孫仁華，劉景全

·專家論壇·

重癥患者連續(xù)性腎臟替代治療時抗生素劑量調(diào)整

孫仁華，劉景全

膿毒癥是導(dǎo)致重癥患者急性腎損傷（AKI）最主要原因。國外研究顯示膿毒癥導(dǎo)致的AKI約占全部患者的40.7％，13.5％患者接受腎臟替代治療（RRT）。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）具有持續(xù)不間斷、清除炎癥介質(zhì)及穩(wěn)定血流動力等優(yōu)勢，在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前，ICU重癥患者細(xì)菌性耐藥逐年上升，合理應(yīng)用抗生素形勢嚴(yán)峻，對于伴AKI重癥患者行CRRT時抗菌藥物合適應(yīng)用更是提出嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。危重疾病本身、AKI及抗菌藥物藥代藥效動力學(xué)均可影響重癥患者抗菌藥物使用。同時，重癥患者行CRRT在治療模式和劑量選擇上存在區(qū)別，設(shè)置量和實際量也有差異，均可對抗菌藥物療效產(chǎn)生影響?，F(xiàn)就重癥患者CRRT時抗生素劑量調(diào)整策略做一概述。

1　CRRT期間抗生素治療影響因素

重癥感染伴AKI患者常需多種抗生素治療，但抗生素應(yīng)用過程中易出現(xiàn)包括藥物過量導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以及病原體耐藥導(dǎo)致臨床治療失敗等。嚴(yán)重感染、AKI會導(dǎo)致抗生素的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)動力學(xué)改變，不同模式的CRRT、濾器膜等也可能對藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響。

1.1危重病對抗生素藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)影響

與普通患者相比，重癥患者發(fā)生一個或多個器官系統(tǒng)的功能障礙，其體內(nèi)抗生素血藥濃度可能發(fā)生極大地改變。重癥患者因感染性或非感染性因素出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致體液從損傷內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管漏過度滲透到組織間隙，出現(xiàn)低血壓。此時，進(jìn)行液體復(fù)蘇，將導(dǎo)致第三間隙液體容積大幅增加。對于親水性抗生素而言，間隙容積增大可能導(dǎo)致藥物分布容積（Vd）大幅增加；對于親脂性抗生素，由于本身存在較大Vd，則影響較小。

低蛋白血癥在ICU發(fā)病率較高，達(dá)40％～50％。Ulldemolins等研究顯示，低蛋白血癥對重癥患者抗生素藥動學(xué)特征可發(fā)揮重要影響。白蛋白濃度降低增加蛋白結(jié)合藥物中未結(jié)合藥物比例。對于中-高度蛋白結(jié)合性抗生素而言，低蛋白血癥的危重患者藥物Vd可增加達(dá)100％，降低血藥濃度。另外，機(jī)械通氣患者易發(fā)生體液轉(zhuǎn)移和藥物蛋白結(jié)合比例改變，導(dǎo)致藥物Vd增加。而藥物Vd增加可能降低藥物濃度峰值，減弱濃度依賴性抗生素的藥效。同時，對時間依賴性-內(nèi)酰胺抗生素而言，藥物分布和蛋白結(jié)合容積改變，可致較低的游離藥物濃度，導(dǎo)致臨床治療失敗。

1.2AKI對抗生素藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)影響臨床上應(yīng)用的大多數(shù)抗生素都是經(jīng)腎臟代謝后排出，當(dāng)腎功能發(fā)生異常時，抗生素血藥濃度將發(fā)生改變。此時，應(yīng)減少抗生素給藥劑量，以避免發(fā)生不良反應(yīng)。然而，一些血肌酐濃度正常重癥患者，在應(yīng)對感染和治療干預(yù)可出現(xiàn)腎小球濾過率（GFR）增加（血肌酐清除率≥130ml/min），腎臟清除功能增強(qiáng)，使腎臟對血液溶質(zhì)的清除出現(xiàn)相應(yīng)提升。對于該部分重癥患者而言，則需要更高劑量的抗生素給藥。Udy等指出，在腎臟清除率增加的患者中，予以抗生素標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后，有82％患者沒有達(dá)到抗生素治療濃度。

