壞DNA和RNA的正常功能,誘發(fā)毒性[2-3]。
研究顯示,BaP在體內(nèi)主要通過(guò)2條代謝途徑進(jìn)一步導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的毒性和致癌性,其一是通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系、醛-酮還原酶系代謝催化形成7,8-二醇苯并芘、鄰苯二酚、半醌類(lèi)陰離子自由基、苯并芘二酮及終產(chǎn)物二羥-環(huán)氧-四醇-苯并芘;其二通過(guò)細(xì)胞色素過(guò)氧化物酶系(CYP-peroxidase)催化代謝形成自由基陽(yáng)離子(radical cation),這些代謝物進(jìn)一步進(jìn)攻DNA或蛋白質(zhì),進(jìn)而產(chǎn)生DNA毒性、生殖毒性、免疫毒性、神經(jīng)毒性等[4]。
目前,對(duì)BaP神經(jīng)毒性研究最多的是其對(duì)學(xué)習(xí)記憶的損傷。環(huán)境污染物BaP由于其高親脂性而容易穿過(guò)血腦屏障存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng),與學(xué)習(xí)和記憶受損密切相關(guān)[5]。在大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中,隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加,雖然各劑量組和對(duì)照組大鼠尋找平臺(tái)的平均潛伏期都呈下降趨勢(shì),但暴露組尋找平臺(tái)的平均潛伏期始終長(zhǎng)于對(duì)照組,且隨著劑量的增加,大鼠尋找平臺(tái)的潛伏期延長(zhǎng),6.25 mg·kg-1和2.50 mg·kg-1劑量組與對(duì)照組(植物油溶液)及1.00 mg·kg-1劑量組比較差異顯著,這些都反映了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力受BaP的影響[6]。當(dāng)單獨(dú)用5.00 mg·kg-1劑量BaP或與鉛共同作用小鼠時(shí),隨著實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng),小鼠體重停止增長(zhǎng)并明顯消瘦,少數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)易受驚、活動(dòng)量明顯減少、動(dòng)作遲緩、步態(tài)蹣跚等癥狀,這表明BaP具有一定的神經(jīng)毒性,且BaP與鉛的中樞毒性有協(xié)同作用[7]。袁海艷等[8]對(duì)SD大鼠尾靜脈注射[14C]BaP 3.7×105Bq·kg-1,觀察發(fā)現(xiàn),隨著時(shí)間延長(zhǎng),動(dòng)物出現(xiàn)了不安多動(dòng),叫聲異常,易興奮,易受驚,活動(dòng)量、飲水量、食物消耗量減少,感覺(jué)遲鈍,反應(yīng)低下癥狀,個(gè)別動(dòng)物還有腹瀉等情況。有些發(fā)現(xiàn)表明,長(zhǎng)期低劑量BaP(0.5、5和50 nmol·L-1)暴露可造成斑馬魚(yú)神經(jīng)退行性疾病的行為、神經(jīng)病理、神經(jīng)化學(xué)以及遺傳特征[9]。
毒物興奮效應(yīng)(又稱(chēng)Hormesis)是有毒因子對(duì)生物體在高劑量時(shí)表現(xiàn)負(fù)面影響(如生長(zhǎng)、發(fā)育受抑),但在低劑量時(shí)卻表現(xiàn)為有益作用(如刺激生長(zhǎng)發(fā)育)的一種雙相劑量效應(yīng),它是生物過(guò)程直接誘發(fā)或是對(duì)生物過(guò)程的代償,最終引起生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂[10-11]。目前BaP的神經(jīng)毒性也顯示出類(lèi)似的效應(yīng),暴露在0.02、0.2 mg·kg-1與2~200 mg·kg-1BaP的機(jī)體表現(xiàn)出不同的神經(jīng)毒性反應(yīng)。亞急性0.02、0.2 mg·kg-1BaP暴露可誘導(dǎo)生物體重增加、特定的學(xué)習(xí)記憶能力消失、短期學(xué)習(xí)、空間識(shí)別能力受損,甚至表現(xiàn)出抗抑郁樣行為;2~200 mg·kg-1BaP暴露使機(jī)體焦慮行為減少,體重減少、模糊學(xué)習(xí)缺失,甚至表現(xiàn)出過(guò)度反應(yīng)的抗焦慮樣行為[12-13]。0.02、0.2 mg·kg-1劑量相當(dāng)于吸煙者、消費(fèi)熏制或烤制的肉類(lèi)和魚(yú)類(lèi)等較多的人群BaP的攝入量,同時(shí)該劑量BaP暴露引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)類(lèi)似于普通人群BaP暴露劑量誘發(fā)的機(jī)體效應(yīng)。2~200 mg·kg-1劑量相當(dāng)于BaP的急性毒性范圍劑量以及大量BaP突發(fā)污染時(shí)其在環(huán)境中的劑量[14]。
4.1 BaP通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)代謝產(chǎn)物誘發(fā)神經(jīng)毒性
1998年,Stephanou等[15]研究發(fā)現(xiàn)丘腦和紋狀體的去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥基色胺(5-HT)水平下降,二羥基苯乙酸(DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)在下丘腦和紋狀體中增加,延髓NE和DA水平增加,腦上述區(qū)域酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶活性增加,單胺氧化酶活性被抑制。2008年,聶繼盛等[16]用高效液相色譜法檢測(cè)了海馬中5-HT、DA、5-5-HIAA的含量,發(fā)現(xiàn)大鼠海馬5-HT含量明顯增高,表明BaP對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的降低可能與海馬5-HT含量的升高有關(guān)。