冀曉瑩，高美麗

生物科學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室，教育部生物信息工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，西安710049

苯并（a）芘神經(jīng)毒性研究進(jìn)展

冀曉瑩，高美麗*

生物科學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室，教育部生物信息工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，西安710049

苯并(a)芘(BaP)是一種廣泛存在于環(huán)境中的多環(huán)芳烴，具有致癌、致畸、致突變性。目前BaP的神經(jīng)毒性研究零散而不深入，本文主要總結(jié)分析了BaP的神經(jīng)毒性表現(xiàn)，簡要介紹了BaP誘發(fā)神經(jīng)毒性呈現(xiàn)的劑量-效應(yīng)關(guān)系，進(jìn)一步系統(tǒng)闡述了目前研究中發(fā)現(xiàn)的可能分子機(jī)制，包括BaP誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量的改變，相關(guān)DNA及蛋白質(zhì)的損傷，抗氧化系統(tǒng)及線粒體的改變等，以期為進(jìn)一步研究提供參考。

苯并(a)芘；神經(jīng)毒性；劑量-效應(yīng)關(guān)系

冀曉瑩,高美麗.苯并(a)芘神經(jīng)毒性研究進(jìn)展[J].生態(tài)毒理學(xué)報(bào)，2016,11(3):47-52

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苯并(a)芘(benzo(a)pyrene,BaP)是一種典型的多環(huán)芳烴，源于城市垃圾、汽車尾氣排放、工業(yè)生產(chǎn)等過程中有機(jī)物的不完全燃燒。長期生活在含BaP的空氣環(huán)境中會造成慢性中毒。雖然環(huán)境大氣中苯并芘的正常水平是在ng·m-3范圍，但在工業(yè)生產(chǎn)或其他室內(nèi)活動(dòng)中的職業(yè)性暴露能夠使其水平增加到μg·m-3范圍。源于室內(nèi)烹調(diào)油煙的BaP可以達(dá)到20 μg·m-3，而源于木材燃燒的BaP可以達(dá)到100 μg ·m-3[1]。BaP的毒性主要表現(xiàn)在致癌性、致畸性，免疫毒性及神經(jīng)毒性等方面。目前人們通過一系列研究對BaP的致癌性、致畸性和免疫毒性的了解日益深入，但對其神經(jīng)毒性的研究還處于起步階段。

1 苯并（a）芘的基本性質(zhì)及其體內(nèi)代謝（Properties and metabolism）

BaP(Benzo(a)pyrene)是國際上公認(rèn)的強(qiáng)致癌劑，也是多環(huán)芳烴(PAH)中研究最多的化合物，BaP在環(huán)境中的含量高、對人體的毒性相對較大，常常被作為PAH的代表性化合物[2]。

圖1 BaP的結(jié)構(gòu)式

BaP化學(xué)結(jié)構(gòu)形式如圖1所示：它的5個(gè)苯環(huán)的排列不對稱，各共價(jià)鍵上的電子密度有明顯差異，其中4，5-鍵(菲環(huán)雙鍵)具有高電子密度，這一區(qū)域被稱之為“k區(qū)”，這就使得BaP易于與細(xì)胞內(nèi)的大分子(如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，進(jìn)一步破壞DNA和RNA的正常功能，誘發(fā)毒性[2-3]。

研究顯示，BaP在體內(nèi)主要通過2條代謝途徑進(jìn)一步導(dǎo)致對機(jī)體的毒性和致癌性，其一是通過細(xì)胞色素P450酶系、醛-酮還原酶系代謝催化形成7，8-二醇苯并芘、鄰苯二酚、半醌類陰離子自由基、苯并芘二酮及終產(chǎn)物二羥-環(huán)氧-四醇-苯并芘；其二通過細(xì)胞色素過氧化物酶系(CYP-peroxidase)催化代謝形成自由基陽離子(radical cation)，這些代謝物進(jìn)一步進(jìn)攻DNA或蛋白質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生DNA毒性、生殖毒性、免疫毒性、神經(jīng)毒性等[4]。

