潘志鵬　倫永志

(莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，莆田351100)

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JAK/STAT信號通路在機(jī)體免疫及相關(guān)疾病中的作用機(jī)制

潘志鵬①倫永志

(莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，莆田351100)

JAK/STAT(Janus kinase/Signal transducer and activator of transcription)信號通路目前已成為研究細(xì)胞膜到細(xì)胞核信號傳遞中的經(jīng)典信號途徑，同時也解釋了大量細(xì)胞因子和激素是如何發(fā)揮其相關(guān)功能的。解析JAK/STAT信號通路同樣有助于細(xì)胞間通訊和細(xì)胞外基因表達(dá)控制的研究。目前針對JAK/STAT信號通路的特異性臨床治療已取得一定成就。在本綜述中，簡要探討了JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞、分子以及基因水平上的現(xiàn)有理論和觀點(diǎn)，尤其強(qiáng)調(diào)了JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在人類疾病方面的研究進(jìn)展，同時總結(jié)在該領(lǐng)域研究過程中獲得的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，進(jìn)而展望了JAK/STAT信號通路未來的研究方向以及面臨的困難和挑戰(zhàn)。

1　典型JAK/STAT信號通路

相關(guān)研究已經(jīng)表明，從低等生物列脊椎動物的整個系統(tǒng)發(fā)育過程中，JAK/STAT信號通路都具有很強(qiáng)的保守性[1]。免疫系統(tǒng)信號網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞內(nèi)最復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，JAK/STAT信號通路的研究也為臨床治療提供了動力和基本理論。

具體來說，JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是從細(xì)胞外相關(guān)細(xì)胞因子或生長因子與其相應(yīng)的跨膜受體結(jié)合開始的。這種方式可以使JAKs在空間位置上彼此接近，同時促使JAKs在空間結(jié)構(gòu)上發(fā)生改變，最終使JAKs的激酶結(jié)構(gòu)域從無激酶活性的抑制形式轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑っ富钚缘幕罨问絒2]。這種結(jié)合方式使JAKs與其受體的空間距離接近，進(jìn)而導(dǎo)致JAKs自身和胞漿細(xì)胞質(zhì)受體的尾部磷酸化，生成潛在的STAT單體停靠必要位點(diǎn)。酪氨酸磷酸化的STAT蛋白作為主要的觸發(fā)事件，導(dǎo)致STAT二聚體化、核易位、結(jié)合DNA、誘導(dǎo)靶基因表達(dá)等一系列反應(yīng)。然而，磷酸化的酪氨酸也可以通過非依賴的JAK/STAT通路進(jìn)行信號傳遞，即并不是所有的細(xì)胞活動都需要JAK的活性(即非磷酸化狀態(tài)的STATs)，翻譯后修飾(如磷酸化絲氨酸)也會影響STATs的活性和功能。雖然每個細(xì)胞因子/受體通常是與某一特定的STAT相關(guān)，但每個細(xì)胞因子/受體卻常常與多個STAT家族成員(異構(gòu)信號)相關(guān)，導(dǎo)致了同型二聚體、異聚體和高階四聚體的形成。它們在細(xì)胞核內(nèi)通過序列一致GAS(Gamma-interferon activation site)與DNA結(jié)合，同時，也通過非依賴GAS的方式導(dǎo)致基因表達(dá)的激活、抑制，或者與編碼蛋白質(zhì)的mRNAs或非編碼RNA[包括微小RNA(miRNAs)和長鏈非編碼RNA(lncRNAs)]的靶基因進(jìn)行中性結(jié)合，作為多分子復(fù)合物的一部分。由于GAS基序具有相同的親和力，多種形式的STATs可能共同結(jié)合到相同的靶位點(diǎn)(即重疊特異性)。它們還可以結(jié)合并促進(jìn)增強(qiáng)子的重塑和調(diào)節(jié)靶基因的表觀遺傳狀態(tài)。STATs在核外的功能，特別是在線粒體中的作用逐漸受到重視(圖1)。