程淑群等[17]分析了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力與BaP作用下大鼠海馬和大腦皮質(zhì)谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)之間的相關(guān)性。郭亮[18]在其碩士論文中系統(tǒng)分析了亞慢性BaP暴露對(duì)大鼠海馬組織乙酰膽堿(ACh)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和煙堿乙酰膽堿受體a7亞型(nAChRa7)的影響與學(xué)習(xí)記憶功能損傷的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)BaP損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,抑制AChE活性,降低海馬組織ACh含量。2013年,段蕾等[19]分析了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬代謝性谷氨酸受體(mGluR1、mGluR2、mGluR3)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)慢性BaP暴露導(dǎo)致大鼠大腦海馬組織代謝性谷氨酸受體表達(dá)增高。Patri等[20]研究發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NMDAR2B)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)表達(dá)下降。另外,程淑群等[17]研究還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期BaP暴露使大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力降低,其機(jī)制可能與BaP抑制一氧化氮合酶(NOS)活性、影響海馬NO含量從而使LTP受損。此外,長(zhǎng)期低劑量(0.5、5和50 nmol·L-1)的BaP暴露誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)元缺失,導(dǎo)致神經(jīng)退化及腦細(xì)胞凋亡[9]。
4.2 BaP及其代謝物通過(guò)擾亂生物大分子、干擾相關(guān)基因表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)毒性
Patri等[21]發(fā)現(xiàn)BaP暴露使神經(jīng)細(xì)胞C6和Neuro2a細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。涂白杰[22]研究組發(fā)現(xiàn)BaP的神經(jīng)行為毒性可能與大鼠海馬Na+/K+-ATP酶和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性減少相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),BaP染毒可引起小鼠腦組織胞核DNA損傷,且損傷率及損傷程度隨染毒劑量的增加而增加[23]。2011年,湯艷等[24]研究發(fā)現(xiàn)14C-BaP在海馬組織中的分布隨時(shí)間的增加而增加,24 h達(dá)到高峰,BaP對(duì)海馬神經(jīng)元的損害效應(yīng)隨染毒時(shí)間的不同而不同。2004年,涂白杰等[25]發(fā)現(xiàn)1.3 mg·kg-1BaP染毒后HSP70表達(dá)明顯升高,3.2 mg·kg-1和7.8 mg·kg-1劑量的BaP染毒后HSP90β表達(dá)顯著升高。2011年,許國(guó)耀和鄭金平[26]研究發(fā)現(xiàn),劑量范圍為0.5~10 mol·L-1的BaP代謝產(chǎn)物可抑制大鼠皮層神經(jīng)元HSP70的表達(dá),且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)效關(guān)系,隨著B(niǎo)aP劑量的增大,HSP70逐漸向細(xì)胞核內(nèi)移位。2009年,聶繼盛等[27]發(fā)現(xiàn)BaP引起的神經(jīng)行為功能損害可能與人細(xì)胞色素P450 1A1(CYP1A1)第7外顯子Ile-Val位點(diǎn)多態(tài)性相關(guān),隨著B(niǎo)aP劑量的增高,CYP1A1 mRNA及蛋白表達(dá)增多,有劑量-效應(yīng)關(guān)系。CYP1A1基因和蛋白表達(dá)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡率的相關(guān)分析表明,神經(jīng)細(xì)胞凋亡率與CYP1A1 mRNA表達(dá)呈正相關(guān),與CYP1A1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)。說(shuō)明苯并[a]芘可致神經(jīng)細(xì)胞凋亡,神經(jīng)細(xì)胞CYP1A1誘導(dǎo)表達(dá)是神經(jīng)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素[28]。進(jìn)一步聶繼盛等[29]探索研究了BaP誘發(fā)tau蛋白Ser199、Thr181和Thr231部位的磷酸化與BaP暴露的SD大鼠出現(xiàn)的空間學(xué)習(xí)和記憶缺之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231蛋白相對(duì)表達(dá)水平分別高于溶劑(橄欖油)對(duì)照組和1.00 mg·kg-1BaP染毒組,6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau-Thr181、Tau-Ser199及Tau-Thr231蛋白相對(duì)表達(dá)水平分別高于2.50 mg·kg-1劑量染毒組。Tau蛋白總磷酸化水平與目標(biāo)象限停留時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)呈負(fù)相關(guān),與第5天逃避潛伏期和第1次穿越平臺(tái)時(shí)間呈正相關(guān),說(shuō)明BaP亞慢性暴露可致大鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷及Tau蛋白磷酸化改變[30]。BaP也可使編碼多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的mRNA水平、帕金森蛋白7、磷酸酶和張力蛋白誘導(dǎo)的假定激酶1、泛素C端水解酶L1、富亮氨酸重復(fù)絲氨酸/蘇氨酸激酶2、淀粉樣蛋白b前體、早老素1、早老素2明顯下調(diào)[9]。
