上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200025)

張莉娜

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治療成人慢性乙型肝炎臨床試驗(yàn)中的多狀態(tài)模型研究*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200025)

張莉娜

【提要】目的將多狀態(tài)模型應(yīng)用到臨床試驗(yàn)的分析中。方法采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照治療成人慢性乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，運(yùn)用多狀態(tài)模型，分別估計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組各種狀態(tài)轉(zhuǎn)換下的Nelson-Aalen累積風(fēng)險(xiǎn)和各時(shí)間點(diǎn)各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率矩陣，同時(shí)采用多狀態(tài)模型進(jìn)行影響因素分析。結(jié)果對(duì)于慢性乙型肝炎的患者從無(wú)反應(yīng)到部分反應(yīng)的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)組和對(duì)照組差別甚微；而對(duì)于從無(wú)反應(yīng)到完全反應(yīng)的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)于從部分反應(yīng)到完全反應(yīng)的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，對(duì)照組優(yōu)于試驗(yàn)組。性別是從無(wú)反應(yīng)向部分反應(yīng)轉(zhuǎn)換的影響因素；性別、組別和治療前的HBVDNA值、ALT值是從無(wú)反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)換的影響因素；組別是從部分反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)換的影響因素。結(jié)論在有區(qū)間刪失的多終點(diǎn)臨床試驗(yàn)中，用多狀態(tài)模型分析，其結(jié)論更深入細(xì)致，也更符合實(shí)際。

多狀態(tài)模型區(qū)間刪失轉(zhuǎn)移強(qiáng)度轉(zhuǎn)移概率

在慢性疾病研究中，疾病通?？梢詣澐譃槎喾N不同的階段或狀態(tài)，并且在臨床試驗(yàn)研究中，常常會(huì)遇到區(qū)間刪失(interval censored)的情況，即在特定的某次隨訪中，我們所觀察到的疾病狀態(tài)，并不是某個(gè)個(gè)體的瞬間疾病狀態(tài)，很有可能在兩次隨訪期間疾病狀態(tài)已經(jīng)發(fā)生。除了疾病狀態(tài)的時(shí)間信息不明確外，不同的個(gè)體隨訪次數(shù)和隨訪時(shí)間也不相同，這種情況下，我們得到的隨訪時(shí)間和該時(shí)間上個(gè)體的疾病狀態(tài)數(shù)據(jù)，與連續(xù)性觀察數(shù)據(jù)有很大區(qū)別，傳統(tǒng)的生存分析方法如Cox回歸分析已不再適用，而多狀態(tài)模型(multistate model)卻能很好地處理這些問(wèn)題，得到合理的研究結(jié)果。多狀態(tài)模型只需觀測(cè)研究對(duì)象在每個(gè)觀測(cè)時(shí)間所處的狀態(tài)，而不必知道各狀態(tài)轉(zhuǎn)移的確切時(shí)間，也不要求研究對(duì)象完成所有觀測(cè)時(shí)間的隨訪，即允許存在一定程度的失訪。多狀態(tài)模型能夠?qū)膊〉陌l(fā)生、發(fā)展過(guò)程進(jìn)行較詳細(xì)的描述，得到不同疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度，估計(jì)特定時(shí)間段內(nèi)不同疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，同時(shí)能夠?qū)€(gè)體在特定疾病狀態(tài)上的停留時(shí)間進(jìn)行估算。該模型還可以分析各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移的影響因素及其程度，所以在動(dòng)態(tài)評(píng)估疾病進(jìn)展等方面具有很大優(yōu)勢(shì)。

雖然多狀態(tài)模型理論已經(jīng)比較完善，對(duì)于縱向數(shù)據(jù)的分析其優(yōu)勢(shì)得天獨(dú)厚，但在流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較少，故本研究以一個(gè)成人慢性乙型肝炎臨床試驗(yàn)為例，給出多狀態(tài)模型的統(tǒng)計(jì)方法原理、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、以及結(jié)果的解讀，以期為臨床實(shí)驗(yàn)工作者實(shí)際應(yīng)用提供參考。

資　　料

為了評(píng)價(jià)某藥治療成人慢性乙型肝炎的有效性和安全性，采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

給藥方法試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥膠囊1粒/次，1次/天；對(duì)照藥模擬片1片/次，1次/天。連續(xù)服用52周。對(duì)照組：試驗(yàn)藥模擬膠囊1粒/次，1次/天；對(duì)照藥片1片/次，1次/天。連續(xù)服用52周。

分別在治療前，治療4周，治療12周，治療24周，治療36周，治療48周，治療52周各個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄每個(gè)受試者的HBVDNA定量和HBeAg陰轉(zhuǎn)率、肝功能ALT的復(fù)常率來(lái)判斷療效，具體如下：