抗生素在AKI時藥代動力學(xué)最主要的變化在于腎臟清除藥物能力受損，導(dǎo)致經(jīng)腎臟清除的藥物半衰期延長，藥物原型或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。由肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素在AKI時清除所受影響不大，多數(shù)不需要調(diào)整藥物劑量；經(jīng)肝腎雙通道排泄的內(nèi)酰胺類藥物等在腎功能嚴(yán)重減退時需要減量；對于那些主要經(jīng)腎臟排泄的抗生素應(yīng)該根據(jù)AKI時腎功能減退程度進(jìn)行調(diào)整。

1.3抗生素藥理學(xué)特征對清除率的影響

1.3.1相對分子質(zhì)量通常來說，相對分子質(zhì)量小的藥物血液凈化時容易通過半透膜被清除。盡管對流或彌散方式清除藥物與藥物相對分子質(zhì)量的大小有關(guān)，但絕大部分抗生素藥物相對分子質(zhì)量都小于500，即便是一些大分子抗生素，在高通量透析器或血濾器進(jìn)行CRRT時，也容易被清除。更何況，CRRT時透析液或置換液流速相對較慢，藥物分子有足夠時間進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，相對分子質(zhì)量大小對CRRT時的清除影響有限。

1.3.2藥物溶解性特點按照藥物溶解性特點可將抗生素分為親脂性抗生素和親水性抗生素。親水性的抗生素不易以被動方式通過有核細(xì)胞的細(xì)胞膜，主要以藥物原型從腎臟排出，CRRT對其清除作用較為明顯；親脂性的抗生素能夠自由通過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，通常經(jīng)過多種代謝途徑從體內(nèi)排出。

1.3.3Vd藥物的Vd是指假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時藥物所分布的空間。表觀Vd與CRRT清除呈反比。任何藥物，只要Vd＞0.8 L/kg，其被CRRT清除效率大大降低，通常并不需要追加藥物劑量；而對于Vd＜0.6 L/kg，容易被CRRT清除，大多數(shù)需要在CRRT后追加補(bǔ)充劑量。

1.3.4血漿蛋白結(jié)合率（PB）藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。但其與患者自身狀況相關(guān)，也易受血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競爭性結(jié)合等因素的影響。

1.3.5藥物電荷帶負(fù)電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。由于帶負(fù)電荷的大分子物質(zhì)不能通過透析膜，所以蛋白被阻止在血液一側(cè)，使膜呈現(xiàn)帶負(fù)電荷現(xiàn)象，可以部分阻止帶正電藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。如慶大霉素，蛋白結(jié)合率低、Vd小、分子質(zhì)量小，CRRT時似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反，可能與慶大霉素帶正電荷有關(guān)。

1.4CRRT對抗生素藥理學(xué)特征的影響主要是因為CRRT對藥物的清除，而清除程度取決于CRRT膜、模式、劑量及藥物藥代動力學(xué)特點等因素。

1.4.1膜的影響濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關(guān)。與高通量膜相比，纖維素膜和銅玢膜通透性較低。微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖苷類抗生素等藥物易被吸附。聚丙烯腈膜吸附力較強(qiáng)，尤其對氨基糖苷類和左氧氟沙星有很強(qiáng)的吸附能力。盡管隨著高通量濾器/透析器在CRRT中的廣泛應(yīng)用，膜的特性對于藥物清除的影響相對固定，抗生素劑量的調(diào)整通常不考慮膜的吸附能力，但仍不推薦使用藥物吸附性強(qiáng)的膜。

1.4.2CRRT模式對抗生素清除的影響（1）對流方式（CVVH）。對流原理是指液體在半透膜兩側(cè)的靜水壓和/或滲透壓梯度作用下跨膜發(fā)生超濾的過程中，通過溶劑的拖拽作用，溶解在液體中的溶質(zhì)隨著液體一起清除。CVVH主要通過對流原理清除各種溶質(zhì)、藥物，是最常用的CRRT模式。（2）彌散方式（CVVHD）。彌散是指溶質(zhì)通過分子運(yùn)動從濃度高的一側(cè)通過半透膜到達(dá)濃度低的一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。（3）對流/彌散結(jié)合（CVVHDF）。CVVHDF模式中對溶質(zhì)的清除包括了對流及彌散兩個過程，兩者相互影響，對藥物清除率計算十分困難。