涂白杰等[8]、趙捷等[31]研究發(fā)現(xiàn)BaP的神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡與Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)水平相關(guān)。2011年,王曉燕等[32]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化酶2(HDAC2)基因的表達(dá)上升在BaP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起重要作用。Qiu等[33]用6.25 mg·kg-1的BaP作用于大鼠,通過(guò)全基因組寡核苷酸微陣列、PCR,顯示出神經(jīng)遞質(zhì)受體mRNA以及行為相關(guān)基因的表達(dá)都受到影響,其中關(guān)于學(xué)習(xí)記憶的4個(gè)基因表達(dá)受到顯著影響。此外,神經(jīng)配體-受體相互作用也受到顯著影響,并篩選出9個(gè)參與學(xué)習(xí)記憶的候選基因。在苯并芘誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞(人正常肺上皮細(xì)胞)為BEAS-2BT(惡變的人肺上皮細(xì)胞)過(guò)程中PP2A B56ε通過(guò)介導(dǎo)γH2AX去磷酸化影響DNA損傷修復(fù)功能[34]。
4.3 BaP通過(guò)改變抗氧化物系統(tǒng)而引起神經(jīng)毒性
Saunders等[33]研究分析了BaP急性作用下的海馬和紋狀體,作用6~96 h期間,超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)活性受到抑制,過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)增加。聶繼盛[35]、Aktay等[15]研究表明隨著B(niǎo)aP濃度的增加,神經(jīng)細(xì)胞SOD活性下降,丙二醛(MDA)含量升高。涂白杰研究組發(fā)現(xiàn)BaP可誘導(dǎo)氧化損傷,進(jìn)一步產(chǎn)生腦病理?yè)p害,機(jī)體表現(xiàn)出自主活動(dòng)減少,步態(tài)異常,學(xué)習(xí)記憶缺損癥狀[36-37]。2010年,Dutta等[14]研究發(fā)現(xiàn),BaP使小膠質(zhì)細(xì)胞活性氧簇(ROS)、一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)增加,抗氧化蛋白表達(dá)水平降低,通過(guò)p38MAPK途徑使前致炎細(xì)胞因子增加,使小膠質(zhì)細(xì)胞異?;罨瘡亩鴼⑺郎窠?jīng)細(xì)胞。目前BaP對(duì)線粒體影響的研究目前主要集中于BaP、線粒體、凋亡之間的分子機(jī)制及信號(hào)通路。線粒體功能的改變?cè)贐aP神經(jīng)毒性中的作用還未見(jiàn)系統(tǒng)報(bào)道,僅見(jiàn)于陳承志等[38]研究中BaP使海馬線粒體腫脹以及聶繼盛等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)的BaP使神經(jīng)元細(xì)胞線粒體膜電位降低,線粒體Cytc釋放,Caspase凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。BaP神經(jīng)毒性中對(duì)線粒體功能密切相關(guān)的Sirt1/PGC-1α軸的影響還未見(jiàn)報(bào)道。
目前,BaP誘導(dǎo)損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能的機(jī)制尚沒(méi)有得到確認(rèn),本文基于以上引述的研究,探討了BaP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及相關(guān)分子機(jī)制。盡管BaP致癌性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)證,但是它的神經(jīng)毒性損傷還沒(méi)有受到太多關(guān)注。目前研究證實(shí)BaP暴露會(huì)產(chǎn)生一系列特定于神經(jīng)系統(tǒng)的行為缺陷,如運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減退,神經(jīng)肌肉、生理及自律行為異常、感官刺激反應(yīng)低下等。苯并芘也能夠擾亂出生前后腦部發(fā)育,影響神經(jīng)行為,如視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、譯碼、注意力及記憶力等能力。在未來(lái)的研究中,我們需要探索更多的生物表征以檢測(cè)其神經(jīng)毒性,如更敏感的終點(diǎn)。Schellenberger等[41]已經(jīng)研究出BaP-白喉類(lèi)毒素結(jié)合疫苗,在小鼠體內(nèi)即使BaP在一個(gè)很高的濃度下,高水平的特異性抗體也可以部分減弱其藥理學(xué)效應(yīng)和神經(jīng)毒性作用。因此,該疫苗對(duì)于研究抗BaP特異性抗體在一定水平下抵抗BaP的長(zhǎng)期效應(yīng)如致癌作用,有很大的促進(jìn)作用。
總之,近年來(lái)BaP的神經(jīng)毒性研究已取得一定進(jìn)展,今后還需要加強(qiáng)環(huán)境相關(guān)劑量下BaP尤其是其代謝物的神經(jīng)毒性研究,同時(shí)注重BaP與環(huán)境中其他毒物復(fù)合暴露的神經(jīng)毒性研究。
致謝:感謝西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉華東教授在文章修改中給予的幫助。
(References):