2 苯并芘的神經(jīng)毒性表現(xiàn)（Neurotoxicity performance）

目前，對BaP神經(jīng)毒性研究最多的是其對學(xué)習(xí)記憶的損傷。環(huán)境污染物BaP由于其高親脂性而容易穿過血腦屏障存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與學(xué)習(xí)和記憶受損密切相關(guān)[5]。在大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力檢測實(shí)驗(yàn)中，隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加，雖然各劑量組和對照組大鼠尋找平臺的平均潛伏期都呈下降趨勢，但暴露組尋找平臺的平均潛伏期始終長于對照組，且隨著劑量的增加，大鼠尋找平臺的潛伏期延長，6.25 mg·kg-1和2.50 mg·kg-1劑量組與對照組(植物油溶液)及1.00 mg·kg-1劑量組比較差異顯著，這些都反映了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力受BaP的影響[6]。當(dāng)單獨(dú)用5.00 mg·kg-1劑量BaP或與鉛共同作用小鼠時(shí)，隨著實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長，小鼠體重停止增長并明顯消瘦，少數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)易受驚、活動(dòng)量明顯減少、動(dòng)作遲緩、步態(tài)蹣跚等癥狀，這表明BaP具有一定的神經(jīng)毒性，且BaP與鉛的中樞毒性有協(xié)同作用[7]。袁海艷等[8]對SD大鼠尾靜脈注射[14C]BaP 3.7×105Bq·kg-1，觀察發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間延長，動(dòng)物出現(xiàn)了不安多動(dòng)，叫聲異常，易興奮，易受驚，活動(dòng)量、飲水量、食物消耗量減少，感覺遲鈍，反應(yīng)低下癥狀，個(gè)別動(dòng)物還有腹瀉等情況。有些發(fā)現(xiàn)表明，長期低劑量BaP(0.5、5和50 nmol·L-1)暴露可造成斑馬魚神經(jīng)退行性疾病的行為、神經(jīng)病理、神經(jīng)化學(xué)以及遺傳特征[9]。

3 BaP神經(jīng)毒性的劑量-效應(yīng)關(guān)系（Dose-effect relationship）

毒物興奮效應(yīng)(又稱Hormesis)是有毒因子對生物體在高劑量時(shí)表現(xiàn)負(fù)面影響(如生長、發(fā)育受抑)，但在低劑量時(shí)卻表現(xiàn)為有益作用(如刺激生長發(fā)育)的一種雙相劑量效應(yīng)，它是生物過程直接誘發(fā)或是對生物過程的代償，最終引起生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂[10-11]。目前BaP的神經(jīng)毒性也顯示出類似的效應(yīng)，暴露在0.02、0.2 mg·kg-1與2～200 mg·kg-1BaP的機(jī)體表現(xiàn)出不同的神經(jīng)毒性反應(yīng)。亞急性0.02、0.2 mg·kg-1BaP暴露可誘導(dǎo)生物體重增加、特定的學(xué)習(xí)記憶能力消失、短期學(xué)習(xí)、空間識別能力受損，甚至表現(xiàn)出抗抑郁樣行為；2～200 mg·kg-1BaP暴露使機(jī)體焦慮行為減少，體重減少、模糊學(xué)習(xí)缺失，甚至表現(xiàn)出過度反應(yīng)的抗焦慮樣行為[12-13]。0.02、0.2 mg·kg-1劑量相當(dāng)于吸煙者、消費(fèi)熏制或烤制的肉類和魚類等較多的人群BaP的攝入量，同時(shí)該劑量BaP暴露引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)類似于普通人群BaP暴露劑量誘發(fā)的機(jī)體效應(yīng)。2～200 mg·kg-1劑量相當(dāng)于BaP的急性毒性范圍劑量以及大量BaP突發(fā)污染時(shí)其在環(huán)境中的劑量[14]。

