韓鴻賓

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專家論壇

細(xì)胞微環(huán)境成像新方法與腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)的發(fā)現(xiàn)

韓鴻賓

腦細(xì)胞微環(huán)境；腦淋巴系統(tǒng)；磁示蹤法；磁共振成像；腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)

腦內(nèi)因缺少淋巴系統(tǒng)，其組織液的引流依靠細(xì)胞間隙內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)，這是維系腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保證。以往腦細(xì)胞間隙(extracellular space, ECS)的測量主要依賴電化學(xué)法、光學(xué)示蹤法。由于兩類方法只能顯示腦淺表區(qū)域或者兩點(diǎn)間距離小于200 μm的細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)或功能信息，因此腦深部廣闊區(qū)域組織通道與細(xì)胞間隙的結(jié)構(gòu)與功能尚未知。為了研究腦深部廣闊區(qū)域細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)及其內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律，筆者研究團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一種新型磁示蹤成像方法，成功成像顯示了腦深部組織液的引流，并可同步獲取納米級的細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)的特征性參數(shù)指標(biāo)。由于新發(fā)明的磁示蹤法在探測深度等技術(shù)性能指標(biāo)方面的進(jìn)步，筆者研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腦組織液(interstitial fluid, ISF)引流系統(tǒng)內(nèi)存在屏障結(jié)構(gòu)，并因屏障結(jié)構(gòu)的存在而發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)新的解剖學(xué)分區(qū)系統(tǒng)，即ISF引流分區(qū)系統(tǒng)。還使用光學(xué)顯微鏡和磁共振張量成像技術(shù)，確定了組織液引流屏障為穿行于組織間的致密排列的髓鞘纖維束。因此，筆者提出腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)假說。由此認(rèn)為，腦器官除擁有血腦屏障對由循環(huán)系統(tǒng)而來的潛在危害進(jìn)行屏障保護(hù)外，在腦內(nèi)也存在組織液引流的分區(qū)屏障，從而可維系腦內(nèi)不同分區(qū)的穩(wěn)態(tài)。以此為基礎(chǔ)與起點(diǎn)，腦科學(xué)與腦病治療有望進(jìn)入一個(gè)全新的發(fā)展階段。

1　概　　況

百十年來，基于細(xì)胞學(xué)說的腦科學(xué)一直圍繞“神經(jīng)元學(xué)說”展開系列研究，在腦細(xì)胞的認(rèn)識上學(xué)術(shù)成績斐然。然而，從臨床角度來看，腦病治療沒有取得實(shí)質(zhì)性的突破和進(jìn)展，卒中、阿爾茲海默病等依舊摧殘著人類的健康與尊嚴(yán)；認(rèn)知、記憶依然是未解之謎[1]。回顧歷史，究其原因，可以發(fā)現(xiàn)腦科學(xué)研究體系尚存解剖結(jié)構(gòu)和認(rèn)識的盲區(qū)：腦細(xì)胞微環(huán)境。

腦細(xì)胞微環(huán)境，也稱ECS，或稱腦組織通道，是直徑為20～60 nm的微觀結(jié)構(gòu)，其占據(jù)活體腦容積的15%～20%，是維系腦細(xì)胞生存內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)的基本功能單元?，F(xiàn)有關(guān)于活體細(xì)胞間隙的知識基本來源于美國紐約大學(xué)Charles Nicholson教授在20世紀(jì)90年代發(fā)明的兩類測量方法：電化學(xué)法與光學(xué)示蹤法[2]。由于原理和技術(shù)性能的限制，上述方法只能采集到組織淺表(約200 μm)或小范圍(50～200 μm)的ECS信息。近來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、組織工程、干細(xì)胞移植、認(rèn)知、睡眠等新興學(xué)科的快速發(fā)展，現(xiàn)有ECS測量方法已無法滿足上述前沿領(lǐng)域的研究需求，對生物體深部廣闊未知區(qū)域ECS的信息獲取、處理分析與成像顯示已成為亟需解決的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸與難題[3]。同時(shí)，也因?yàn)橐酝綔y手段的技術(shù)限度，ECS在認(rèn)知及腦病發(fā)生發(fā)展中的作用與機(jī)制遠(yuǎn)未被充分認(rèn)識和闡明。這種認(rèn)識的局限性已經(jīng)直接或間接導(dǎo)致了全世界耗資數(shù)千億美元、經(jīng)傳統(tǒng)血管途徑的腦病藥物研發(fā)項(xiàng)目面臨整體失敗[4]。20世紀(jì)末，美軍方開始探索經(jīng)ECS途徑給藥以突破血腦屏障對藥物入腦的限制[5]。然而，正是因?yàn)閷δX微環(huán)境結(jié)構(gòu)信息認(rèn)識的不足，通過ECS途徑將藥物導(dǎo)入腦內(nèi)后，藥物分布、清除等關(guān)鍵指標(biāo)均無法精準(zhǔn)計(jì)算。