[1] Wormley D D,Ramesh A,Hood D B.Environmental contaminant-mixture effects on CNS development,plasticity,and behavior[J].Toxicology and Applied Pharmacology,2004,197(1):49-65
[2] Zenz C,Dickerson O B,Horvath E P.Occupational Medicine[M].Mosby,St.Louis,M O,1994,928:75-76
[3] Phillips D H.Fifty years of benzo[a]pyrene[J].Nature, 1983,303:468-472
[4] Nesnow S,Davis C,Nelson G B,et al.Comparison of the genotoxic activities of the K-region dihydrodiol of benzo [a]pyrene with benzo[a]pyrene in mammalian cells:Morphological cell transformation;DNA damage;and stable covalent DNA adducts[J].Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis,2002,521 (1):91-102
[5] Qiu C,Cheng S,Tu B,et al.Effects of subchronic benzo [a]pyrene exposure on neurotransmitter receptor gene expression in the rat hippocampus related with spatial learning and memory change[J].Toxicology,2011,289(2-3): 83-90
[6] 唐倩,夏茵茵,涂白杰,等.苯并芘對(duì)大鼠記憶及谷氨酸鹽受體基因表達(dá)影響[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2011,27(7): 902-903
Tang Q,Xia Y Y,Tu B J,et al.Effect of benzo(a)pyrene on memory and expression of glutamate receptor mRNA in rat[J].Chinese Journal of Public Health,2011,27(7): 902-903(in Chinese)
[7] 涂白杰,胡雪原,韓令力.苯并[a]芘、鉛染毒小鼠神經(jīng)毒性及腦組織細(xì)胞凋亡的研究[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué), 2001,31(5):14-17
Tu B J,Hu X Y,Han L L.Neurotoxicity and brain cell apoptosis induced by lead or/and benzo[a]pyrene in mice [J].China Occupational Medicine,2001,31(5):14-17(in Chinese)
[8] 袁海艷,湯艷,涂白杰,等.[14C]苯并[a]芘在SD大鼠紋狀體的動(dòng)態(tài)分布研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,34 (6):677-679
Yuan H Y,Tang Y,Tu B J,et al.Study on the dynamic distribution of[14C]benzo(a)pyrene in the corpus striatum[J].Journal of Chongqing Medical University,2009,34(6):677-679(in Chinese)
[9] Gao D X,Wu M F,Wang C G,et al.Chronic exposure to low benzo[a]pyrene level causes neurodegenerative disease-like syndromes in zebrafish(Danio rerio)[J].Aquatic Toxicology,2015,167:200-208
[10] Kaiser J.Hormesis sipping from a poisoned chalice[J]. Science,2003,302(564):376-379
[11] Calabrese E J,Baldwin L A.Toxicology rethinks its central belief[J].Nature,2003,421(6924):691-692
[12] Bouayed J,Bohn T,Tybl E,et al.Benzo[a]pyrene-induced anti-depressive-like behaviour in adult adult female mice: Role of monoaminergic systems[J].Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2012,110(6):544-550
[13] Grova N,Schroeder H,Farinelle S,et al.Sub-acute administration of benzo[a]pyrene(B[a]P)reduces anxietyrelated behaviour in adult mice and modulates regional expression of N-methyl-d-aspartate(NMDA)receptors genes in relevant brain regions[J].Chemosphere,2008, 73(1):S295-S302
[14] Dutta K,Ghosh D,Nazmi A,et al.A common carcinogen benzo[a]pyrene causes neuronal death in mouse via microglial activation[J].PLoS One,2010,5(4):9984
[15] Aktay G,Emre M H,Polat A.Influence of dihydropyridine calcium antagonist nitrendipine on benzo[a]pyreneinduced oxidative stress[J].Archives of Pharmacal Research,2011,34(7):1171-1175