2　CRRT期間抗生素治療調(diào)整策略

2.1負(fù)荷劑量不需調(diào)整藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd。重癥患者治療時，有必要增大藥物的初始負(fù)荷劑量，因為藥物Vd易受全身體液量、組織灌注、蛋白結(jié)合、脂溶性及pH值等因素的影響。

2.2維持劑量的調(diào)整CRRT時藥物劑量調(diào)整的最終目的是達(dá)到有效的血液和組織濃度，并盡可能減少藥物的不良反應(yīng)。因此，根據(jù)抗感染藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）來調(diào)整藥物劑量是十分重要的。對于主要通過腎外器官清除的藥物，基礎(chǔ)腎功能不影響藥物清除，不需調(diào)整劑量。對于主要通過腎臟代謝的藥物，CRRT時須考慮殘存腎功能對藥物清除的影響。若患者存在部分腎功能或未出現(xiàn)腎功能不全時，CRRT須根據(jù)腎功能來調(diào)整藥物劑量，甚至增加給藥劑量。同時，對于大部分需要根據(jù)腎功能來調(diào)整的抗生素，要求GFR或內(nèi)生肌酐清除率（CCr）某一范圍內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。因此，可以按照殘余腎功能和CRRT的CCr之和來進(jìn)行劑量調(diào)整。另外，可根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時劑量研究結(jié)果來調(diào)整。研究結(jié)果是基于不同疾病狀態(tài)、特點、藥物特性及CRRT本身綜合得出，影響因素眾多，不可能為各種抗生素在CRRT時的使用制定統(tǒng)一指導(dǎo)劑量，因此每位患者需結(jié)合自身特點制定個體化的治療方案。

2.3優(yōu)化給藥方案隨細(xì)菌耐藥性增加，藥物的最低抑菌濃度（MIC）水平不斷提高，所以時間依賴性抗感染藥物應(yīng)增加給藥劑量、縮短給藥間隔或延長輸注時間來保證每天藥物濃度超過最低抑菌濃度時間（T ＞MIC）高于40％～60％，而濃度依賴性藥物則應(yīng)增加單次給藥劑量，使得藥物有較高的峰濃度。通過監(jiān)測血藥濃度，最好是組織濃度，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，是最為合理的給藥方案。另外，臨床上通常僅能監(jiān)測血藥濃度，但目前可常規(guī)監(jiān)測藥物濃度的藥物種類不多，更鮮有組織濃度的監(jiān)測。因此，CRRT時如何合理調(diào)整抗感染藥物的劑量仍需進(jìn)一步探討。

3　CRRT期間常用抗生素參考劑量

常用藥物藥動學(xué)參數(shù)及CRRT時藥物劑量調(diào)整見表1。

表1　常用藥物藥動學(xué)參數(shù)及CRRT時藥物劑量調(diào)整

4　展望

在CRRT時，推薦的抗感染藥物濃度與其MIC范圍上限相關(guān)。在達(dá)到最小毒性的同時保持必要的血藥濃度是合理用藥的目標(biāo)，不但有利于發(fā)揮更好的抗菌作用，也有利于避免副作用。因此，最合理的給藥方案應(yīng)建立在藥物濃度的監(jiān)測基礎(chǔ)上。若無法監(jiān)測藥物濃度，也可依據(jù)現(xiàn)有臨床資料的推薦劑量來給藥，此時藥物劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)藥物本身的藥代學(xué)和藥效學(xué)特性，并結(jié)合患者的器官功能狀態(tài)、疾病及CRRT的影響因素等多方面因素來綜合判斷。未來，仍需進(jìn)一步探索更為詳細(xì)、合理、個體化的抗生素調(diào)整方案，治療藥物監(jiān)測也許可以減少CRRT時抗生素劑量調(diào)整的諸多不確定性。

略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.001

R631

C

1671-0800（2016）08-0981-04

2016-08-10

（本文編輯：孫海兒）

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院

孫仁華，主任醫(yī)師，教授，浙江省醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會主任委員，浙江省ICU質(zhì)控中心副主任，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會委員。Email：jqin168@hotmail.com