在哺乳動物中的4種JAKs激酶(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)和7種STATs(STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6)可以與50多種細(xì)胞因子和生長因子結(jié)合，那么問題接踵而至，在保證其特異性的前提下，數(shù)量這么少的JAKs激酶和STATs是如何與它們相應(yīng)的配體(即細(xì)胞因子和生長因子)結(jié)合的呢？一種解釋是，具有相同激活屬性的細(xì)胞因子可能在不同類型細(xì)胞(或不同狀態(tài)細(xì)胞)中發(fā)揮作用，不同敏感性的STAT是由不同的STAT基因編碼的。然而，這種解釋并不能闡明為什么在“看起來”相似的STAT信號級聯(lián)反應(yīng)中的細(xì)胞因子，在相同的細(xì)胞類型或狀態(tài)下具有不同生物學(xué)反應(yīng)的現(xiàn)象。例如在髓系細(xì)胞中，IL-6和IL-10都可以有效地激活STAT3，IL-6主要發(fā)揮促炎作用，而IL-10主要是抗炎作用。STAT3信號產(chǎn)生的差異主要表現(xiàn)在STAT3信號的持續(xù)時間和強(qiáng)度方面，然而這可能僅僅是問題的一部分[3]。雖然通常每個細(xì)胞因子只與一個特定的STAT相關(guān)，但是，幾乎每一個STAT都是多個細(xì)胞因子或生長因子的家族成員，只是在不同的家族中的作用程度不同而已(即異構(gòu)的信號傳遞；圖1)。例如，Ⅰ型干擾素(Interferon-Ⅰ,IFN-Ⅰ)是典型的STAT1激活劑，但是它同樣可以激活STAT3和STAT4[4]。在某些情況下，細(xì)胞因子參與多個STATs的活動并具有同等作用，如IL-27可以強(qiáng)烈激活STAT1和STAT3[5]。而其他情況下，二者的相互作用具有清晰的層次性，如IFN-γ可以引起強(qiáng)烈的STAT1反應(yīng)，而對STAT3引起的反應(yīng)則相反[6]。

圖1　典型JAK / STAT信號通路Fig.1　Typical JAK/STAT signaling pathway

STATs可以直接與DNA結(jié)合，作為經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子(Transcription factors,TFs)來發(fā)揮作用。高通量測序技術(shù)可以與染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)相結(jié)合，從而產(chǎn)生全面無偏差的STAT-DNA結(jié)合的圖譜，這些STAT-DNA相互作用的結(jié)果可以被整合到轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能基因組學(xué)的功能缺失研究當(dāng)中[即基因敲除小鼠、小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)]，從而對靶基因進(jìn)行分類，還可以進(jìn)一步將這些結(jié)果運(yùn)用于STAT的結(jié)合占位和STAT依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控上[7]。STATs分散在整個基因組中，可以調(diào)節(jié)編碼蛋白質(zhì)的基因和非編碼基因的轉(zhuǎn)錄過程[8],見圖1。

全基因組分析揭示了STAT結(jié)合特性的普遍性。在Th細(xì)胞中，成千上萬的結(jié)合位點(diǎn)已經(jīng)與每個家族成員建立了對應(yīng)關(guān)系，有時結(jié)合位點(diǎn)在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的近端，但更多的位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的遠(yuǎn)端，通常與增強(qiáng)子或其他的順式作用元件相關(guān)[8]。

這些相互關(guān)聯(lián)事件很多與序列一致DNA基序不相關(guān)。不同STATs具有高度的重疊性(即重疊特異性；圖1)[9]。眾所周知，所有STATs都識別的相同DNA序列，稱為GAS基序。每個STAT家族成員在核心核苷酸上都具有一些選擇性，如STAT6優(yōu)先選擇某些額外間隔的核苷酸[6]。這說明不同的STATs個體之間存在基因組的重疊性。特殊的序列一致基序認(rèn)為，STATs之間可能相互拮抗競爭結(jié)合相同的基因組區(qū)域。上述觀點(diǎn)在STAT3和STAT5上得到了驗(yàn)證：在T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞株中，STAT3介導(dǎo)的IL-17的轉(zhuǎn)錄均被STAT5所阻斷[10]。因而其他STATs是否也參與上述這種競爭，以及STAT介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制是如何發(fā)揮作用的有必要進(jìn)一步確定。