(1)HBeAg陽(yáng)性患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

完全反應(yīng)：HBeAg、HBVDNA均陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

部分反應(yīng)：HBeAg、HBVDNA一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

無(wú)反應(yīng)：未達(dá)到上述指標(biāo)者。

(2)HBeAg陰性患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

完全反應(yīng)： HBVDNA陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

部分反應(yīng)： HBVDNA定量下降2個(gè)log以上，但未陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常。

無(wú)反應(yīng)：未達(dá)到上述指標(biāo)者。

所有符合試驗(yàn)方案、依從性良好、試驗(yàn)期間未服用禁止用藥、完成CRF的病例納入PP(per protocol)分析集。本試驗(yàn)的療效分析用PP分析，共計(jì)233例，其中試驗(yàn)組116例，對(duì)照組117例。數(shù)據(jù)格式整理如表1。

原理和方法

設(shè)某個(gè)個(gè)體在時(shí)間t上所處的疾病狀態(tài)為S(t)，那么個(gè)體在不同疾病狀態(tài)(疾病狀態(tài)=1，2，…，R)的轉(zhuǎn)換是由轉(zhuǎn)移強(qiáng)度αhj(t)決定的。轉(zhuǎn)移強(qiáng)度描述狀態(tài)間的瞬時(shí)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，即在t時(shí)刻前處于狀態(tài)h的個(gè)體，將在很短的時(shí)間區(qū)間內(nèi)轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j的概率。

其中，Phj(s,t)為轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)移概率給出在時(shí)刻s處在狀態(tài)h的個(gè)體，將在后來(lái)的時(shí)刻t處在狀態(tài)j的可能性。轉(zhuǎn)移概率是進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)測(cè)的關(guān)鍵。αhj組成了一個(gè)R×R的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣，在該矩陣中，每行的數(shù)值相加等于0。轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣被用于計(jì)算轉(zhuǎn)移概率矩陣，轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣通過(guò)求解Kolmogorov微分方程得到轉(zhuǎn)移概率矩陣。在一個(gè)多狀態(tài)模型中，如果某兩個(gè)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移是不被允許或是不可能發(fā)生的，那么在矩陣中代表相應(yīng)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度數(shù)值被設(shè)為0。多狀態(tài)模型常常基于一階馬爾科夫過(guò)程，即個(gè)體疾病的發(fā)展變化僅依賴于當(dāng)前所處的疾病狀態(tài)，而不依賴之前的任何狀態(tài)。

表1　兩組慢性乙型肝炎患者基線及療效情況

注：無(wú)反應(yīng)=0，部分反應(yīng)=1，完全反應(yīng)=2

狀態(tài)的改變稱為轉(zhuǎn)移(transition)，狀態(tài)可分為暫態(tài)(transient state)和吸收態(tài)(absorbing state)。暫態(tài)指從該狀態(tài)可發(fā)生狀態(tài)的改變，轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)，吸收態(tài)指從其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移到該狀態(tài)后，不再發(fā)生狀態(tài)的轉(zhuǎn)移。本研究中，成人慢性乙型肝炎的疾病狀態(tài)分為3種：無(wú)反應(yīng)(狀態(tài)0)、部分反應(yīng)(狀態(tài)1)和完全反應(yīng)(狀態(tài)2)。其中狀態(tài)0、1為暫態(tài)，狀態(tài)2為吸收態(tài)。

本研究的疾病狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖如下：

圖1　慢性乙型肝炎患者狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖

通過(guò)構(gòu)造似然函數(shù)，并求極大值可以得到轉(zhuǎn)移強(qiáng)度的參數(shù)估計(jì)值。在臨床試驗(yàn)中，我們很難獲得個(gè)體疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移的精確時(shí)間點(diǎn)，只能獲得某次觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)上個(gè)體的疾病狀態(tài)，所以數(shù)據(jù)是區(qū)間刪失的，這種情況下我們可以構(gòu)造以下似然函數(shù)：

L(Q)=∏i,jLi,j=∏i,jPs(ti,j)s(ti,j+1)(ti,j+1-ti,j)

其中s(ti,j)代表在時(shí)間點(diǎn)ti,j上所處的疾病狀態(tài)，s(ti,j+1)代表在時(shí)間點(diǎn)ti,j+1上所處的疾病狀態(tài)，Li,j代表轉(zhuǎn)移概率矩陣中的元素。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化算法可以得到各轉(zhuǎn)移強(qiáng)度參數(shù)估計(jì)值。以上似然函數(shù)假定在特定時(shí)間點(diǎn)所做的觀測(cè)與時(shí)間點(diǎn)的確定無(wú)關(guān)，該時(shí)間點(diǎn)不會(huì)對(duì)此時(shí)間點(diǎn)上的觀測(cè)結(jié)果產(chǎn)生潛在的影響。

本研究采用統(tǒng)計(jì)軟件R(3.1.3)mvna、etm、mstate軟件包實(shí)現(xiàn)。

結(jié)　　果

1.轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)