[16] 聶繼盛,趙捷,牛僑,等.側(cè)腦室注射苯并[a]芘對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶功能和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].衛(wèi)生研究, 2008,37(5):517-520
Nie J S,Zhao J,Niu Q,et al.Effects of benro(a)pyrene on learning and memory and the content of monoamine neurotransmitters in rats[J].Journal of Hygiene Research, 2008,37(5):517-520(in Chinese)
[17] 程淑群,王應(yīng)雄,涂白杰,等.苯并[a]芘對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012,39(3):670-672
Cheng S Q,Wang Y X,Tu B J,et al.Effect of benro(a) pyrene on learning and memory behaviors and the experession of aminoacid neuro transmitters in rats[J].Modern Preventive Medicine,2012,39(3):670-672(in Chinese)
[18] 郭亮.亞慢性染毒苯并[a]芘對(duì)大鼠膽堿能系統(tǒng)的影響[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2012
Guo L.Effect of subchronic benro(a)pyrene exposure on rat cholinergic systerm[D].Taiyuan:Shanxi Medical University,2012(in Chinese)
[19] 段蕾,閻智偉,聶繼盛,等.慢性苯并[a]芘暴露對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶及谷氨酸受體影響[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2013, 29(7):1004-1006
Duan L,Yan Z W,Nie J S,et al.Effects of chronic benzo [a]pyrene exposure on learning and memory and metabotropic glutamate receptor in rats[J].Chinese Journal of Public Health,2013,29(7):1004-1006(in Chinese)
[20] Patri M,Singh A,Mallick B N.Protective role of noradrenaline in benzo[a]pyrene-induced learning impairment in developing rat[J].Journal of Neuroscience Research, 2013,91(11):1450-1462
[21] 程淑群,湯艷,涂白杰,等.苯并[a]芘對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶行為及海馬NOS和NO的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2010,3(3):434-436
Cheng S Q,Tang Y,Tu B J,et al.Effects of chronic benzo[a]pyrene on learning behaviors and NOS and NO in hippocampus of rats[J].Modern Preventive Medicine, 2010,3(3):434-436(in Chinese)
[22] Duan L,Tang Y,Tu B J,et al.Effects of benzo[a]pyrene exposure on oxidative stress and ATPase in the hippocampus of rats[J].Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases,2013,31(7):500-503
[23] 涂白杰,彭斌.苯并[a]芘染毒致小鼠腦組織胞核DNA損傷[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2006,22(1):82-83
Tu B J,Peng B.Brain tissue DNA damage in benzo[a]pyrene-poisoned mice[J].Chinese Journal of Public Health, 2006,22(1):82-83(in Chinese)
[24] 湯艷,陳承志,涂白杰,等.14C-苯并[a]芘在大鼠海馬中的分布及對(duì)海馬神經(jīng)元的損害[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué), 2011,28(3):141-143
Tang Y,Chen C Z,Tu B J,et al.Dynamic distribution of14C-benzo(a)pyrene and damage of neuron in hippocampus of rat[J].Journal of Environmental&Occupational Medicine,2011,28(3):141-143(in Chinese)
[25] 涂白杰,鄔堂春,賀涵貞.苯并[a]芘對(duì)小鼠的神經(jīng)毒性及腦組織熱應(yīng)激蛋白水平的影響[J].衛(wèi)生研究,2004, 33(1):15-17
Tu B J,Wu T C,He H Z.Study on the neurotoxicity and brain tissue HSPs level in benzo[a]pyrene exposed mice [J].Journal of Hygiene Research,2004,33(1):15-17(in Chinese)