4 BaP神經(jīng)毒性的分子機(jī)制（Neurotoxicity molecular mechanism）

4.1 BaP通過改變神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)代謝產(chǎn)物誘發(fā)神經(jīng)毒性

1998年，Stephanou等[15]研究發(fā)現(xiàn)丘腦和紋狀體的去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥基色胺(5-HT)水平下降，二羥基苯乙酸(DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)在下丘腦和紋狀體中增加，延髓NE和DA水平增加，腦上述區(qū)域酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶活性增加，單胺氧化酶活性被抑制。2008年，聶繼盛等[16]用高效液相色譜法檢測了海馬中5-HT、DA、5-5-HIAA的含量，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬5-HT含量明顯增高，表明BaP對大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的降低可能與海馬5-HT含量的升高有關(guān)。程淑群等[17]分析了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力與BaP作用下大鼠海馬和大腦皮質(zhì)谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)之間的相關(guān)性。郭亮[18]在其碩士論文中系統(tǒng)分析了亞慢性BaP暴露對大鼠海馬組織乙酰膽堿(ACh)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和煙堿乙酰膽堿受體a7亞型(nAChRa7)的影響與學(xué)習(xí)記憶功能損傷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BaP損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，抑制AChE活性，降低海馬組織ACh含量。2013年，段蕾等[19]分析了大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬代謝性谷氨酸受體(mGluR1、mGluR2、mGluR3)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性BaP暴露導(dǎo)致大鼠大腦海馬組織代謝性谷氨酸受體表達(dá)增高。Patri等[20]研究發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NMDAR2B)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)表達(dá)下降。另外，程淑群等[17]研究還發(fā)現(xiàn)長期BaP暴露使大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力降低，其機(jī)制可能與BaP抑制一氧化氮合酶(NOS)活性、影響海馬NO含量從而使LTP受損。此外，長期低劑量(0.5、5和50 nmol·L-1)的BaP暴露誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致神經(jīng)退化及腦細(xì)胞凋亡[9]。

