尚　峰，柴鳳蘭

(1.洛陽(yáng)市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心，河南 洛陽(yáng) 471000；　2.河南化工職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州 450042)

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阿魏酸鈉合成工藝改進(jìn)研究

尚峰1，柴鳳蘭2*

(1.洛陽(yáng)市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心，河南 洛陽(yáng) 471000；2.河南化工職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州 450042)

阿魏酸鈉廣泛應(yīng)用于心腦血管等疾病的治療，其工業(yè)合成工藝研究很重要. 本文中我們通過采用有機(jī)堿催化、改變后處理方法等方法對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行合理優(yōu)化改進(jìn)，不僅反應(yīng)溫度溫和，而且產(chǎn)率達(dá)到97%以上，純度大于99.7%，操作簡(jiǎn)單，降低成本，適于工業(yè)化.

阿魏酸；阿魏酸鈉；有機(jī)堿；催化；工藝

阿魏酸(Ferulic acid)是傳統(tǒng)中藥當(dāng)歸、川芎等的有效成分，它也廣泛存在于谷類、蔬菜等植物的葉子和種子中，具有明顯的抗氧化和清除自由基作用、抗炎與抗血小板凝集作用、降血脂與保護(hù)心血管作用等藥理活性. 阿魏酸的鈉鹽阿魏酸鈉(Sodium Ferulate，SF)，俗名當(dāng)歸素，化學(xué)名稱為反式-3-甲氧基-4-羥基苯丙烯酸鈉，有增強(qiáng)造血機(jī)能、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗凝血、抗心肌缺血、抗輻射損傷等作用，臨床上廣泛用于心血管病、脈管炎、白細(xì)胞和血小板減少癥、偏頭痛、血管性頭痛等，效果好、應(yīng)用廣、使用量大[1]. 目前，阿魏酸鈉的工業(yè)合成方法主要采用吡啶-哌嗪催化合成阿魏酸，然后與碳酸鈉反應(yīng)得到，該方法使用毒性和氣味都很大的吡啶，產(chǎn)率不高、后處理麻煩. 有文獻(xiàn)報(bào)道[2-5]，有機(jī)堿可以催化浦爾金反應(yīng)(Perkin reaction). 根據(jù)文獻(xiàn)方法[6-7]，本研究探討了幾種有機(jī)堿對(duì)乙酰阿魏酸合成反應(yīng)的催化作用，改進(jìn)了阿魏酸的后處理方法，不僅提高了產(chǎn)率和純度，而且后處理簡(jiǎn)單，具有比較好的應(yīng)用前景. 合成路線如圖1所示.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑和儀器

1.1.1試劑

4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(A.R.，國(guó)藥試劑)，其他試劑均為分析純.

圖1　阿魏酸鈉的合成Fig.1　Synthesis of sodium ferulate

1.1.2儀器

XT4A顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京市科儀電光儀器廠，北京)，溫度計(jì)未校正；島津紫外可見分光光度計(jì)(UV2600，日本)，其他常規(guī)玻璃儀器.

1.2阿魏酸鈉合成

1.2.1阿魏酸的合成

乙酰阿魏酸合成的一般程序：將0.3 mol的4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、0.6 mol的無(wú)水醋酸鈉、150 mL醋酸酐(1.6 mol)和催化量的有機(jī)胺依次加入到250 mL的三口燒瓶中，攪拌回流4 h，反應(yīng)結(jié)束稍冷，轉(zhuǎn)移至燒杯中. 攪拌下慢慢加入適量的水，冷卻至室溫，靜置待沉淀完全，過濾，充分水洗，烘干，得乙酰阿魏酸.

收集水洗后的乙酰阿魏酸0.5 mol轉(zhuǎn)移至500 mL的三口瓶中，加入1:1乙醇-水混合溶液200 mL，氫氧化鈉1.5 mol，氫氧化鈉溶解后回流1.5 h，稍冷卻轉(zhuǎn)移至燒杯中，用1:1鹽酸中和至近中性，冰水冷卻，析出類白色晶體，用熱水進(jìn)行重結(jié)晶，干燥得阿魏酸白色晶體.