[26] 許國(guó)耀,鄭金平.苯并[a]芘對(duì)體外培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元HSP70表達(dá)的影響[J].衛(wèi)生研究,2011,40(4):437-440
Xu G Y,Zheng J P.Effect of benzo[a]pyrene on HSP70 expression in rat cortical neurons in vitro[J].Journal of Hygiene Research,2011,40(4):437-440(in Chinese)
[27] 聶繼盛,張紅梅,邢景才,等.苯并[a]芘神經(jīng)行為毒性與CYP1A1基因多態(tài)性的關(guān)系[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué), 2009,26(4):324-328
Nie J S,Zhang H M,Xin J C,et al.Relationship betweenneurobehavioral toxicity of benzo(a)pyrene and CYP1A1 gene polymorphism[J].Journal of Environmental&Occupational Medicine,2009,26(4):324-328(in Chinese)
[28] 魏建宏,張紅梅,牛僑,等.苯并(a)芘對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性及細(xì)胞色素P4501A1的誘導(dǎo)表達(dá)[J].解剖學(xué)報(bào), 2012,43(5):608-613
Wei J H,Zhang H M,Niu Q,et al.Relationship between cytotoxicity of neural cell and CYP1A1 expression induced by benzo(a)pyrene[J].Acta Anatomica Sinica, 2012,43(5):608-613(in Chinese)
[29] Nie J,Duan L,Yan Z,et al.Tau hyperphosphorylation is associated with spatial learning and memory after exposure to benzo[a]pyrene in SD rats[J].Neurotoxicity Research,2013,24(4):461-471
[30] 閻智偉,段蕾,聶繼盛.苯并[a]芘亞慢性染毒致大鼠學(xué)習(xí)記憶功能損傷Tau蛋白磷酸化改變[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué),2014,41(2):132-136
Yan Z W,Duan L,Nie J.Effect of subchronic benzo[a] pyrene exposure on impairment of learning and memory abilities and expression of tau phosphorylation in rats[J]. China Occupational Medicine,2014,41(2):132-136(in Chinese)
[31] Zhao J,Wang L P,Nie J S,et al.Effects of benzo[a]pyrene on apoptosis of neuronal cells and expression of Bcl-2 and Bax proteins in rat brain tissue[J].Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases,2011, 29(11):820-824
[32] 王曉燕,李娜,聶繼盛,等.組蛋白乙?;?基因在苯并[a]芘致神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的量效和時(shí)效表達(dá)[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2011,28(4):219-223
Wang X Y,Li N,Nie J S,et al.The dose-effect and timeeffect expression of histone deacetylase 2 mRNA in B(a)P-induced neural cell apoptosis[J].Journal of Environmental& Occupational Medicine,2011,28(4):219-223(in Chinese)
[33] Saunders C R,Das S K,Ramesh A,et al.Benzo[a]pyrene-induced acute neurotoxicity in the F-344 rat:Role of oxidative stress[J].Journal of Applied Toxicology,2006, 26(5):427-438
[34] 南阿若,賴(lài)延?xùn)|,蔣義國(guó).苯并芘誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中PP2AB56ε表達(dá)與DNA損傷修復(fù)功能的研究[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(11):2036-2039
Nan A R,Lai Y D,Jiang Y G.PP2A B56ε expression and DNA damage repair during cell transformation induced by benzo(α)pyrene[J].Anhui Medical and Pharmaceutical Journal,2014,18(11):2036-2039(in Chinese)
[35] 聶繼盛,劉慧君,牛僑,等.苯并[a]芘對(duì)神經(jīng)元的細(xì)胞活性和脂質(zhì)過(guò)氧化的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2007,38(12):1060-1063