上述生命科學(xué)前沿領(lǐng)域、腦研究與新型腦病藥物治療領(lǐng)域所存在的諸多難題與困境的源頭，均指向了以往ECS微觀結(jié)構(gòu)測量方法的技術(shù)局限性，開發(fā)可探及腦深部廣闊區(qū)域細(xì)胞間隙的新型定量分析方法成為必要。

為獲取生物體深部廣闊區(qū)域細(xì)胞微環(huán)境的結(jié)構(gòu)與功能信息，筆者從2003年開始對上述測量技術(shù)的限度進(jìn)行系統(tǒng)研究，提出了基于磁標(biāo)記示蹤原理的新型測量方法。經(jīng)過十多年潛心研究，建立了細(xì)胞間隙磁示蹤成像分析法，成功采集到深部組織細(xì)胞間隙信號，并實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)信息的同步分析與成像顯示，該方法于2013年獲國家發(fā)明專利(ZL 200980126605.2)。磁示蹤法以磁共振成像儀(magnetic resonance imaging，MRI)為信號采集平臺，采用鑭系金屬離子螯合物及其衍生物作為分子探針，對細(xì)胞間隙內(nèi)水分子進(jìn)行特異性的標(biāo)記，從而實(shí)現(xiàn)ECS的信號采集、信息處理分析與成像顯示[6]。具體而言，在高磁場環(huán)境下，導(dǎo)入到ECS內(nèi)的Gd離子可作用于距離其2.41～2.44 ?的水分子中的氫原子核，加快氫核的進(jìn)動(dòng)頻率，縮短其縱向弛豫時(shí)間，使其在磁體環(huán)境下被“激活”，在MRI圖像上表現(xiàn)為高信號。采用調(diào)整射頻激發(fā)角的快速小角度激發(fā)序列實(shí)現(xiàn)了像素內(nèi)探針濃度的實(shí)時(shí)定量分析。在此基礎(chǔ)上，利用對流擴(kuò)散方程對細(xì)胞間隙微觀結(jié)構(gòu)特征信息進(jìn)行解析求解，最終可同步獲得細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)與功能特征參數(shù)。應(yīng)用圖像配準(zhǔn)與矯正技術(shù)，可對細(xì)胞間隙內(nèi)組織液在全腦范圍內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布與清除過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察與成像顯示[7](圖1)。

圖1利用MRI示蹤系統(tǒng)測量腦內(nèi)ECS的步驟(上圖)，以及被MRI示蹤劑釓噴酸葡胺(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acidm，Gd-DTPA)標(biāo)記的水分子(左下圖)

步驟A：通過對小鼠的MRI預(yù)掃描獲得造影前的成像；步驟B：向小鼠腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射Gd-DTPA以增強(qiáng)ECS中的水分子的MRI信號強(qiáng)度；步驟C：利用后處理成像減去造影前成像得到MRI示蹤劑的濃度分布；步驟D：分析示蹤劑的分布并計(jì)算ECS參數(shù)。小鼠的MR掃描圖像顯示腦ECS內(nèi)MRI示蹤劑的分布，揭示了腦內(nèi)存在生理分區(qū)系統(tǒng)(右下圖)