盡管STATs是細(xì)胞因子特異性和功能的關(guān)鍵性因素，然而，細(xì)胞因子受體接受刺激，也可以在一定程度上通過影響STAT來產(chǎn)生部分非依賴STAT的信號。ITAM軸受體是一個很好的例子(免疫受體酪氨酸激活基序，Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)，它是通過調(diào)節(jié)STAT1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子作用激活受體來發(fā)揮作用的，最終調(diào)節(jié)STAT3信號途徑[11,12]。

2　非經(jīng)典JAK/STAT信號通路

JAK/STAT信號通路通常表現(xiàn)為經(jīng)典途徑，但其中充滿復(fù)雜因素，如STATs也作為異聚體和高階四聚體發(fā)揮作用(圖1)。IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ一個關(guān)鍵的區(qū)別在于，前者誘導(dǎo)STAT1/STAT2異二聚體的形成(即ISGF3復(fù)合體)，而后者則主要誘導(dǎo)產(chǎn)生STAT1二聚體(即GAF復(fù)合物)[13]。二聚體的組裝在細(xì)胞質(zhì)中，而四聚體化反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，隨后與兩個STAT二聚體一起結(jié)合到相鄰的(或串聯(lián))的DNA元件上。在功能方面，人們研究認(rèn)為STAT5是轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵。STAT1四聚體對IFN-Ⅱ很重要，但是對IFN-Ⅰ卻是非必需的[14]。STAT蛋白的表達(dá)是受到嚴(yán)格調(diào)控的，胞質(zhì)內(nèi)STAT蛋白的濃度具有重要的生物學(xué)作用，比如在NK細(xì)胞中，STAT1和STAT4的相對水平?jīng)Q定著IFN-Ⅰ的反應(yīng)水平(圖1)[15]。

經(jīng)典JAK/STAT信號通路認(rèn)為STATs是通過JAK依賴的磷酸化的酪氨酸觸發(fā)的，這顯然是處于主導(dǎo)地位的細(xì)胞因子受體途徑的下游，但是，在其他情況下，JAKs的作用卻受到了新的挑戰(zhàn)。在多種腫瘤中，JAK非依賴的磷酸化的酪氨酸與STAT的高活性是聯(lián)系在一起的，并且認(rèn)為STAT在正常的生理過程中發(fā)揮重要作用(圖1)。如某些受體酪氨酸激酶[如flt3r(人FMS樣酪氨酸激酶3受體)]可以引起STAT5的激活而不需要JAKs的參與[16]。干擾素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes，STING)參與了JAK非依賴的STAT6酪氨酸蛋白的磷酸化，誘發(fā)宿主的保護(hù)性抗病毒免疫應(yīng)答，丙酮酸激酶M2調(diào)用JAK非依賴的STAT6酪氨酸蛋白的磷酸化進(jìn)而影響代謝反應(yīng)[17,18]。磷酸化的酪氨酸蛋白的核心作用方面，無論是JAK依賴或不依賴，都受到嚴(yán)格的控制，越來越多的STAT6的功能已被歸因于“非磷酸化”的STATs(圖1)[13]。STATs形成了明顯的反向平行的二聚體酪氨酸，因此不需要磷酸化的酪氨酸蛋白進(jìn)行核易位和/或其基因的轉(zhuǎn)錄活性[13]。

除了磷酸化的酪氨酸蛋白，某些翻譯后的修飾也可以影響STAT的功能(圖1)。如磷酸化絲氨酸調(diào)節(jié)各種STAT的生命活動，包括DNA的結(jié)合功能，與其他輔助蛋白的相互作用等。所有的STATs都至少有一個絲氨酸殘基被磷酸化，通常并沒有發(fā)生酪氨酸蛋白的磷酸化，而眾多的外部信號也可以誘導(dǎo)絲氨酸磷酸化。反過來，這些磷酸化的氨基酸又決定著上游激酶的特性，蛋白激酶MAPKs、細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶和核因子-κB激酶抑制劑(IKK)都包括在其中[13,19]。體外研究證實(shí)，磷酸化絲氨酸對基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要，比如在T細(xì)胞中STAT4驅(qū)動IFN-γ[20]，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，STAT4對免疫功能和造血系統(tǒng)產(chǎn)生影響[21]。