Nie J S,Liu H J,Niu Q,et al.Effect of benzo(a)pyrene on viability and lipid peroxidation of neuron[J].Journal of Shanxi Medical University,2007,38(12):1060-1063 (in Chinese)
[36] Duan L,Tang Y,Tu B J,et al.Effects of benzo[a]pyrene exposure on oxidative stress and ATPase in the hippocampus of rats[J].Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases,2013,31(7):500-503
[37] Xia Y,Cheng S,Tu B,et al.Effects of subchronic exposure to benzo[a]pyrene(B[a]P)on learning and memory, and neurotransmitters in male Sprague-Dawley rat[J]. Neuro Toxicology,2011,32(2):188-198
[38] 陳承志,湯艷,涂白杰,等.苯并[a]芘對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬神經(jīng)元影響[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2011,27(5):608-610
Chen C Z,Tang Y,Tu B J,et al.Morphology in hippocam palneurons and behavioral change in rats with sub-chronic exposure of benzo(a)pyrene[J].Chinese Journal of Public Health,2011,27(5):608-610(in Chinese)
[39] Nie J S,Zhao J,Liu H J,et al.Changes of mitochondria membrane potential and cytoplasmic cytochrome C in neuron apoptosis induced by benzo[a]pyrene[J].Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases, 2010,28(1):8-11
[40] Nie J S,Zhang H M,Zhao J,et al.Involvement of mitochondrial pathway in benzo[a]pyrene-induced neuron apoptosis[J].Human&Experimental Toxicology,2014,33 (3):240-250
[41] Schellenberger M T,Grova N,Farinelle S,et al.Modulation of benzo[a]pyrene induced neurotoxicity in female mice actively immunized with a B[a]P-diphtheria toxoid conjugate[J].Toxicology and Applied Pharmacology, 2013,271(272):175-283◆
Research Progress in Neurotoxicity of Benzo(a)pyrene
Ji Xiaoying,Gao Meili*
Department of Biological Science and Engineering,The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education,School of Life Science and Technology,Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710049,China
24 August 2015 accepted 25 December 2015
Benzo(a)pyrene(BaP),widely existed in the environment.It has been proved to be carcinogenic,teratogenic,and mutagenic.However,studies of BaP neurotoxicity are not prevalent so far.In this paper,we summarized the neurotoxicity performance induced by BaP,briefly introduced the dose-effect relationship,further elaborated the possible molecular mechanism founded in present study,including the change content of neurotransmitters’content and its metabolites induced by BaP,the damage to DNA and proteins,and the effect of antioxidant enzymes as well as the changes of mitochondria,to provide
for further research.
BaP;neurotoxicity;dose-effect relationship
2015-08-24 錄用日期:2015-12-25
1673-5897(2016)3-047-06
X171.5
A
10.7524/AJE.1673-5897.20150824001
簡(jiǎn)介:高美麗(1974-),女,生物醫(yī)學(xué)博士,副教授,研究方向?yàn)榄h(huán)境毒理學(xué),發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇。
陜西省自然科學(xué)基金(2014JQ4136)
冀曉瑩(1991-),女,碩士在讀,研究方向?yàn)榄h(huán)境毒理,Email:jxy13403542571@126.com
*通訊作者(Corresponding author),E-mail:gml.1369@mail.xjtu.edu.cn