正是由于磁示蹤法在原理與技術(shù)性能指標(biāo)上的進(jìn)步，使得對腦內(nèi)組織間隙這一未知結(jié)構(gòu)有了新的認(rèn)識上的突破：(1)發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在新的分區(qū)系統(tǒng)，如ISF引流分區(qū)系統(tǒng)；(2)發(fā)現(xiàn)調(diào)控不同腦區(qū)內(nèi)組織液流速的方法；(3)闡明腦內(nèi)分區(qū)系統(tǒng)產(chǎn)生機(jī)制；(4)提出腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)學(xué)說為切入點(diǎn)的細(xì)胞微環(huán)境學(xué)說。

2　腦內(nèi)組織間隙認(rèn)識突破

2.1腦ECS內(nèi)ISF引流分區(qū)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用磁示蹤法，筆者發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)存在不同的組織間隙分區(qū)系統(tǒng)。盡管尾狀核與丘腦彼此鄰近，但其內(nèi)部的細(xì)胞間隙內(nèi)組織液無法在兩個(gè)腦區(qū)內(nèi)相互溝通，并且丘腦和尾狀核兩個(gè)腦區(qū)內(nèi)組織液的流動(dòng)速度、分布范圍，以及其內(nèi)部細(xì)胞間隙的微觀結(jié)構(gòu)特征均不相同[7]。換言之，筆者發(fā)現(xiàn)了腦內(nèi)可阻止ISF流動(dòng)和其內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的屏障結(jié)構(gòu)(圖2)。

圖2　注射Gd- DTPA前后的冠狀位鼠腦MRI表現(xiàn)

強(qiáng)化開始出現(xiàn)于注藥后 0.5 h， 不同部位強(qiáng)化范圍不同， 并且信號強(qiáng)度隨時(shí)間衰減。A-尾狀核;B-丘腦;C-皮層；D- 中腦黑質(zhì)

2.2發(fā)現(xiàn)調(diào)控不同腦區(qū)內(nèi)組織液流速的方法細(xì)胞微環(huán)境是腦細(xì)胞生存的直接環(huán)境，因此，細(xì)胞微環(huán)境不僅對細(xì)胞活動(dòng)、代謝起到支持作用，也將隨著腦細(xì)胞興奮活動(dòng)而發(fā)生變化，并需要在一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)原有狀態(tài)，以保持局部穩(wěn)態(tài)，并為一下次的神經(jīng)興奮活動(dòng)提供基礎(chǔ)條件。由于以往技術(shù)的限度，神經(jīng)興奮與ISF流動(dòng)的關(guān)系一直是迷。近來，筆者應(yīng)用磁示蹤法，利用大鼠電刺激模型激活丘腦區(qū)神經(jīng)元興奮，觀察到丘腦區(qū)內(nèi)組織液隨神經(jīng)元興奮發(fā)生了延遲的流速下降，該流速的下降持續(xù)數(shù)小時(shí)，且不伴有局部間隙結(jié)構(gòu)的改變。這種神經(jīng)興奮導(dǎo)致的局部組織液流速下降不僅可解釋腦疲勞與睡眠，并且也為藥物在腦內(nèi)分布、代謝與清除過程提供了一種完全無創(chuàng)的調(diào)控手段，對于腦病藥學(xué)研究以及經(jīng)腦間質(zhì)途徑的局部給藥腦病治療具有重要價(jià)值[8]。

圖3　痛覺刺激后，痛覺相關(guān)腦區(qū)-丘腦ECS內(nèi)示蹤劑轉(zhuǎn)運(yùn)速率明顯減慢

Ts為丘腦3 mA電流刺激組； Tc組為丘腦無痛覺刺激組。A行顯示Ts組示蹤劑清除減慢過程，其完全清除需要6 h，半衰期為(1.49±0.13) h。B行顯示Tc組ECS內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)比Ts組迅速，示蹤劑完全清除僅需3 h，半衰期為(0.81±0.03) h。圖表C紅色及藍(lán)色曲線分別顯示Ts和Tc組示蹤劑濃度單指數(shù)衰減過程。

