岳瑩瑩，袁勇貴，張志珺

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的神經(jīng)精神癥狀之一，屬于繼發(fā)性抑郁。其臨床表現(xiàn)與原發(fā)性抑郁相似，以心境低落、興趣下降為主要特征，伴有思維遲緩、睡眠障礙、負(fù)罪感，甚至自殺傾向等。不僅影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)，而且顯著降低患者生活質(zhì)量，增加卒中病死率[1]。

早期關(guān)于PSD的發(fā)病機制主要有“卒中部位決定論”與“心理應(yīng)激決定論”兩種各顯偏頗的生物學(xué)或社會心理學(xué)因素的病因假說。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)社會心理學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)再生、神經(jīng)營養(yǎng)以及炎癥反應(yīng)等眾多機制參與其疾病的發(fā)生、發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)歸[2]。近年來，伴隨離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑氯胺酮的快速抗抑郁作用的出現(xiàn)，谷氨酸（glutamate，Glu）能神經(jīng)系統(tǒng)在抑郁癥及PSD中的作用日益突出，也為抗抑郁治療帶來新的契機[3]?，F(xiàn)將谷氨酸循環(huán)的生理特點、其在抑郁癥及PSD中的病理生理作用，以及谷氨酸系統(tǒng)作為抗抑郁藥治療新靶點進行綜述。

1 谷氨酸能系統(tǒng)的特點和谷氨酸循環(huán)

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性氨基酸，在腦組織中的濃度顯著高于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。其生理功能包括神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)重塑和參與記憶認(rèn)知等，同時，谷氨酸也是潛在的神經(jīng)毒素，當(dāng)各種原因引起細(xì)胞外谷氨酸大量積聚，使神經(jīng)元過度興奮，影響神經(jīng)元的可塑性以及通過興奮毒性作用導(dǎo)致腦組織損傷[4]。谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布十分廣泛，以大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體含量最高，而這些腦區(qū)與情感和精神活動密切相關(guān)。谷氨酸受體幾乎分布于所有神經(jīng)元上，分為離子型受體（ionotropic glutamate receptors，iGluR）、促代謝型受體（metabotropic glutamate receptors，mGluR）和自身受體3種類型。其中iGluR包括NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體、海人藻氨基酸（kainate，KA）受體，經(jīng)離子通道傳遞信息。mGluR是G蛋白偶聯(lián)受體家族，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)作用。近年來NMDA受體、AMPA受體在抑郁癥發(fā)病機制和抗抑郁作用中引起大家廣泛的關(guān)注。正常情況下，谷氨酸主要儲存于神經(jīng)末梢內(nèi)的谷氨酸囊泡中，當(dāng)沖動傳導(dǎo)至谷氨酸能神經(jīng)元突觸，神經(jīng)末梢發(fā)生去極化，將囊泡中的谷氨酸釋放至突觸間隙。其中一部分與突觸后膜的谷氨酸受體結(jié)合并發(fā)揮信息傳遞作用，另一部分則通過與突觸前膜和膠質(zhì)細(xì)胞膜上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體（excitatory amino acid transporter，EAATs）高親和力結(jié)合，被突觸前神經(jīng)末梢和毗鄰的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞重新攝取，迅速終止其作用。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的重攝取是清除突觸間隙谷氨酸、終止內(nèi)源性谷氨酸興奮作用的主要途徑。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在谷氨酰胺合成酶，在該酶的作用下谷氨酸在膠質(zhì)細(xì)胞中被轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，繼而以谷氨酰胺的形式被轉(zhuǎn)運出膠質(zhì)細(xì)胞，重新被谷氨酸能神經(jīng)元攝取，在突觸前神經(jīng)元末梢經(jīng)谷氨酰胺酶的作用生成谷氨酸，并儲存于谷氨酸能神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)，完成一次谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)[5]（圖1），該循環(huán)是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝偶聯(lián)最重要的途徑之一。目前已知的位于細(xì)胞膜的EAATs有5種，為EAAT1-5，其中EAAT1和EAAT2主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達，EAAT1在小腦Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞分布特別豐富，EAAT2則主要表達于前腦、海馬、大腦皮質(zhì)和紋狀體等部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上[6]。EAAT1和EAAT2不僅可單獨表達，也可同時表達于同一膠質(zhì)細(xì)胞的不同部位，發(fā)揮協(xié)同作用，及時清除細(xì)胞外過量的谷氨酸，防止過量的谷氨酸擴散到周圍神經(jīng)元引起興奮性毒性，對神經(jīng)元起保護作用。

