秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上?！?01800)

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微量元素與癲癇(3)

秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海201800)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管病的第二大病癥。我國目前約有850萬癲癇患者，每年新發(fā)40萬人，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了嚴(yán)重的負(fù)面影響。從癲癇流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、微量元素失衡、微量元素再分布及微量元素腦影像學(xué)五個(gè)方面闡述了微量元素與癲癇的關(guān)系。

癲癇；流行病學(xué)；危險(xiǎn)因素；微量元素；中國

2　癲癇的危險(xiǎn)因素

癲癇的首次發(fā)病，復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性癲癇均有一定的誘發(fā)因素，探討、研究和評價(jià)癲癇發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，可為癲癇病因的深入了解及預(yù)防決策提供依據(jù)。

2.1癲癇發(fā)病的危險(xiǎn)因素

吳志英等[12]采用1：1病例對照研究法對758例癲癇患者進(jìn)行對照分析，發(fā)現(xiàn)家族中有癲癇、偏頭痛、熱性驚厥者和父母近親結(jié)婚者，其癲癇患病風(fēng)險(xiǎn)高于對照者(P<0.01)，OR值為2.4～18.0，95%CI大于1。

李明等[13]以山東臨沂縣人民醫(yī)院就診的443例癲癇患者為病例組，以同期住院的334例非癲癇患者(排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者)為對照組進(jìn)行病例對照研究，調(diào)查的23項(xiàng)相關(guān)因素中8項(xiàng)單因素分析差異有顯著性意義，6項(xiàng)多因素分析差異有顯著意義，其中癲癇家族史(OR=10.16，P=0.000 4)、熱性驚厥(OR=6.34，P=0.000 2)、 產(chǎn)傷(OR=5.38，P=0.005 7)、顱腦損傷(OR=3.29，P=0.000 3)是癲癇發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而年齡(OR=0.61，P<0.000 1)、順產(chǎn)(OR=0.21，P<0.000 1)為其保護(hù)因素。

楊博文等[14]全面收集了1980 — 2013年間發(fā)表的、與癲癇發(fā)病危險(xiǎn)因素的所有病例對照研究中、英文文獻(xiàn)，最終納入17篇(其中中文5篇)進(jìn)行Meta分析，研究對象共6 641例，其中病例組3 114例，對照組3 527例。Meta分析結(jié)果顯示，癲癇病家族史、顱腦損傷、熱性驚厥、新生兒疾病、孕期危險(xiǎn)因素與癲癇發(fā)病相關(guān)(表13)，這些因素被認(rèn)為是目前癲癇發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。

表13　危險(xiǎn)因素與癲癇關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.2癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

根據(jù)發(fā)作情況，癲癇一般可分為全面性發(fā)作、部分性發(fā)作和不能分類的發(fā)作三大類，各地癲癇患者的構(gòu)成比不盡相同。例如，山東臨沂600例癲癇患者中，全面性發(fā)作占65.17%(391例)、部分性發(fā)作22.83%(137例)、不能分類發(fā)作12.00%(72例)，而吉林1 223例癲癇患者中全面性發(fā)作占76.29%、不能分類發(fā)作占0.34%(表14)。

表14　吉林和山東農(nóng)村地區(qū)癲癇構(gòu)成比 　單位： %

癲癇的復(fù)發(fā)與多種因素有關(guān)。例如，尚俊等[17]對150例年齡6～70歲癲癇患者進(jìn)行前瞻性觀察，發(fā)現(xiàn)部分性發(fā)作、發(fā)作類型多樣及發(fā)作頻率>1次/月是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(表15)。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，陽性家族史、發(fā)病年齡、睡眠中發(fā)作、熱性驚厥史、首次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(>10 min)等可能也是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

此外，治療時(shí)機(jī)對新診斷癲癇患者的復(fù)發(fā)也有很大影響，例如，蘇凌瓔等[18]根據(jù)治療前發(fā)作次數(shù)將162例癲癇患者分為兩組：即刻治療組(≤2次)和延緩治療組(>2次)，給予合理抗癲癇藥治療，至少觀察兩年，采用K — M統(tǒng)計(jì)分析比較兩組患者治療后至第1、2次復(fù)發(fā)的時(shí)間及治療的不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)復(fù)發(fā)率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即刻治療組(n=65)治療后至第1、2次復(fù)發(fā)的時(shí)間均明顯長于延緩治療組(n=97)，前者在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的復(fù)發(fā)率也均小于后者，在隨訪3、6個(gè)月時(shí)有顯著差異(P<0.01)，其結(jié)論是：≤2次發(fā)作后即刻治療可降低癲癇患者早期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