STATs的其他化學(xué)修飾主要包括乙酰化、甲基化和SUMO化(圖1)[13]，大致可分為促進(jìn)STAT功能的修飾和限制STAT功能的修飾兩類。賴氨酸的乙?；途彼岬募谆梢员粴w結(jié)在第一類中；前者通過影響二聚體化和轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)STAT的功能，而后者可以抑制其與PIAS(Protein inhibitor of activated STAT)蛋白的相互作用，PIAS蛋白是STAT抑制劑類的分子。而這些研究結(jié)果所反映的生物學(xué)意義卻是有爭議的[22]。賴氨酸甲基化對STAT的功能是正調(diào)控或負(fù)調(diào)控目前還不清楚[23]。有證據(jù)表明，STAT1和STAT5的功能受SUMO化修飾的限制[24]。

另一個經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為STATs只有在細(xì)胞核內(nèi)才具有活性。STAT3蛋白可以定位在線粒體上，促進(jìn)氧化磷酸化和細(xì)胞膜的通透性(圖1)。這種效果依賴于絲氨酸的磷酸化，與細(xì)胞內(nèi)呼吸的改變有關(guān)，如細(xì)胞應(yīng)激與腫瘤[25]。所有的其他STATs(STAT4除外)都已經(jīng)在線粒體內(nèi)檢測到，但其在線粒體內(nèi)的功能還沒有明確[25]。

3　JAK/STAT信號通路在免疫和疾病中的作用

JAK/STAT信號通路從抵御感染到維持免疫耐受，加強(qiáng)屏障功能，抗腫瘤等方面都具有重要作用。錯誤的免疫反應(yīng)可以對機(jī)體造成巨大的傷害，長期存在的JAK/STAT信號與各種類型的自身免疫性疾病密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體需要免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用或適當(dāng)?shù)目s減時，JAK/STAT通路必須高效誘導(dǎo)。

在鑒定出與JAK/STAT信號成分和相關(guān)的細(xì)胞因子/受體突變引起的單基因疾病后，JAK/STAT通路首先在體內(nèi)作用表現(xiàn)明顯，包括免疫缺陷、易感性、自身免疫性疾病等[26]。

單基因病的一個顯著的例子是“泡沫男孩”綜合征[X-連鎖的重癥聯(lián)合免疫缺陷(Severe combined immunodeficiency disease,SCID)]?；颊咴馐軜O端的病原體易感性，這主要是由于患者的T細(xì)胞和NK細(xì)胞缺乏常見的γ-chain功能所致[27]。體外的研究結(jié)果顯示，在普通的γ-chain信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中，JAK3的作用具有選擇性，部分SCID患者發(fā)生該激酶的突變并使其?？肯聛恚瑥亩隗w內(nèi)水平上提供了任何JAK/STAT組件都沒有冗余的現(xiàn)象[28,29]。在IL-7/IL-7R缺陷的人類和STAT5缺陷的小鼠體內(nèi)已經(jīng)證實(shí)了JAK3和STAT5軸參與類似的表型發(fā)生，但也需要注意到，STAT5b突變的人類不是免疫缺陷患者；相反，他們出現(xiàn)自身免疫性疾病在很大程度上是由于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能缺陷[26]。