2 谷氨酸及其受體與PSD障礙

圖1 谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)示意圖

大量證據(jù)表明抑郁癥患者存在谷氨酸遞質(zhì)失衡，臨床前期試驗和臨床試驗證實靶作用于NMDA受體可以產(chǎn)生快速抗抑郁作用[7]。抑郁癥患者外周血和腦脊液中谷氨酸水平顯著增高，且與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8-10]。此外，Hashimoto等[11]的尸檢研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者額葉谷氨酸水平升高。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可在活體中進行特定分子檢測的磁共振波譜技術(shù)（magnetic resonance spectroscopy，MRS）受到科研者的青睞，Glodzik-Sobanska等[12]的1H-MRS研究發(fā)現(xiàn)卒中后10 d的PSD患者谷氨酸和谷氨酰胺混合物（glutamate+glutamine，Glx）/肌酸（creatine compound，Cr）比值顯著升高，而4個月后則無顯著差異，提示PSD伴隨著額葉谷氨酸/谷氨酰胺水平的變化而改變。Wang等[13]則發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中后3個月時，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）＞14的患者前額葉谷氨酸水平顯著高于HDRS≤14的患者。以上臨床證據(jù)顯示谷氨酸參與PSD的發(fā)生。

那么谷氨酸參與PSD的內(nèi)在機制是什么呢？多項研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體拮抗劑在包括高架十字迷宮、懸尾實驗和強迫游泳的多種抑郁模型中有較好的抗抑郁作用。NMDA受體插入和缺失在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）突觸長度中起重要作用，繼而參與情緒與記憶的調(diào)節(jié)。此外，NMDA受體分布的改變是參與調(diào)節(jié)突觸功能的重要機制[14]。

細(xì)胞膜上不同空間位置的NMDA受體有不同的生理功能，谷氨酸與突觸間NMDA受體相結(jié)合后，可增強環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding proteins，CREB）的活性、促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達、促進突觸重塑；而與突觸外NMDA受體結(jié)合，則會使CREB活性及BDNF的表達被抑制，加快細(xì)胞的死亡進程[15]。在經(jīng)過慢性應(yīng)激暴露的嚙齒類動物大腦中出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸清除機制受損，使膝下扣帶回（Brodmann’s 25，BA25）突觸外NMDA受體過度活化形成慢性平衡失調(diào)。此外，突觸外NMDA受體大多鄰近神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，促使星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸釋放也造成了該受體的慢性持續(xù)活化[16]。因此，突觸和突觸外NMDA受體調(diào)節(jié)失衡在抑郁癥的谷氨酸假說中起著舉足輕重的作用。