1.2.2阿魏酸鈉的制備

將重結(jié)晶后的阿魏酸0.1 mol(19.4 g)溶于200 mL無(wú)水乙醇中，攪拌下慢慢滴入飽和碳酸鈉溶液至反應(yīng)完全，析出白色固體，過濾，用乙醇充分洗滌，干燥，得阿魏酸鈉白色晶體21.0 g，產(chǎn)率為97.2%，熔點(diǎn)：175 ℃(分解).

1.2.3產(chǎn)品檢驗(yàn)

以水為溶劑，紫外可見光譜法定量檢測(cè)合成的阿魏酸鈉純度，測(cè)定波長(zhǎng)λmax= 236 nm.

2　結(jié)果與討論

2.1有機(jī)堿對(duì)乙酰阿魏酸合成的影響

乙酰阿魏酸的合成采用的是Perkin縮合反應(yīng)，該縮合反應(yīng)通過芳香醛與酸酐反應(yīng)制備β-芳基-α,β-不飽和酸的典型反應(yīng)，有機(jī)堿對(duì)該反應(yīng)具有很好的催化作用. 反應(yīng)中分別選用苯胺、吡啶、三乙胺、正丁胺、哌啶等有機(jī)胺作為催化劑催化乙酰阿魏酸的合成，反應(yīng)結(jié)果見表1.

表1　有機(jī)堿對(duì)乙酰阿魏酸的合成的催化作用*Table 1　Catalysis of organic alkali to synthesize acetyl-ferulic acid*

*反應(yīng)條件：n4-羥基-3-甲氧基苯甲醛:n醋酸鈉:n醋酸酐:n催化劑=1:2:5.3:0.001, 回流4 h.

從表1可以看出，有機(jī)堿對(duì)乙酰阿魏酸的產(chǎn)率和純度都有影響，隨著有機(jī)堿堿性增大，乙酰阿魏酸的產(chǎn)率及產(chǎn)品純度明顯增加，有機(jī)堿的催化活性為：哌啶 > 三乙胺 > 正丁胺 > 吡啶 > 苯胺. 這歸因于兩方面，一是有機(jī)堿與反應(yīng)中產(chǎn)生的乙酸形成鹽，使反應(yīng)向右進(jìn)行的趨勢(shì)增大，同時(shí)堿性增強(qiáng)，有利于醋酐形成活性中間體碳負(fù)離子，也有利于反應(yīng)進(jìn)行；二是有機(jī)堿與芳香醛形成了席夫堿，使得醛基的活性增大，所以反應(yīng)產(chǎn)率增加. 從乙酰阿魏酸的熔程可以看出，有機(jī)堿為苯胺時(shí)產(chǎn)物的熔程較長(zhǎng)，這是因?yàn)楸桨返乃苄暂^差，重結(jié)晶過程中完全除去比較困難，在產(chǎn)物中有微量的夾帶引起的. 綜上，選擇哌啶作為催化劑對(duì)阿魏酸鈉合成工藝進(jìn)行改進(jìn).

2.2有機(jī)胺用量對(duì)乙酰阿魏酸鈉合成的影響

實(shí)驗(yàn)過程中以哌啶為選定催化劑，主要原料的物質(zhì)的量比n4-羥基-3-甲氧基苯甲醛:n醋酸鈉:n醋酸酐= 1:2:5.3,回流4 h，探討了催化劑用量對(duì)乙酰阿魏酸合成的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示.

由圖2可以看出，隨著催化劑用量的增加，乙酰阿魏酸的收率明顯增大. 當(dāng)催化劑用量超過0.3 mmol時(shí)，不僅乙酰阿魏酸的收率明顯下降，而且乙酰阿魏酸的熔程明顯變長(zhǎng)，說明產(chǎn)物中有明顯的雜質(zhì)存在. 催化劑用量過大，會(huì)導(dǎo)致醋酸酐的分解，改變了香蘭素、乙酸酐和醋酐三種主要反應(yīng)物的初始原料配比，導(dǎo)致產(chǎn)物的收率明顯降低.