自從JAK3-SCID發(fā)現(xiàn)以后，涉及到JAK/STAT元件的其他類型孟德爾疾病被大量發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了JAK/STAT信號通路在抗感染和遺傳易感性中的核心作用。事實(shí)上，遺傳易感性是確定這些突變等位基因的關(guān)鍵。眾所周知，STAT功能的喪失性突變與特定類型的病原體易感性相關(guān)。如STAT1突變的患者易發(fā)生分枝桿菌和病毒感染，STAT2突變的患者容易發(fā)生病毒感染，STAT3基因突變的患者容易發(fā)生真菌感染[30]。STAT1突變的患者也可以發(fā)生真菌感染；然而，在這種情況下，異常活躍的STAT1似乎限制了STAT3誘導(dǎo)的抗真菌感染的應(yīng)答反應(yīng)[26]。一般來說，STAT缺陷的表型反映在患者的上游/下游介導(dǎo)物質(zhì)的突變；攜帶IL-10/IL-10R等位的功能基因突變的患者不易受真菌感染，但易發(fā)生炎癥性腸病[26]。具有同型的STAT3突變的患者沒有表現(xiàn)出臨床癥狀，如高IgE綜合征和發(fā)育畸形(即Job綜合征)，類似的現(xiàn)象在小鼠中很明顯； IL-10和IL-10R缺乏易發(fā)生結(jié)腸炎，而攜帶有同型的STAT3等位基因的高IgE綜合征患者卻不發(fā)生結(jié)腸炎[31]。對STAT3基因功能獲得性突變的患者的研究更加說明了這一信號通路在促進(jìn)自身免疫性疾病中的重要作用。這類患者表現(xiàn)出一系列的臨床癥狀，尤其是1型糖尿病，在小鼠中，STAT3能夠誘導(dǎo)病理性炎癥反應(yīng)的發(fā)生[32]。

高通量測序技術(shù)促使全基因組水平的關(guān)聯(lián)性研究(Genome-wide association study,GWASs)的大量出現(xiàn)，在受影響的人群中，疾病的表型與單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNPs)密切相關(guān)[33]。在多種常見的疾病中，GWASs與STAT基因的SNPs相關(guān)。例如STAT3基因的SNPs與克羅恩病、銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)；STAT4基因的SNPs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征相關(guān)；STAT6基因的SNPs與哮喘相關(guān)[7,34]。研究發(fā)現(xiàn)，在JAKs上游的細(xì)胞因子/受體的SNPs數(shù)據(jù)支持其在這些疾病中的核心作用。

JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系已成為腫瘤生物學(xué)的主線。眾所周知，STAT的高活性可以驅(qū)動下游的經(jīng)典致癌信號，如白血病融合基因(BCR-ABL)、Ras和肉瘤基因等的細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象[35,36]。這種高活性通常涉及STAT3和STAT5， STAT3和STAT5是大多數(shù)實(shí)體瘤和血液腫瘤的一個主要特征[35]。此外，JAK激酶本身的體細(xì)胞突變已被認(rèn)為是主要的致癌病變因素。如JAK2功能的獲得性突變是骨髓增生性腫瘤的基礎(chǔ)[37]。在JAK激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)現(xiàn)了許多的突變。最近的研究證明，具有催化活性和限制JAKs 的“自激活”發(fā)生在受體的寡聚化之前[38]。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2的融合蛋白也在血液系統(tǒng)的惡性腫瘤中發(fā)揮作用，血液系統(tǒng)的惡性腫瘤中也具有JAK3的突變[30,37]。盡管也有例外，某些STAT基因的突變體與腫瘤發(fā)生相關(guān)，這表明其致癌性主要是繼發(fā)于上游事件。

4　結(jié)論

JAK/STAT信號通路研究為基礎(chǔ)研究成功地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用提供了依據(jù)，包括干細(xì)胞生物學(xué)及代謝方面的研究，加強(qiáng)了人們對疾病的了解，繼而為靶向藥物的開發(fā)提供信息。除此之外，JAK/STAT信號通路研究將繼續(xù)提供關(guān)于細(xì)胞內(nèi)通訊的自然特性和基因表達(dá)調(diào)控方面的線索，為進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

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[收稿2015-11-04修回2015-11-30]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.035

潘志鵬(1990年-)，女，碩士，主要從事感染性疾病的分子生物學(xué)方面研究，E-mail：panzp0109@163.com。

及指導(dǎo)教師：倫永志(1973年-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事感染性疾病的分子生物學(xué)方面研究，E-mail：lunyz@163.com。

R392.11

A

1000-484X(2016)09-1395-05

①大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系,大連116622。