3 谷氨酸、膝下扣帶回和PSD障礙

BA25位于扣帶回胼胝體尾部毗鄰旁中回的一個狹小腦區(qū)。Liotti等[17]研究發(fā)現(xiàn)悲傷伴隨著該腦區(qū)活性的改變。神經(jīng)影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)BA25參與抑郁癥的病理生理且是神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的靶標(biāo)。BA25與抑郁癥環(huán)路腦區(qū)如內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC），腹內(nèi)側(cè)紋狀體（ventromedial striatum，VMStr），丘腦背內(nèi)側(cè)核（mediodorsal nucleus of the thalamus，MD）和背側(cè)中縫核（dorsal raphe nuclei，DRN）廣泛相連。谷氨酸誘導(dǎo)的BA25高活性抑制了獎賞環(huán)路和目標(biāo)導(dǎo)向行為相關(guān)腦區(qū)的功能，從而產(chǎn)生一系列癥狀群：快感缺失，精神運動遲滯和動力不足等。BA25連接了谷氨酸通路相關(guān)的其他腦區(qū)來影響抑郁癥患者的行為，Segal等將微探針置于包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的連接谷氨酸能到BA25的腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)BA25高活性可以導(dǎo)致抑郁癥環(huán)路中其他腦區(qū)多巴胺和色氨酸的大量釋放。抗抑郁藥物治療、深部大腦刺激和電休克治療均降低BA25高活性，對BA25進行慢性深部刺激對難治性抑郁有效[18]。令人興奮的是，氯胺酮產(chǎn)生快速而持久的抗抑郁作用也使BA25腦區(qū)的活性快速下降[19]。綜上，谷氨酸誘導(dǎo)的BA25區(qū)突觸外NMDA高活性是抑郁癥的重要病因?qū)W機制。此外，導(dǎo)致體內(nèi)谷氨酸升高的疾病如炎癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、糖尿病等也是抑郁癥發(fā)生的危險因素[20-21]。

4 與谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)的新型抗抑郁藥

4.1 以NMDA受體拮抗劑為靶點的抗抑郁藥 自從Berman將氯胺酮用于抑郁癥患者之后，揭開了其抗抑郁療效研究的熱潮[22-23]，起初其內(nèi)在的生物學(xué)機制尚不清楚，隨著研究的深入，Li等[24]發(fā)現(xiàn)氯胺酮通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路增加突觸信號相關(guān)蛋白和增加突觸數(shù)量及功能。NMDA受體拮抗劑通過弱化、阻斷和重新分布BA25區(qū)突觸外NMDA受體，同時刺激突觸AMPA受體增加前額葉突觸相關(guān)蛋白和樹突棘數(shù)量產(chǎn)生抗抑郁作用。其他非競爭性NMDA受體拮抗劑MK-801和特異性的NMDA受體2B（NR2B）拮抗劑Ro25-6981也有抗抑郁作用，但與氯胺酮相比，其抗抑郁作用持續(xù)時間較短。

NMDA受體的甘氨酸-B位點部分激動劑D環(huán)絲氨酸（D-cycloserine，DCS）也有抗抑郁效應(yīng)[25]。其作用機制可能是甘氨酸抑制5，7二氯犬尿喹啉酸（5，7-dichlorkynurenic acid，5，7-DCKA）結(jié)合NMDA受體甘氨酸-B的能力下降，從而降低NMDA受體功能。但Heresco-Levy等[26]通過對難治性抑郁進行DCS研究，發(fā)現(xiàn)其與安慰劑之間無顯著性差異。

4.2 以增強EAAT活性為靶點的抗抑郁藥 臨床研究顯示利魯唑?qū)蜗嘁钟艋颊哂锌挂钟舣熜?，但其?nèi)在機制存在爭議[27-28]。早期研究認(rèn)為利魯唑通過抑制電壓依賴的離子通道抑制谷氨酸的釋放，后來Fumagalli等[29]發(fā)現(xiàn)GLAST、GLT-1和EAAC1（EAAT在嚙齒類動物中的結(jié)構(gòu)類似物）3種亞型轉(zhuǎn)運體的谷氨酸清除率均顯著提高，提示利魯唑可能是通過誘導(dǎo)谷氨酸轉(zhuǎn)運體構(gòu)象發(fā)生變化，而改變對谷氨酸的再攝取能力。因此可能代表通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞而增強谷氨酸清除的新型抗抑郁藥[5]。

5 小結(jié)

谷氨酸障礙可能也是PSD發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)之一，針對此靶點的抗抑郁藥研究也在如火如荼的進行，如何實現(xiàn)抗抑郁藥的快速起效和持久維持，仍然是當(dāng)前研究的熱點，而谷氨酸系統(tǒng)有可能成為實現(xiàn)該目標(biāo)的突破點。需要更多的實驗為臨床應(yīng)用提供全面的研究證據(jù)。

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