圖2　兩組慢性乙型肝炎患者各種狀態(tài)轉(zhuǎn)換下的Nelson-Aalen累積風(fēng)險(xiǎn)

從圖2可知對(duì)于慢性乙型肝炎患者來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)組從無(wú)反應(yīng)(狀態(tài)0)向部分反應(yīng)(狀態(tài)1)、完全反應(yīng)(狀態(tài)2)轉(zhuǎn)化的Nelson-Aalen累積風(fēng)險(xiǎn)(優(yōu)勢(shì))略大于對(duì)照組；而對(duì)照組從部分反應(yīng)(狀態(tài)1)向完全反應(yīng)(狀態(tài)2)轉(zhuǎn)化的Nelson-Aalen累積風(fēng)險(xiǎn)(優(yōu)勢(shì))大于試驗(yàn)組。

表2　兩組各時(shí)間點(diǎn)的轉(zhuǎn)移概率矩陣

從表2可知,對(duì)于慢性乙型肝炎患者，試驗(yàn)組在2年、3年、4年時(shí),從無(wú)反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化的概率依次為50.86%、54.31%、56.03%；而對(duì)照組在2年、3年、4年時(shí),從無(wú)反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化的概率依次為35.04%、47.86%、50.43%，可見(jiàn)試驗(yàn)組從無(wú)反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化優(yōu)于對(duì)照組。但是，試驗(yàn)組在2年、3年、4年時(shí),從部分反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化的概率依次為50%、55.26%、57.30%；而對(duì)照組在2年、3年、4年時(shí),從部分反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化的概率依次為62.50%、79.81%、81.36%，可見(jiàn)對(duì)照組從部分反應(yīng)向完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化優(yōu)于試驗(yàn)組。而從無(wú)反應(yīng)向部分反應(yīng)轉(zhuǎn)化來(lái)看，試驗(yàn)組在2年、3年、4年時(shí)的轉(zhuǎn)化概率依次為16.38%、18.97%、20.69%，而對(duì)照組在2年、3年、4年時(shí)的轉(zhuǎn)化概率依次為11.11%、11.11%、13.68%，試驗(yàn)組略優(yōu)于對(duì)照組。

圖3　試驗(yàn)組慢性乙型肝炎患者各時(shí)間點(diǎn)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

圖4　對(duì)照組慢性乙型肝炎患者各時(shí)間點(diǎn)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

2.影響因素分析

表3　慢性乙型肝炎患者不同狀態(tài)轉(zhuǎn)移的多因素多狀態(tài)模型擬合

性別對(duì)慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)0(無(wú)反應(yīng))→狀態(tài)1(部分反應(yīng))轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性從無(wú)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為部分反應(yīng)的可能性是男性的1.813(1.012,3.297)倍。組別、性別、治療前的HBVDNA值和治療前的ALT對(duì)慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)0(無(wú)反應(yīng))→狀態(tài)2(完全反應(yīng))轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組比對(duì)照組更容易從無(wú)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為完全反應(yīng)；女性從無(wú)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為完全反應(yīng)的可能性是男性的1.853(1.193,2.879)倍；治療前的HBVDNA值越小，ALT越大越容易從無(wú)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為完全反應(yīng)。組別對(duì)慢性乙型肝炎患者從狀態(tài)1(部分反應(yīng))→狀態(tài)2(完全反應(yīng))轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組從部分反應(yīng)轉(zhuǎn)化為完全反應(yīng)的可能性是對(duì)照組的0.277(0.100,0.770)倍,試驗(yàn)組比對(duì)照組降低72.3%的機(jī)會(huì)。

小　　結(jié)

很多疾病具有多狀態(tài)、多階段進(jìn)程的特點(diǎn)，并且一些影響因素隨著時(shí)間和疾病狀態(tài)的改變而改變，具有時(shí)依的特點(diǎn)，因此探討這些疾病不同發(fā)展階段的影響因素，經(jīng)典的生存分析方法已無(wú)能為力。多狀態(tài)模型是通常二狀態(tài)生存分析方法的深入，其目的是為了對(duì)疾病過(guò)程有更深入細(xì)致的了解，估計(jì)將來(lái)某一時(shí)間患者處在某疾病狀態(tài)的可能性大小。多狀態(tài)模型中轉(zhuǎn)移模式的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在：狀態(tài)的多少、狀態(tài)之間是否可逆、哪一種狀態(tài)作為吸收態(tài)，狀態(tài)的劃分在專業(yè)上一定要有依據(jù)，也可采用多種標(biāo)準(zhǔn)劃分，再進(jìn)行綜合分析。另外，該模型可在各狀態(tài)轉(zhuǎn)移間設(shè)置協(xié)變量，來(lái)研究各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移如何隨著協(xié)變量變化，且能對(duì)某一特定協(xié)變量下的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行合成，用于預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展情況。

多狀態(tài)模型是探討慢性病不同發(fā)展階段影響因素的一種有效工具，在慢性病流行病醫(yī)學(xué)研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

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