圖2　催化劑用量對(duì)乙酰阿魏酸鈉合成的影響Fig.2　Influence of the catalyst loading on the synthesisof acetyl-ferulic acid

2.3阿魏酸的重結(jié)晶溫度對(duì)反應(yīng)的影響

阿魏酸易溶于熱水中，在冷水中溶解度小，因此，選擇用熱水對(duì)阿魏酸粗品進(jìn)行重結(jié)晶. 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)阿魏酸重結(jié)晶時(shí)水溫對(duì)產(chǎn)品的影響比較大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2.

表2　阿魏酸重結(jié)晶溫度對(duì)反應(yīng)的影響Table 2　Influence of the recrystallization temperature on the reaction

從表2可以看出，阿魏酸用熱水重結(jié)晶時(shí)，溫度控制在80 ℃，產(chǎn)率和純度比較高. 水溫低于80 ℃，因?yàn)橛胁糠值捻樖疆a(chǎn)物夾帶導(dǎo)致產(chǎn)品純度降低；而溫度再高，溶液顏色變黃，雜質(zhì)增多，同時(shí)會(huì)增加成本.

實(shí)驗(yàn)過程中還發(fā)現(xiàn)，乙酰阿魏酸脫乙酰基后的中和反應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響很大，如果鹽酸濃度過大，中和至溶液偏酸性，則順式異構(gòu)體在重結(jié)晶時(shí)殘留較明顯，使阿魏酸的顏色顯淡黃色.

2.4阿魏酸鈉的形成

由于阿魏酸鈉不溶于乙醇，溶于水，因此，實(shí)驗(yàn)過程中選擇無(wú)水乙醇為溶劑，采用將阿魏酸溶于無(wú)水乙醇中，然后慢慢加入飽和的碳酸鈉溶液使得阿魏酸鈉生成白色沉淀析出. 如果直接加入碳酸鈉固體，容易導(dǎo)致碳酸鈉固體被包夾，得到產(chǎn)品純度下降.

2.5純度檢測(cè)

采用紫外可見光譜法測(cè)定產(chǎn)品的純度，水為溶劑. 檢測(cè)本方法合成的阿魏酸鈉純度大于99.7%.

3　結(jié)論

對(duì)阿魏酸鈉的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn). 結(jié)果表明，在合成反應(yīng)第一步加入有機(jī)仲胺對(duì)反應(yīng)有很好的催化作用，與未加有機(jī)胺催化相比，乙酰阿魏酸產(chǎn)率增加13.2%；適當(dāng)控制阿魏酸重結(jié)晶階段熱水的溫度，可以很好降低副產(chǎn)物的形成，溫度在80 ℃最佳；以無(wú)水乙醇為溶劑、飽和碳酸鈉溶液中和阿魏酸可以得到純度很高的阿魏酸鈉. 該工藝簡(jiǎn)單、操作方便，易于工業(yè)化使用.

[1] 王長(zhǎng)芹, 史永明, 劉玉利, 等. 阿魏酸鈉臨床應(yīng)用[J]. 中華臨床醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 9(1): 50-51.

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[責(zé)任編輯：劉紅玲]

Improvement of the industrial synthesis process of the sodium ferulate

SHANG Feng1, CHAI Fenglan2*

(1.TheQualityTechnicalSupervisionandTestCenterofLuoyangCity，Luoyang471000,Henan,China;2.HenanVocationalCollegeofChemicalTechnology,Zhengzhou450052,Henan,China)

The industrial synthesis process of the sodium ferulate (SF) is very important because SF is applied widely in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. The rational optimization of the existing process is accomplished through the addition of organic alkali and the improvement of post-processing method. The new process is suitable for industrialization because of milder reaction temperature, simpler operation, lower cost. Yield and purity of SF are up to 97% and 99.7%, respectively.

ferulic acid; sodium ferulate; organic alkali; catalysis; process

2016-01-17.

河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目(15A150088).

尚峰(1979-)，男，工程師，主要從事食品藥品等化學(xué)品的檢驗(yàn)分析與研究.*

，E-mail：flc0603@sohu.com.

TQ460.6

A

1008-1011(2016)05-0570-03