韓馥馨，吳朝真，李曉燕，張素潔，胡 毅

1 解放軍總醫(yī)院研究生院/解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腫瘤內(nèi)科，全軍腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤靶向治療和抗體藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 腫瘤二科，北京 101149

尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告中，膀胱癌是全球第十大常見癌癥，2018年新發(fā)病例54.9萬，死亡病例20萬，在男性新發(fā)病例中排名第6位，在死亡病例中排名第9位[1]。轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌預(yù)后差，5年生存率僅為5%，中位總生存期(overall survival，OS)僅14個(gè)月左右，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)僅7個(gè)月左右[2]。近年來，多項(xiàng)研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)對非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性[3-5]。多項(xiàng)臨床研究表明免疫治療在尿路上皮癌治療中也顯示出了良好的療效和安全性，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2016年起先后批準(zhǔn)了5種ICIs用于二線治療含鉑化療失敗的晚期UC[6-13]，并在2017年5月批準(zhǔn)了阿特珠單抗和帕博利珠單抗用于一線治療不能耐受含鉑化療方案的UC患者[14-15]。IMvigor130研究是一項(xiàng)針對晚期UC患者一線免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療較單純化療顯著延長了PFS(8.2個(gè)月vs 6.3個(gè)月)，但目前OS僅進(jìn)行了期中分析[16]。因此，免疫治療聯(lián)合化療對一般狀況良好的晚期UC患者的一線治療效果及安全性尚缺乏有力證據(jù)。在患者充分知情同意的情況下，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心自2017年起在晚期UC患者中開始一線免疫治療的嘗試。本研究系統(tǒng)回顧了30例一線接受免疫聯(lián)合化療及51例同期接受一線化療的晚期UC患者的療效及安全性，旨在通過臨床數(shù)據(jù)為晚期尿路上皮癌的一線治療提供更多的臨床參考。

資料與方法

1 資料 收集解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科2017年3月- 2020年4月住院接受一線治療的晚期UC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)病理明確診斷為尿路上皮癌，并依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC) 膀胱癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)和相關(guān)影像學(xué)檢查，分期為ⅢB ～ Ⅳ期不可手術(shù)或術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期UC患者；2)有可供影像學(xué)測量和評價(jià)的病灶；3) ECOG評分 ≤ 3分，接受免疫治療或化療至少2個(gè)周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前有明確的嚴(yán)重心肺功能疾病、遺傳性/ 獲得性免疫缺陷疾病、自身免疫性紊亂/疾病。

2 治療方法 化療組：接受以吉西他濱或紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合順鉑、卡鉑等鉑類為主的化療，每21 d為1個(gè)周期。免疫聯(lián)合化療組：接受紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、鉑類、替吉奧等單藥或雙藥化療，同時(shí)聯(lián)合帕博利珠單抗(每21 d靜脈滴注100 mg或200 mg)、納武利尤單抗(每14 d或21 d靜脈滴注200 mg)、信迪利單抗(每21 d靜脈滴注200 mg)等PD-1單抗，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或無法耐受藥物毒性。

3 療效評價(jià)與生存分析 1)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：兩組治療前完善基線評估，每治療6周行影像學(xué)檢查，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST)1.1版，評價(jià)綜合療效為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)或疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。以CR+PR所占比例為客觀緩解率(objective response rate，ORR)，以CR+PR+SD所占比例為疾病控制率(disease control rate，DCR)。2)不良反應(yīng)：根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，TCAE) 4.0版對不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)(Ⅰ ～ Ⅳ級)。3) PFS：指患者從接受治療至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。4) OS：指患者從最初治療至因任何原因死亡的時(shí)間。隨訪截止日期為2020年10月14日。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)比較兩個(gè)治療組的基線特征和療效數(shù)據(jù)。建立Kaplan-Meier生存模型，以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組PFS比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、ECOG評分、腫瘤特征等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組晚期尿路上皮癌患者的基線特征比較(n, %)Tab.1 Baseline characteristics of the patients in the two groups (n, %)

2 近期療效比較 免疫聯(lián)合化療組和化療組的ORR分別為46.7%(14/30)和49.0%(25/51)。兩組均有達(dá)到CR病例，分別為4例(13.3%)和1例(2.0%)，兩組DCR分別為90.0%(27/30)和80.4%(41/51)。療效整體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者的近期療效比較Tab.2 Comparison of short-term clinical outcomes between the two groups

3 兩組患者生存期比較 截至2020年10月14日，達(dá)到PFS事件61例(75.3%)，達(dá)到OS事件43例(53.1%)，其中達(dá)到OS事件中化療組34例(66.7%)，免疫聯(lián)合化療組9例(30%)。免疫聯(lián)合化療組的中位PFS為15.8個(gè)月(95% CI：8.14～23.60)，顯著高于化療組的7.17個(gè)月(95%CI：5.94～8.40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020，圖1)?；熃M的中位OS為17.8個(gè)月(95% CI：9.78～25.83)，免疫聯(lián)合化療組尚未達(dá)到中位OS，但從目前的數(shù)據(jù)可以看到曲線分開。見圖2。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存期曲線Fig.1 Progress-free survival curves of patients in the two groups

