袁 慧，徐小明，張欣欣，史 瓊，程鐵峰

河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開封 475000

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恩替卡韋分散片的質(zhì)量檢查及溶出度對比研究

河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開封 475000

〔目的〕 制備恩替卡韋分散片，對自制分散片進(jìn)行質(zhì)量檢查，并與市售恩替卡韋分散片進(jìn)行體外溶出曲線比較研究?！卜椒ā?以微晶纖維素為稀釋劑、60 g/L PVPK30水溶液為黏合劑、PVPP為崩解劑、歐倫包衣預(yù)混液為包衣材料，制成恩替卡韋分散片，并對自制分散片進(jìn)行一系列質(zhì)量檢查。以0.05 mol/L的磷酸二氫鈉為溶出介質(zhì)，用小杯法測定了自制分散片與市售分散片在介質(zhì)中的溶出曲線?！步Y(jié)果〕 自制恩替卡韋分散片的質(zhì)量符合要求，其體外溶出度符合《中國藥典》(2015 年版)的規(guī)定?！步Y(jié)論〕 制備的恩替卡韋分散片外觀良好、質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，比市售分散片的體外溶出略快，且制備工藝簡單。

恩替卡韋；分散片；溶出度

乙肝病毒感染已經(jīng)成為全球性危害，慢性乙肝可導(dǎo)致肝硬化、肝癌及肝功能衰竭。我國有數(shù)以億計的乙肝患者和病毒攜帶者，全球每年因乙肝相關(guān)疾病的死亡人數(shù)高達(dá)百萬之多[1-2]。恩替卡韋(entecavir)是一種強(qiáng)效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，具有顯著的抗乙型肝炎病毒(HBV)的活性[3]。經(jīng)證實，恩替卡韋具有顯著的病毒抑制作用，幾乎沒有副作用且耐藥性低，在慢性乙型肝炎的治療中有很好的臨床應(yīng)用前景[4-5]。因恩替卡韋為難溶性藥物，往往因溶出度不好而影響了體內(nèi)生物利用度[6-7]，所以克服其難溶性問題使其快速溶解成了至關(guān)重要的問題?？紤]到分散片可以使藥物快速崩解，能夠解決藥物溶出時間慢這一問題，且目前在國內(nèi)獲批的恩替卡韋的制劑不多，進(jìn)口的恩替卡韋在境內(nèi)的售價較高[8]，我們試驗制備恩替卡韋分散片，并對其進(jìn)行了質(zhì)量檢查。

1　儀器與試藥

1.1儀器

ZRC-8D智能溶出試驗儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制定有限公司)，AB204-S電子天平(瑞士梅特勒-托利多)，KQ-5200DB超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，ZP19壓片機(jī)(上海天和制藥機(jī)械廠)。

1.2試藥

恩替卡韋(北京貝麗萊斯生物化學(xué)有限公司)，恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，乳糖(德國美劑樂股份有限公司)，微晶纖維素(MCC，湖州展望藥業(yè)有限公司)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，湖州展望藥業(yè)有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30，湖州展望藥業(yè)有限公司)，硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司)，歐倫薄膜包衣預(yù)混材料(溫州小倫包衣技術(shù)有限公司)。

2　恩替卡韋分散片的處方工藝

采用濕法制粒。分別稱取一定量的恩替卡韋、MCC、PVPP，過60目篩，采用等量遞加法進(jìn)行混合；加入60 g/L的PVPK30水溶液制軟材，過40目篩，制濕顆粒；50 ℃烘干60 min，加入硬脂酸鎂，過40目篩，整粒，壓制成0.1 g片。將3 g歐倫薄膜包衣預(yù)混材料加入到18.5 g水中，制成包衣液；包衣。

3　恩替卡韋分散片的質(zhì)量檢查

3.1溶液的制備與波長的選擇

3.1.1標(biāo)準(zhǔn)儲備液的制備用電子天平精密稱取恩替卡韋原料藥5 mg，置50 mL的容量瓶中，用0.05 mol/L的磷酸二氫鈉溶液定容至刻度；溶解混勻，得100 μg/mL的儲備液。

3.1.2供試品溶液及空白輔料溶液的制備精密吸取恩替卡韋儲備液1 mL，置10 mL容量瓶中；加入0.05 mol/L的磷酸二氫鈉溶液(pH=6.8)適量，振搖使其溶解并稀釋至刻度；搖勻，過濾即得供試品溶液。

稱取不含奧氮平的空白輔料適量，同法配制成空白輔料溶液。

3.1.3波長的選擇在200～400 nm波長內(nèi)，對供試品溶液和空白輔料溶液進(jìn)行紫外全波長掃描，結(jié)果見圖1。

圖1　紫外吸收光譜

由圖1可知，恩替卡韋在254 nm處有最大吸收，空白輔料在254 nm處沒有紫外干擾，所以用紫外分光光度法測定含量方法準(zhǔn)確可行。

3.1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

用移液管精密吸取雙環(huán)醇貯備液0.6，0.8，1.0，1.2，1.4，1.6 mL，置10 mL容量瓶中，用甲醇稀釋成6，8，10，12，14，16 μg/mL的對照品溶液。分別按紫外分光光度法在254 nm波長處進(jìn)行測定。以吸光度為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)繪制校準(zhǔn)曲線。如圖2所示，進(jìn)行回歸分析，得回歸方程(n=5)：