4.2 BaP及其代謝物通過擾亂生物大分子、干擾相關(guān)基因表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)毒性

Patri等[21]發(fā)現(xiàn)BaP暴露使神經(jīng)細(xì)胞C6和Neuro2a細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。涂白杰[22]研究組發(fā)現(xiàn)BaP的神經(jīng)行為毒性可能與大鼠海馬Na+/K+-ATP酶和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性減少相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，BaP染毒可引起小鼠腦組織胞核DNA損傷，且損傷率及損傷程度隨染毒劑量的增加而增加[23]。2011年，湯艷等[24]研究發(fā)現(xiàn)14C-BaP在海馬組織中的分布隨時(shí)間的增加而增加，24 h達(dá)到高峰，BaP對海馬神經(jīng)元的損害效應(yīng)隨染毒時(shí)間的不同而不同。2004年，涂白杰等[25]發(fā)現(xiàn)1.3 mg·kg-1BaP染毒后HSP70表達(dá)明顯升高，3.2 mg·kg-1和7.8 mg·kg-1劑量的BaP染毒后HSP90β表達(dá)顯著升高。2011年，許國耀和鄭金平[26]研究發(fā)現(xiàn)，劑量范圍為0.5～10 mol·L-1的BaP代謝產(chǎn)物可抑制大鼠皮層神經(jīng)元HSP70的表達(dá)，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)效關(guān)系，隨著BaP劑量的增大，HSP70逐漸向細(xì)胞核內(nèi)移位。2009年，聶繼盛等[27]發(fā)現(xiàn)BaP引起的神經(jīng)行為功能損害可能與人細(xì)胞色素P450 1A1(CYP1A1)第7外顯子Ile-Val位點(diǎn)多態(tài)性相關(guān)，隨著BaP劑量的增高，CYP1A1 mRNA及蛋白表達(dá)增多，有劑量-效應(yīng)關(guān)系。CYP1A1基因和蛋白表達(dá)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡率的相關(guān)分析表明，神經(jīng)細(xì)胞凋亡率與CYP1A1 mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，與CYP1A1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)。說明苯并[a]芘可致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，神經(jīng)細(xì)胞CYP1A1誘導(dǎo)表達(dá)是神經(jīng)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素[28]。進(jìn)一步聶繼盛等[29]探索研究了BaP誘發(fā)tau蛋白Ser199、Thr181和Thr231部位的磷酸化與BaP暴露的SD大鼠出現(xiàn)的空間學(xué)習(xí)和記憶缺之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231蛋白相對表達(dá)水平分別高于溶劑(橄欖油)對照組和1.00 mg·kg-1BaP染毒組，6.25 mg·kg-1BaP染毒組Tau-Thr181、Tau-Ser199及Tau-Thr231蛋白相對表達(dá)水平分別高于2.50 mg·kg-1劑量染毒組。Tau蛋白總磷酸化水平與目標(biāo)象限停留時(shí)間和穿越平臺次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與第5天逃避潛伏期和第1次穿越平臺時(shí)間呈正相關(guān)，說明BaP亞慢性暴露可致大鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷及Tau蛋白磷酸化改變[30]。BaP也可使編碼多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的mRNA水平、帕金森蛋白7、磷酸酶和張力蛋白誘導(dǎo)的假定激酶1、泛素C端水解酶L1、富亮氨酸重復(fù)絲氨酸/蘇氨酸激酶2、淀粉樣蛋白b前體、早老素1、早老素2明顯下調(diào)[9]。

涂白杰等[8]、趙捷等[31]研究發(fā)現(xiàn)BaP的神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡與Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)水平相關(guān)。2011年，王曉燕等[32]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；?(HDAC2)基因的表達(dá)上升在BaP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起重要作用。Qiu等[33]用6.25 mg·kg-1的BaP作用于大鼠，通過全基因組寡核苷酸微陣列、PCR，顯示出神經(jīng)遞質(zhì)受體mRNA以及行為相關(guān)基因的表達(dá)都受到影響，其中關(guān)于學(xué)習(xí)記憶的4個(gè)基因表達(dá)受到顯著影響。此外，神經(jīng)配體-受體相互作用也受到顯著影響，并篩選出9個(gè)參與學(xué)習(xí)記憶的候選基因。在苯并芘誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞(人正常肺上皮細(xì)胞)為BEAS-2BT(惡變的人肺上皮細(xì)胞)過程中PP2A B56ε通過介導(dǎo)γH2AX去磷酸化影響DNA損傷修復(fù)功能[34]。

4.3 BaP通過改變抗氧化物系統(tǒng)而引起神經(jīng)毒性

Saunders等[33]研究分析了BaP急性作用下的海馬和紋狀體，作用6～96 h期間，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性受到抑制，過氧化氫酶(CAT)、過氧化脂質(zhì)(LPO)增加。聶繼盛[35]、Aktay等[15]研究表明隨著BaP濃度的增加，神經(jīng)細(xì)胞SOD活性下降，丙二醛(MDA)含量升高。涂白杰研究組發(fā)現(xiàn)BaP可誘導(dǎo)氧化損傷，進(jìn)一步產(chǎn)生腦病理損害，機(jī)體表現(xiàn)出自主活動(dòng)減少，步態(tài)異常，學(xué)習(xí)記憶缺損癥狀[36-37]。2010年，Dutta等[14]研究發(fā)現(xiàn)，BaP使小膠質(zhì)細(xì)胞活性氧簇(ROS)、一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)增加，抗氧化蛋白表達(dá)水平降低，通過p38MAPK途徑使前致炎細(xì)胞因子增加，使小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨瘡亩鴼⑺郎窠?jīng)細(xì)胞。目前BaP對線粒體影響的研究目前主要集中于BaP、線粒體、凋亡之間的分子機(jī)制及信號通路。線粒體功能的改變在BaP神經(jīng)毒性中的作用還未見系統(tǒng)報(bào)道，僅見于陳承志等[38]研究中BaP使海馬線粒體腫脹以及聶繼盛等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)的BaP使神經(jīng)元細(xì)胞線粒體膜電位降低，線粒體Cytc釋放，Caspase凋亡級聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。BaP神經(jīng)毒性中對線粒體功能密切相關(guān)的Sirt1/PGC-1α軸的影響還未見報(bào)道。