圖2 兩組患者總生存期曲線Fig.2 Overall survival curves of patients in the two groups

4 兩治療組不良反應(yīng)比較 化療組與免疫聯(lián)合化療組81例患者治療相關(guān)不良事件的發(fā)生情況相似(表3)，常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝損傷、乏力和脫發(fā)等，大部分為Ⅰ～Ⅱ級。免疫聯(lián)合化療組和化療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為83.3%和84.3%(P=0.908)，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%和35.3%(P=0.858)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。81例患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。

表3 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)比較(n, %)Tab.3 Comparison of adverse drug reactions between the two groups (n, %)

討 論

近年來，靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同實(shí)體瘤中取得了較好的療效[17]。研究表明，ICIs在突變率較高的腫瘤中有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[6,18]。癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)的數(shù)據(jù)表明，UC的突變率在所研究癌癥中排名第三，其具有高的突變負(fù)荷，可導(dǎo)致新抗原的產(chǎn)生[19-20]。因此，PD-1/PD-L1單抗在UC治療中可能有較好的應(yīng)用前景。

近年來的研究針對ICIs在尿路上皮癌治療中的應(yīng)用也取得了巨大的進(jìn)展，臨床試驗(yàn)IMvigor-210、KEYNOTE-045和KEYNOTE-052分別研究阿特珠單抗和帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性UC二線或不耐受順鉑患者中一線應(yīng)用的情況，結(jié)果證實(shí)ICIs治療晚期UC有良好的療效和安全性[6,14-15]。之后的臨床試驗(yàn)也逐漸證實(shí)了納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗在晚期UC二線應(yīng)用的有效性[8-12]。ABACUS和PURE-01兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別研究了應(yīng)用阿特珠單抗和帕博利珠單抗新輔助治療的療效，研究結(jié)果均顯示新輔助免疫治療有較高的病理學(xué)完全緩解率，分別為31%和42%[21-23]。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)專家對KEYNOTE-057的研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告，該研究結(jié)果顯示在高危且對卡介苗灌注治療無反應(yīng)的膀胱原位癌患者應(yīng)用帕博利珠單抗有較高的完全緩解率(40.2%)及較長的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(16.2個(gè)月)[24]。FDA據(jù)此結(jié)果批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于治療對卡介苗灌注無反應(yīng)、高風(fēng)險(xiǎn)的不適合或拒絕手術(shù)的非肌層浸潤性膀胱癌患者。

2020年ESMO會(huì)議公布了晚期UC患者一線應(yīng)用免疫聯(lián)合化療對比單純化療(KEYNOTE-361)的研究結(jié)果，兩治療組ORR分別為54.7%和44.9%，中位PFS分別為8.3個(gè)月和7.1個(gè)月，中位OS分別為17個(gè)月和14.3個(gè)月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果與晚期非小細(xì)胞肺癌一線免疫聯(lián)合化療顯著的療效優(yōu)勢形成明顯反差[25-26]。IMvigor130試驗(yàn)中OS尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，因此無法改變臨床實(shí)踐。目前關(guān)于晚期UC一線治療的單免、雙免、免疫聯(lián)合化療的研究均在進(jìn)行中，我們將期待各研究數(shù)據(jù)的更新。

雖然ICIs在UC的晚期、圍術(shù)期等治療中顯示出了良好的療效，但目前尚缺乏一線免疫聯(lián)合化療在真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)?；诒局行脑缙谠诜伟盒院谏亓龅饶[瘤中應(yīng)用免疫治療的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合免疫治療在晚期UC二線治療中的良好數(shù)據(jù)，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心自2017年起在患者充分知情同意的情況下將免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用于一般狀況良好的晚期UC患者的一線治療，觀察到其良好的臨床療效及可接受的不良反應(yīng)。本回顧性研究比較一線應(yīng)用PD-1單抗聯(lián)合化療與單純化療治療晚期UC患者的有效性和安全性。在本研究中，免疫聯(lián)合化療組與化療組的ORR、DCR和CRR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組DCR和CRR較化療組存在一定優(yōu)勢，且一線免疫聯(lián)合化療較單純化療明顯延長了晚期UC患者的PFS，進(jìn)而可能延長OS，本研究結(jié)果與晚期非小細(xì)胞肺癌一線應(yīng)用免疫聯(lián)合治療的各項(xiàng)研究結(jié)果相似。在藥物安全性方面，與單純化療相比，聯(lián)合免疫組新出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、肺炎、視物模糊，考慮與免疫相關(guān)，發(fā)生率較低且程度多較輕，總體上免疫治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究為回顧性研究，因此具有以下局限性：1)晚期UC患者數(shù)量有限，樣本量不大，研究結(jié)果尚需大樣本前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；2)治療方案煩雜，未能進(jìn)行不同治療方案亞組之間的對比分析；3)由于隨訪時(shí)間限制，缺乏成熟的OS數(shù)據(jù)；4)缺乏生物標(biāo)志物與療效之間的分析。盡管這些因素在一定程度上削弱了結(jié)論的有效性和可靠性，但較早的臨床數(shù)據(jù)仍對下一步的前瞻性研究有所支持。