y=0.042 7 x-0.009 51，

R2=0.999 11。

圖2　恩替卡韋溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線

結(jié)果表明，恩替卡韋濃度在6～16 μg/mL范圍內(nèi)，與吸光度呈良好的線性關(guān)系。

3.2恩替卡韋分散片的物理性能檢查

3.2.1分散片的外觀性狀自制分散片色澤均勻，完整光潔，無雜斑，無異物，有良好的外觀性狀。

3.2.2分散片硬度的檢查用硬度測試儀進(jìn)行壓力考察，發(fā)現(xiàn)自制恩替卡韋分散片的平均壓力為50 N。

3.2.3分散均勻性的檢查將自制恩替卡韋分散片分別放入盛有蒸餾水和盛有磷酸二氫鈉(0.05 mol/L，pH=6.8)的三角瓶中。振搖1 min，均崩解完全；振搖3 min，均能過十八目篩。結(jié)果顯示，自制恩替卡韋分散片的分散均勻性符合要求，分散均勻性良好。

3.3自制分散片與市售分散片的溶出度比較

取自制的恩替卡韋分散片和某廠家生產(chǎn)的恩替卡韋分散片，以及恩替卡韋片，按照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測定法第三法)，以0.05 mol/L的磷酸二氫鈉溶液50 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，經(jīng)3，15，60 min取溶液2 mL，過濾。取續(xù)濾液，作為供試溶液[10]。按照紫外分光光度法于254 nm處測定吸光度，以60 min時作為完全溶出點，計算在取樣點是分散片的溶出度，溶出曲線見圖3。

圖3　自制片與市售片的溶出曲線對比

由圖3可知：在3 min時，自制恩替卡韋分散片的溶出度在55%以上，比市售分散片的溶出度高約10%，比恩替卡韋普通片的溶出度高出20%左右；在15min時，自制恩替卡韋分散片的溶出度也均可達(dá)90%以上，與市售分散片的溶出度相似。

3.4自制分散片的含量均勻度檢查

取自制恩替卡韋分散片，研碎，置容量瓶中，用分散介質(zhì)溶解，檢測其含量。經(jīng)檢查供試品的含量均勻度符合規(guī)定。

4　結(jié)論

恩替卡韋具有顯著的抗乙型肝炎病毒活性，是一種最新抗乙肝病毒的一線藥物。因其為難溶解性藥物，恩替卡韋片的溶出度不好，對藥物的臨床使用造成的一定影響，將其制成分散片可加快藥物崩解時間提高溶出速度。實驗結(jié)果顯示，我們自制的恩替卡韋分散片與市售恩替卡韋分散片的溶出行為相似并比市售恩替卡韋分散片的溶出速度略快，比恩替卡韋普通片的溶出速度高出許多，其一系列質(zhì)量檢測結(jié)果較好，符合中國藥典的要求。自制恩替卡韋分散片使藥物快速崩解，加快藥物溶出時間，改善了難溶性藥物吸收差這一問題，所以恩替卡韋分散片的研制具有其實際意義。

[1] 李榮東，喬娟，王福東，等. 抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的合成[J]. 中南藥學(xué)，2008,6(3):292-295.

[2]蔡皓東，馬秀云，崔振宇. 新核苷類藥物治療乙肝的研究現(xiàn)狀及展望[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2004,6(1):1-8.

[3] Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J. Entecavir fortreatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2006,130(7):2039-2049.

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[5] Fabien Zoulim F. Entecavir: A new treatment option for chronic hepatitis B[J]. J Clin Virol, 2006,36(1):8-12.

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[責(zé)任編輯李武營]

Study of entecavir dispersible tablets quality inspection and contrast dissolution

Henan University Institute of Pharmacy, Henan Kaifeng 475000, China

〔Objective〕To prepare entecavir dispersible tablets, make quality inspection on self-made tablets and compare the dissolution curves of self-made and market available entecavir dispersible tablets. 〔Methods〕Entecavir dispersible tablets were prepared using MCC, PVPP, PVP K30 and European Lun coating. A series of quality inspection put on entecavir dispersible tablets.The solubility of the market available entecavir tablets and self-made tablets respectively were compared in 0.05 mol/L NaH2PO4as dissolution medium. The dissolution of entecavir dispersible tablets was determined by cup method.〔Results〕The self-made entecavir dispersible tablets compliance with legal quality. The dissolution of entecavir dispersible tablets was determined by cup method. Dispersible tablets in vitro dissolution comply with the regulations of the 2015 Chinese Pharmacopoeia.〔Conclusion〕Entecavir dispersible tablets have external characteristics, conform to the standard and preparation technology is simple. The dissolution profiles of self-made entecavir tablets are faster as that of market available ones.

entecavir; dispersible tablets; dissolution

1672-7606(2016)03-0175-03

2016-04-17

河南省高等學(xué)校重點科研項目(15A360012)。

袁慧(1992- )，女，河南新鄭人，碩士研究生，從事藥物新劑型的研究工作。

R927.1

A

程鐵峰(1972- )，男，河南蘭考人，博士，副教授，從事納米載藥系統(tǒng)與新型制劑和新藥藥物動力學(xué)研究工作。