表15　影響癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

注：單因素分析結(jié)果。

2.3難治性癲癇的危險(xiǎn)因素

有人歸納，癲癇作為一種慢性病，其預(yù)后有三種類型[19]：一是不經(jīng)治療自發(fā)痊愈(約占20%～30%)，二是服藥后痊愈(占20%～30%)，三是雖經(jīng)持續(xù)治療仍長期發(fā)作(占30%～40%)。第三類可稱為或包括難治性癲癇。國外一項(xiàng)長期(30年)針對兒童癲癇患者的研究表明，只有13%的原發(fā)性全面性發(fā)作屬難治性癲癇，而癥狀性全面發(fā)作和癥狀性部分發(fā)作患者中難治性癲癇分別占78%和49%，原發(fā)性部分性發(fā)作不屬于難治性癲癇范圍。國內(nèi)張燕芳等[20]收集156例診斷明確、治療合理的癲癇患者平均隨訪5年(2～10年)，觀察到22例難治性癲癇，發(fā)生率為14.1%，單因素Logistic1回歸分析顯示，部分性發(fā)作、多種發(fā)作類型、病程中發(fā)作類型改變與難治性癲癇有關(guān)，而多因素分析表明，部分性發(fā)作和病程中發(fā)作類型改變是癲癇患者易發(fā)展為難治性癲癇的預(yù)測因子(表16)。

表16　難治性與非難治性癲癇的Logistic分析

注：難治性癲癇患者22例，非難治性癲癇患者134例。

2.4癲癇的遺傳性

原發(fā)性癲癇與遺傳因素有著密切的關(guān)系。對癲癇雙胞胎患者的研究表明，同卵雙胞胎患病一致率明顯大于異卵雙胞胎；癲癇危險(xiǎn)因素調(diào)查顯示，家族史是癲癇發(fā)生的高危人群；癲癇病的家系和散發(fā)患者樣本分析發(fā)現(xiàn)，癲癇患者樣本中存在大量的癲癇致病基因。

(1) 家族患病率。癲癇的病例對照研究表明，病例組有癲癇家族史的比例比對照組高(表17-1)。許多文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇的家族患病率明顯高于普通人群家族，普通人群的家族癲癇患病率為0.3%～0.9%；原發(fā)性癲癇的家族患病率為19.8%～35.0%，個(gè)別高達(dá)69.0%；繼發(fā)性癲癇的陽性家族史患者占1.0%～4.5%。例如，吳志英等[12]在病例對照研究中觀察到，病例組(n=758)中有癲癇家族史者169人，占22.3%，而對照組(n=758)中有38人，占5.0%，兩組之間有極顯著的差異(OR=5.44，P<0.01)。李明[15]的研究表明,不僅病例組家系(n=515)的癲癇患病率(5.8‰)顯著高于對照組家系親屬(0.6‰)，而且先證者親屬癲癇患病率隨親緣的疏遠(yuǎn)而逐漸升高(表17-2)。該研究還發(fā)現(xiàn)有家族史的患者有癲癇早發(fā)的傾向：有家族史的患者平均發(fā)病年齡為(16.43±15.43)歲，而無家族史的患者平均發(fā)病年齡為(21.04±14.73)歲，平均提早了4.6年發(fā)病。

(2) 遺傳度。癲癇的發(fā)生有一定的遺傳關(guān)系。但不同研究者報(bào)道的癲癇遺傳度有很大的不同。例如，吳志英等(1994)報(bào)道，西北五省的癲癇遺傳度h2=(75.9±0.5)%。馬端(2008)報(bào)道，原發(fā)性癲癇的遺傳度為57.4%。李明(2010)報(bào)道，山東臨沂癲癇先證者一級親屬遺傳度為(23.02±5.21)%，二級親屬遺傳度為(9.21±8.95)%，兩者的加權(quán)遺傳度為(17.46±26.87)%，這說明，在山東臨沂的癲癇致病因素中，原發(fā)性癲癇的發(fā)生只有17.46%與遺傳因素有關(guān)。

表17-1　癲癇家族史與癲癇關(guān)系的Meta分析

表17-1(續(xù))

報(bào)告者(年) 國家 人群 OR(95%CI)TRAN(2007)老撾成人 12.80(1.40,117.03)李明(2010)中國全人群10.16(2.81,36.74)ATTAMALIL(2011)印度兒童 4.00(1.96,8.16)BHALLA(2012)柬埔寨成人 2.90(1.38,6.11)合 計(jì)5.11(3.19,8.20)總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=6.77,P<0.00001

