楊平，李垚，陳萬林

?論著?

左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性失代償性心力衰竭患者的療效

楊平1，李垚1，陳萬林1

目的 觀察左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽（rh-BNP）治療急性失代償性心力衰竭患者（ADHF）的效果。方法選擇2012年1月～2014年1月在陜西省寶雞市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的ADHF患者90例，其中男性52例，女性38例，年齡41～78歲，平均（61.5±19.4）歲。隨機(jī)分為聯(lián)合組、左西孟旦組和rh-BNP組，每組30例。在治療前，治療后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h，記錄心率、呼吸頻率、收縮壓、血氧飽和度（SaO2）及24 h尿量、血清肌酐（sCr）、腎小球濾過率（GFR）；在治療前以及治療后72 h時測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），檢測腦鈉肽（BNP）水平。同時統(tǒng)計治療期間的不良事件（過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等）。結(jié)果與治療前比較，在治療后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h，3組呼吸頻率和肌酐水平均明顯下降，血氧飽和度和腎小球濾過率升高，24 h尿量增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與rh-BNP組和左西孟旦組比較，聯(lián)合組治療后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h呼吸頻率降低，24 h尿量增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。3組在治療后72 h的LVEDD及LVEF均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。聯(lián)合組較左西孟旦組和rh-BNP組LVEDD及LVEF改善更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。3組治療后72 h的血漿BNP水平均較治療前明顯下降，同時聯(lián)合組較其他兩組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。治療期間，3組患者肝功能、電解質(zhì)、凝血指標(biāo)等未出現(xiàn)明顯異常變化，均未出現(xiàn)用藥相關(guān)的胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。結(jié)論左西孟旦聯(lián)合rh-BNP治療急性失代償性心力衰竭較單藥治療可以顯著改善患者臨床癥狀和心功能，安全可靠。

左西孟旦；重組人腦利鈉肽；急性失代償性心力衰竭；心功能；腎功能

急性心力衰竭（AHF）是心內(nèi)科常見的急危重癥，死亡率較高。近年，新型藥物左西孟旦和重組人腦利鈉肽（rh-BNP）的出現(xiàn)，為AHF的救治提供了有效選擇。目前，兩種藥物在AHF的治療選擇中隨意性較大，雖然單藥使用療效顯著［1，2］，但兩者聯(lián)合使用的療效和安全性還不確定。本研究通過rh-BNP聯(lián)合左西孟旦治療急性失代償性心力衰竭（ADHF），觀察其有效性和安全性，為臨床AHF治療用藥選擇提供科學(xué)依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象和分組選擇2012年1月～2014年1月在陜西省寶雞市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的ADHF患者90例，其中男性52例，女性38例，年齡41～78歲，平均（61.5±19.4）歲。隨機(jī)分為聯(lián)合組、左西孟旦組和rh-BNP組，每組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級IV級；③既往有充血性心力衰竭病史。排除48 h內(nèi)的急性心肌梗死、血壓＜90/60 mmHg、嚴(yán)重原發(fā)性心臟瓣膜狹窄或梗阻性心肌病、嚴(yán)重心律失常、需要長期使用茶堿類藥物或糖皮質(zhì)激素治療的疾病、需透析治療的腎臟疾病、高鉀血癥（K+＞5.5 mmol/L）或低血鉀癥（K+＜3.5mmol/L）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者入院后均接受相同的基礎(chǔ)治療：常規(guī)口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、醛固酮受體抑制劑、β受體阻滯劑，利尿劑、保護(hù)胃黏膜、營養(yǎng)支持等。左西孟旦組：在基礎(chǔ)治療上，給予負(fù)荷量左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100043，規(guī)格：5 ml：12.5 mg）12 μg/kg·min，注射10 min后，以0.1 μg μg/kg·min靜脈持續(xù)泵入24 h。rh-BNP組：在基礎(chǔ)治療上，給予rh-BNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格：0.5 mg/支），先以0.15 μg/kg靜脈沖擊，然后以0.0075～0.01 μg/kg·min靜脈持續(xù)泵入24～72 h。聯(lián)合組：按左西孟旦組和rh-BNP組治療方法，同時給予兩種藥物。所有患者治療期間均維持血壓在90/60 mmHg以上，如果出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，應(yīng)該根據(jù)患者情況調(diào)整藥物滴注速度，必要時減量或停用。