5 展望（Prospect）

目前，BaP誘導(dǎo)損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能的機(jī)制尚沒有得到確認(rèn)，本文基于以上引述的研究，探討了BaP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及相關(guān)分子機(jī)制。盡管BaP致癌性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)證，但是它的神經(jīng)毒性損傷還沒有受到太多關(guān)注。目前研究證實(shí)BaP暴露會產(chǎn)生一系列特定于神經(jīng)系統(tǒng)的行為缺陷，如運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減退，神經(jīng)肌肉、生理及自律行為異常、感官刺激反應(yīng)低下等。苯并芘也能夠擾亂出生前后腦部發(fā)育，影響神經(jīng)行為，如視覺、運(yùn)動(dòng)、譯碼、注意力及記憶力等能力。在未來的研究中，我們需要探索更多的生物表征以檢測其神經(jīng)毒性，如更敏感的終點(diǎn)。Schellenberger等[41]已經(jīng)研究出BaP-白喉類毒素結(jié)合疫苗，在小鼠體內(nèi)即使BaP在一個(gè)很高的濃度下，高水平的特異性抗體也可以部分減弱其藥理學(xué)效應(yīng)和神經(jīng)毒性作用。因此，該疫苗對于研究抗BaP特異性抗體在一定水平下抵抗BaP的長期效應(yīng)如致癌作用，有很大的促進(jìn)作用。

總之，近年來BaP的神經(jīng)毒性研究已取得一定進(jìn)展，今后還需要加強(qiáng)環(huán)境相關(guān)劑量下BaP尤其是其代謝物的神經(jīng)毒性研究，同時(shí)注重BaP與環(huán)境中其他毒物復(fù)合暴露的神經(jīng)毒性研究。

致謝：感謝西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉華東教授在文章修改中給予的幫助。

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Research Progress in Neurotoxicity of Benzo（a）pyrene

Ji Xiaoying,Gao Meili*

Department of Biological Science and Engineering,The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education,School of Life Science and Technology,Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710049,China

24 August 2015 accepted 25 December 2015

Benzo(a)pyrene(BaP),widely existed in the environment.It has been proved to be carcinogenic,teratogenic,and mutagenic.However,studies of BaP neurotoxicity are not prevalent so far.In this paper,we summarized the neurotoxicity performance induced by BaP,briefly introduced the dose-effect relationship,further elaborated the possible molecular mechanism founded in present study,including the change content of neurotransmitters’content and its metabolites induced by BaP,the damage to DNA and proteins,and the effect of antioxidant enzymes as well as the changes of mitochondria,to provide

for further research.

BaP;neurotoxicity;dose-effect relationship

2015-08-24 錄用日期：2015-12-25

1673-5897（2016）3-047-06

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20150824001

簡介：高美麗(1974-)，女，生物醫(yī)學(xué)博士，副教授，研究方向?yàn)榄h(huán)境毒理學(xué)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇。

陜西省自然科學(xué)基金(2014JQ4136)

冀曉瑩(1991-)，女，碩士在讀，研究方向?yàn)榄h(huán)境毒理，Email:jxy13403542571@126.com

*通訊作者（Corresponding author），E-mail:gml.1369@mail.xjtu.edu.cn