注：資料來源：文獻(xiàn)[14]。

表17-2　先證者家屬親緣與癲癇患病率 　單位：‰

(3) 致病基因。目前的研究提示，基因異常是40%以上癲癇患者的病因，有6種以上常見全身性癲癇的基因被克隆，141種以上單基因遺傳性疾病有癲癇發(fā)作，1 000種以上基因突變與癲癇發(fā)作的易感性有關(guān)[21]。這些表達(dá)異常的基因分布在腦的發(fā)育、神經(jīng)元變性、離子通道、能量代謝、神經(jīng)環(huán)路重組等各個(gè)環(huán)節(jié)。近年來，通過癲癇家系和散發(fā)患者樣本的聯(lián)鎖分析和關(guān)聯(lián)分析，已發(fā)現(xiàn)大量的新生突變基因、人群易感性基因和基因拷貝數(shù)變化，其中很多癲癇疾病的相關(guān)基因已被定位克隆[22]，，如神經(jīng)元離子通道基因中的KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNA1、SCN1A、CACNA1A等；神經(jīng)元遞質(zhì)受體類基因中的CHRNA4、CHRNB2、GABRC2、GABRA1等；能量代謝類基因中的mt CSTB、mt-tRNA Lys等；其他基因如LGI1等。不同基因上的位點(diǎn)突變與特定的癲癇發(fā)生有關(guān)(表18)。

表18　癲癇的致病基因

表18(續(xù))

基因分類相關(guān)基因突變基因名稱癲癇名稱 Cl-通道基因CLCN28IGE神經(jīng)遞質(zhì)受體類乙酰膽堿受體基因CHRNA44ADNFLECHRFAM7A8IGEGABA受體基因GABRG21SMEI9GEFS+3GABRA17JME其他突觸相關(guān)蛋白基因STXBP1癲癇性腦病能量代謝類能量代謝基因mt-tRNALys10MERRFCSTB11EPMI其他類亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因LGI112ADPEAF

注：癲癇名稱：1 SMEI — 嚴(yán)重肌陣攣癲癇，2 BFNIS — 良性家族性新生兒嬰兒癲癇，3 BFNC — 良性家族性新生兒痙攣，4 ADNFLE — 常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇，5 MMPSI — 嬰兒惡性遷移部分性發(fā)作癲癇，6 EA2E — 乙型周期性共濟(jì)失調(diào)伴癲癇綜合征，7 JME — 青少年肌陣攣性癲癇，8 IGE —特發(fā)性全身性癲癇發(fā)生，9 GEFS+3 — 全身性伴熱性發(fā)作癲癇3型，10 MERRF — 肌陣攣性發(fā)作伴破碎紅纖維，11 EPMI — 進(jìn)行性肌陣攣，12 ADPEAF — 常染色體顯性遺傳顳葉癲癇。

[12]吳志英,楊金升,王曉姝,等.中國西北癲癇遺傳流行病學(xué)病例對照研究[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志,1994,15(1):1-3.

[13]李明,車峰遠(yuǎn),薛付忠,等.癲癇危險(xiǎn)因素病例對照研究[J].中國公共衛(wèi)生，2010，26(6)：789-790.

[14]楊博文,陳欣,孫皓,等.癲癇發(fā)病危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(1):94-100.

[15]李明.癲癇發(fā)病危險(xiǎn)因素及原發(fā)性癲癇遺傳流行病學(xué)研究[D].山東大學(xué),2010年碩士論文.

[16]孟紅梅,李娜,崔俐,等.吉林省部分農(nóng)村地區(qū)癲癇流行病學(xué)調(diào)查[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2010,27(12):1108-1110.

[17]尚俊,蘇凌纓,李明超.影響癲癇患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(21):170-171.

[18]蘇凌纓,狄晴.即刻和延遲治療對新診斷癲癇患者復(fù)發(fā)的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011,10(4):334-337.

[19]韓濤,劉學(xué)伍.重視難治性癲癇的預(yù)判斷及處理[J].中華腦科疾病與康復(fù),2013,3(1):56-58.

[20]張燕芳,狄晴,余年,等.新診斷癲癇患者演變?yōu)殡y治性癲癇的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素探討[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2011,28(5):441-444.

[21]翟瓊香.關(guān)注癲癇與遺傳相關(guān)性疾病[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(13):2121-2123.

[22]周陽,施海峰.癲癇的遺傳研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(3):406-410.

(待續(xù))

Trace Elements and Epilepsy(3)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences，Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Epilepsy is second to the cerebrovascular disease in nervous system diseases. There are about 8.5 million people with epilepsy in our country, the new 400 000 people a year, to an individual, family and society brings serious negative effects. From epilepsy epidemiology, risk factors, trace elements imbalance and trace elements distribution again and trace elements of brain imaging, five aspects elaborated the trace elements with epilepsy.

epilepsy；epidemiology；risk factors；trace elements；China

1006-446X(2016)09-0001-06

2015-12-20

R 742.1

A