1.3觀察指標(biāo)在治療前，治療后6、12、24、48、72 h，記錄所有患者心率、呼吸頻率、收縮壓、血氧飽和度（SaO2）及24 h尿量、血清肌酐（sCr），根據(jù)公式：腎小球濾過率（eGFR）（ml/min·1.73m2）=186×sCr-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）計算eGFR；在治療后72 h時應(yīng)用美國飛利浦公司的SONO5500型彩色超聲心動圖儀，測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。三組患者分別在治療前及治療后72h抽取靜脈血4ml，檢測腦鈉肽（BNP）水平。同時統(tǒng)計治療期間的不良事件（過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等）。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組一般資料比較三組在年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾病比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2三組治療前后各項指標(biāo)變化三組治療前心率、呼吸頻率、收縮壓等各項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。與治療前比較，在治療后6、12、24、48、72 h，三組呼吸頻率和肌酐水平均明顯下降，血氧飽和度和腎小球濾過率升高，24 h尿量增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與rh-BNP組和左西孟旦組比較，聯(lián)合組治療后6、12、24、48、72 h呼吸頻率降低，24 h尿量增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表3～7）。

2.3安全性比較治療期間，三組患者肝功能、電解質(zhì)、凝血指標(biāo)等未出現(xiàn)明顯異常變化，腎功能正常者治療后未出現(xiàn)腎功能不全，均未出現(xiàn)用藥相關(guān)的胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。

3　討論

表1　三組一般資料比較

表2　三組治療前指標(biāo)比較

表3　三組治療后6 h指標(biāo)比較

表4　三組治療后12 h指標(biāo)比較

表5　三組治療后24 h指標(biāo)比較

研究表明［3］，ADHF發(fā)生時，多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子被激活，參與心肌重構(gòu)。rh-BNP是采用基因技術(shù)合成的與BNP具有相同分子結(jié)構(gòu)的一種內(nèi)源性多肽類激素藥物，其主要作用是通過擴(kuò)張動靜脈來降低心臟前后負(fù)荷，因此臨床上也將rh-BNP歸為血管擴(kuò)張劑；此外，rh-BNP還可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及兼具排鈉利尿的作用［4］。近期臨床研究均證實［5］，較傳統(tǒng)藥物硝酸甘油，rh-BNP可更有效降低ADHF患者肺動脈楔壓，對緩解呼吸困難癥狀具有顯著效果，此外rh-BNP還可改善ADHF患者的血流動力學(xué)指標(biāo)及臨床預(yù)后［4］。

表6　三組治療后48 h指標(biāo)比較

表7　三組治療后72 h指標(biāo)比較

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，可以直接與肌鈣蛋白C（TnC）末端相結(jié)合，以穩(wěn)定心肌纖維蛋白空間構(gòu)型，選擇性增敏收縮期鈣離子，使心肌收縮力增加，而這種正性肌力作用獨立于β腎上腺素能受體，不會增加心肌耗氧量；左西孟旦還具有擴(kuò)血管作用，主要擴(kuò)張外周靜脈，降低心臟前負(fù)荷，這對于治療心力衰竭有利［6］。另外，左西孟旦還可以抗炎、抗氧化及抗凋亡［7］。2005年左西孟旦通過美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于ADHF的治療。

本結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者呼吸頻率、SaO2等常規(guī)指標(biāo)在治療后得到快速改善?？梢娐?lián)合用藥能夠迅速緩解ADHF患者的全身癥狀，而單用左西孟旦對患者心率無明顯影響。左西孟旦作為Ca2+增敏劑，可增加患者心肌收縮力，但對心率及心肌耗氧量無明顯影響。不過馬蘭等［8］證實，左西孟旦治療AHF一周后患者的心率明顯降低。造成這種結(jié)果差異的原因也可能與本研究考慮到rh-BNP與左西孟旦均可造成血管擴(kuò)張，引起低血壓反應(yīng)，因此在治療過程中，根據(jù)患者血壓變化調(diào)整了藥物劑量有關(guān)。三組患者在治療6、12、24、48、72 h的收縮壓均較治療前無明顯變化。