對于繼發(fā)于體表刺激的丘腦區(qū)組織液流動(dòng)速度調(diào)控，筆者提出了兩個(gè)可能的機(jī)制：一是生物化學(xué)機(jī)制，即神經(jīng)興奮伴隨著一系列化學(xué)活動(dòng)，離子交換，神經(jīng)遞質(zhì)釋放，改變了局部的電位，影響負(fù)載電荷的分子探針在ECS內(nèi)的運(yùn)動(dòng)速度改變[9]；二是生物力學(xué)機(jī)制，即神經(jīng)興奮可導(dǎo)致星形細(xì)胞的暫時(shí)性腫脹，ECS容積下降高達(dá)30%。丘腦區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于神經(jīng)元，腫脹細(xì)胞導(dǎo)致局部ECS的變形，并阻礙分子探針的運(yùn)動(dòng)。

2.3ISF引流分區(qū)系統(tǒng)產(chǎn)生的機(jī)制ECS中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和ISF流動(dòng)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，由ECS的幾何機(jī)構(gòu)和ISF中物質(zhì)的擴(kuò)散特性所決定。細(xì)胞膜和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成了腦ISF流體場的邊界狀態(tài)。因?yàn)槟X內(nèi)不存在淋巴系統(tǒng)，神經(jīng)元、星形細(xì)胞等細(xì)胞膜與細(xì)胞外基質(zhì)均直接暴露于細(xì)胞間隙或組織通道內(nèi)[10]。同樣，由少突膠質(zhì)的細(xì)胞膜或髓鞘也直接暴露在ECS空間內(nèi)，形成了ECS的邊界，尤其在白質(zhì)區(qū)。對ISF流動(dòng)起到完全阻擋作用的是纖維束高度密集的區(qū)域，比如尾狀核與丘腦之間的內(nèi)囊，而在相對疏松的纖維束內(nèi)，如放射冠區(qū)域，物質(zhì)可以自由轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，腦ECS中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)不僅僅由局部ECS迂曲度決定，也由穿行髓鞘纖維的走行、完整性和致密性決定。更重要的是，筆者發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)內(nèi)組織液也部分來源于腦深部。

同時(shí)，筆者還發(fā)現(xiàn)，髓鞘纖維的走形和分布不能解釋所有的腦ECS分區(qū)。嗅葉、下丘腦等分區(qū)與鄰近腦組織之間沒有明顯的髓鞘纖維束分隔，其大面積暴露于腦脊液(cerebro-spinal fluid, CSF)中，導(dǎo)致ISF與CSF之間高效的物質(zhì)交換和這個(gè)腦區(qū)中示蹤劑的快速清除，由此導(dǎo)致功能分區(qū)或單位的形成。因此，腦ECS分區(qū)形成的機(jī)制可能是復(fù)雜不同的。進(jìn)一步探索機(jī)制應(yīng)充分考慮ECS內(nèi)擴(kuò)散特性，ISF引流途徑，每個(gè)分區(qū)內(nèi)以及周圍的纖維束等。

髓鞘在腦生長、成熟和衰老的整個(gè)生命進(jìn)程中不斷變化，這種變化與腦ECS的幾何結(jié)構(gòu)及ISF流動(dòng)均有關(guān)。作為腦ECS的邊界和引導(dǎo)ISF流動(dòng)，髓鞘纖維束也與神經(jīng)元遷移、星形細(xì)胞瘤的播散、神經(jīng)元分化、突觸形成、大腦退化過程、組成和重組有關(guān)。髓鞘纖維束作為腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)屏障的新功能，為理解脫髓鞘疾病及伴隨髓鞘完整性脫失的其他疾病(如精神分裂癥)的病理提供了全新視角[11]。髓鞘形成損傷不僅可以降低軸突傳導(dǎo)及神經(jīng)元間信息交互的效率，還破壞腦ISF的引流和局部腦穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步的研究應(yīng)當(dāng)說明髓鞘脫失可在多大程度上損傷局部腦穩(wěn)態(tài)，以及產(chǎn)生影響的確切關(guān)系和這些疾病最終的癥狀。轉(zhuǎn)運(yùn)分區(qū)被發(fā)現(xiàn)和區(qū)域性腦穩(wěn)態(tài)的假說可能給當(dāng)前腦結(jié)構(gòu)、功能、發(fā)育、衰老、腦疾病和腦病的治療方法的理解帶來巨大的沖擊。