表8　三組治療前后超聲指標(biāo)及BNP水平變化

研究表明rh-BNP可以擴(kuò)張腎動脈，改善腎小球濾過率（GFR）［9］。因此也有學(xué)者認(rèn)為［9］rhBNP可以發(fā)揮保護(hù)腎臟作用。吳小慶等［10］對失代償AHF患者靜脈注射rhBNP 24 h后，患者血漿腎素、醛固酮均明顯下降，24 h尿量增加，腎功能及心功能均較治療前好轉(zhuǎn)。表明rhBNP抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。左西孟旦對患者腎臟的保護(hù)作用主要源于心功能的改善，心功能改善后，腎灌注量也有所增加。本研究證實，三組患者在治療后的24 h尿量均較治療前顯著增多。

本研究發(fā)現(xiàn)，三組患者在治療后72 h的LVEDD及LVEF均較治療前改善，聯(lián)合組改善程度顯著優(yōu)于其他兩組。三組治療后72 h血漿BNP水平均較同組治療前明顯下降，聯(lián)合組下降更明顯。表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改善患者左心舒張和收縮功能?？赡芘c兩藥聯(lián)合可以進(jìn)一步加強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張血管，同時降低心臟前后負(fù)荷有關(guān)。另外，在治療期間，三組患者均未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。

綜上所述，rh-BNP和左西孟旦聯(lián)合治療ADHF顯著緩解癥狀，改善心功能，療效安全。

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本文編輯：姚雪莉

Curative effect of levosimendan combining recombinant human brain natriuretic peptide in patients withacute decompensated heart failure

YANG Ping*， LI Yao， CHEN Wan-lin.*Department of Cardiology， People's Hospital of Baoji City， Shaanxi Province， Baoji 721000 China.

YANG Ping， E-mail: yangping3652@126.com

ObjectiveTo observe the curative effect of levosimendan combination recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） in patients with acute decompensated heart failure （ADHF）.MethodsADHF patients （n=90，male 52， female 38， aged from 41 to 78 and average=61.5±19.4） were chosen from the Department of Cardiology of People’s Hospital in Baoji City of Shaanxi Province from Jan. 2012 to Jan. 2014， and randomly divided into combination group， levosimendan group and rh-BNP group （each n=30）.The heart rate （HR）， respiratory rate （RR）， systolic blood pressure （SBP）， oxygen saturation （SpO2）， 24-h urine volume， serum creatinine （SCr） and glomerular filtration rate （GFR）were recorded before treatment and at the time points of 6 h， 12 h， 24 h， 48 h and 72 h after treatment.The changes of left ventricular end-diastolic inner diameter （LVEDd）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and brain natriuretic peptide（BNP） were detected in 2 groups before and 72 h after treatment.The incidence of adverse reactions （allergic reaction and gastrointestinal reactions， etc.） was observed during treatment period.ResultsThe levels of RR and SCr decreased significantly， and SpO2， GFR and 24-h urine volume increased in 3 groups at the time points of 6 h， 12 h， 24 h， 48 h and 72 h after treatment （all P<0.05）.Compared with rh-BNP group and levosimendan group， RR decreased and 24-h urine volume increased in combination group at the time points of 6 h， 12 h， 24 h， 48 h and 72 h after treatment （all P<0.05）. LVEDd and LVEF were improved in 3 groups 72 h after treatment （all P<0.05）， which was more significant in combination group compared with other 2 groups （all P<0.05）.The level of BNP decreased significantly in 3 groups after treatment，which was more significant in combination group compared with other 2 groups （all P<0.05） at the same time.During treatment period， the indexes of liver function， electrolytes and coagulation had no significant changes and there were no cases of gastrointestinal reactions and allergic reaction related to drugs.ConclusionLevosimendan combining rhBNP can significantly relieve clinical symptoms and improve heart function in ADHF patients and it is safe and reliable.

Levosimendan； Recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP）； Acute decompensated heart failure； Heart function； Kidney function

?論著?

R541.61

A

1674-4055（2016）08-0958-03

1 721000寶雞，陜西省寶雞市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊平，E-mail：lemonyangp@126.cm

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.20