2.4經(jīng)細(xì)胞間隙途徑的新型腦病藥物治療方法學(xué)的建立本研究發(fā)現(xiàn)的ISF流動(dòng)的位置依賴特性對腦病外科手術(shù)，乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)新藥研發(fā)都將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。過去幾十年中，以西方藥廠為主力的各類腦病藥物研發(fā)面臨整體失敗。磁示蹤法對全I(xiàn)SF引流的認(rèn)識進(jìn)步將為這些宣布失敗的藥物的復(fù)活帶來希望。

盡管血管僅占全腦容積的3%～5%，幾乎所有以往的藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)均將其作為治療腦病的唯一路徑[12]。治療腦缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)藥物是上述失敗中的典型代表：通過傳統(tǒng)的口服或靜脈內(nèi)注射途徑，神經(jīng)保護(hù)藥物要到已經(jīng)完全沒有缺血沒有血供，或者已經(jīng)持續(xù)一定時(shí)間低灌注的缺血區(qū)域，且由于血腦屏障的存在，藥物的通過效率本身就很低。即使部分藥物通過血腦屏障，藥物也要經(jīng)過在腦ECS內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，才能由血管床到達(dá)受損的神經(jīng)細(xì)胞。比較而言，ECS占全腦容積的15%～20%。即使是在缺血性損傷導(dǎo)致細(xì)胞毒水腫的情況下，體積縮小的ECS仍占全腦容積的3%～5%， 仍與正常腦內(nèi)血管所占的容積相當(dāng)[2]。與常規(guī)經(jīng)血液途徑的藥物治療，經(jīng)腦ECS的腦局部直接給藥擁有諸多優(yōu)勢，比如繞過血腦屏障、低毒性、高效等。根據(jù)我們目前的研究結(jié)果，任何CNS藥物的研究和開發(fā)應(yīng)考慮到腦ECS分區(qū)，因?yàn)樗幬锏姆植己颓宄^程取決于不同分區(qū)。在腦局部給藥時(shí)，也需要考慮從導(dǎo)入點(diǎn)到靶區(qū)共有多少分區(qū)的存在。

根據(jù)上述原理，基于鼠腦內(nèi)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域內(nèi)的ECS分區(qū)的定量分析，筆者建立一種經(jīng)ECS途徑的腦病治療新方法“簡單擴(kuò)散給藥法”[13]，較美軍所擁有專利技術(shù)的“對流增強(qiáng)給藥法”更加高效、低毒且無創(chuàng)。在2011年，筆者已經(jīng)證實(shí)通過腦ECS給予很少劑量的胞磷膽堿即可防止神經(jīng)元缺血性損傷[14]，而傳統(tǒng)給藥途徑已經(jīng)宣布了這一藥物無效。此外，如前述及，我們最近證實(shí)了丘腦的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)可由體表疼痛刺激后通過局部神經(jīng)元興奮進(jìn)行調(diào)節(jié)[8]，這一發(fā)現(xiàn)有望使藥物在腦內(nèi)的分布得以安全控制。

總之，筆者研究團(tuán)隊(duì)在過去的十年中，發(fā)明了可探及腦深部組織細(xì)胞間隙和組織液引流的磁示蹤法，借此技術(shù)的先進(jìn)性，發(fā)現(xiàn)了腦ECS內(nèi)存在組織液引流的分區(qū)系統(tǒng)，從而提出腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)的假說。這些均有助于引起人們對內(nèi)環(huán)境的重視，細(xì)胞學(xué)說需要細(xì)胞微環(huán)境學(xué)說作為補(bǔ)充，同等重視腦細(xì)胞微環(huán)境的腦科學(xué)將有望由此進(jìn)入新的發(fā)展階段。

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(2015-12-21收稿2016-02-11修回)

(責(zé)任編輯梁秋野)

國家自然科學(xué)基金(81471633,61450004)；北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目(bysy201301)

韓鴻賓，博士導(dǎo)師，主任醫(yī)師。

100191，北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科 磁共振成像設(shè)備與技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

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