王慧媛　楊　莉　趙志剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京100050

神經(jīng)保護(hù)劑在缺血性腦卒中的應(yīng)用現(xiàn)狀

王慧媛楊莉趙志剛▲

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京100050

腦卒中是威脅人類健康的三大疾病之一，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，目前已經(jīng)成為我國(guó)人口死亡和致殘的第一位原因，急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是最常見的卒中類型。神經(jīng)保護(hù)劑可減小腦梗死面積，無溶栓、抗凝治療出血的并發(fā)癥，沒有嚴(yán)格的時(shí)間限制等優(yōu)勢(shì)，使得早期治療成為可能，但治療的療效沒有得到很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本文探討了各國(guó)神經(jīng)保護(hù)劑的指南推薦情況與我國(guó)生產(chǎn)應(yīng)用現(xiàn)狀及醫(yī)保報(bào)銷情況，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑在各國(guó)都未做推薦，但我國(guó)存在廣泛應(yīng)用的現(xiàn)象，期望此文給臨床醫(yī)生合理使用神經(jīng)保護(hù)劑和醫(yī)保政策的制訂提供參考。

缺血性腦卒中；神經(jīng)保護(hù)劑；指南推薦；合理應(yīng)用；醫(yī)保政策

［Abstract］Stroke is one of the three major diseases that threat human health.The diseases were with high prevalence，high recurrence rate and high morbidity and mortality rate.It was reported that stroke had become the top one reason of death and disability in China.Acute ischemic stroke（acute cerebral infarction）is the most common type of stroke. The nerve protective medications can reduce cerebellar infarction areas and without side effects such as bleeding complications caused by anticoagulation.Meantime，there were no strict time limit and other disadvantages during the treatment.This article consults the neural protection guidelines and system review the recommended situations and application in the treatment of stroke.And it is also reviewed the medications usage in our country.According to our research，it is found that the nerve protection agents in our countries do not make recommendations，but there were wide spread applications in our country.Through this article，it is hoped to provide a reference for clinical doctor to rational use of nerve protective agent，and supply evidence for the establishment of medical insurance policy.

［Key words］Ischemic stroke；Neuroprotective agents；Guideline recommend；Rational drug use；Policy of medical insurance

在過去的十年中，卒中是世界范圍內(nèi)第二位導(dǎo)致死亡和引發(fā)長(zhǎng)期且嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因［1］，到2020年卒中治療費(fèi)用將達(dá)到所有疾病負(fù)擔(dān)的6.2%。最新發(fā)布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》明確指出，急性缺血性腦卒中特異性治療的主要手段為：第一，改善腦血循環(huán)，進(jìn)行血管再通，迅速?gòu)?fù)流以挽救缺血半暗帶；第二，神經(jīng)保護(hù)，減少再灌注損傷、抑制缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)以減輕神經(jīng)功能缺損。近20多年來國(guó)際上進(jìn)行了多種神經(jīng)保護(hù)劑研究，基礎(chǔ)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果十分令人鼓舞，但臨床試驗(yàn)尚未取得滿意結(jié)果，截至目前為止尚沒有一個(gè)公認(rèn)的、被指南所推薦的藥物，神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（我國(guó)I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），其探索工作仍任重而道遠(yuǎn)。鑒于神經(jīng)保護(hù)劑在國(guó)內(nèi)臨床的大量應(yīng)用、費(fèi)用偏高，且國(guó)內(nèi)外指南推薦存在分歧，因此本研究通過調(diào)查實(shí)際臨床使用情況，并參考各國(guó)指南推薦，評(píng)價(jià)藥物使用的合理性。通過調(diào)查藥品的醫(yī)保信息及分析實(shí)際消費(fèi)金額等相關(guān)藥物利用指數(shù)情況，為現(xiàn)行神經(jīng)保護(hù)劑醫(yī)保目錄、合理配置醫(yī)保基金提供基礎(chǔ)參考數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步自行開展上述藥物的安全性與有效性評(píng)價(jià)打好基礎(chǔ)。

1　神經(jīng)保護(hù)劑的作用機(jī)制與分類

當(dāng)腦缺血發(fā)生后，會(huì)出現(xiàn)一系列缺血瀑布反應(yīng)，包括：細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸釋放、各種酶的激活、自由基的形成、再灌注伴隨的炎性反應(yīng)等。最后，由于激活細(xì)胞凋亡基因?qū)е录?xì)胞程序性死亡，使缺血性半暗帶區(qū)最終與壞死融合。神經(jīng)保護(hù)是指在急性缺血性腦卒中的治療中，阻止缺血后引起的腦組織一系列的病理及生化反應(yīng)，干擾缺血瀑布反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，延長(zhǎng)神經(jīng)元存活的藥物或措施。令人遺憾的是，盡管有前期令人鼓舞的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但大量的神經(jīng)保護(hù)藥物在Ⅱ/Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中沒能證實(shí)有效。然而，一些在臨床中使用的藥物已經(jīng)被證實(shí)有一定神經(jīng)保護(hù)作用，并且已經(jīng)用于治療和預(yù)防腦卒中。主要分為以下幾種類型：鈣離子拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑、自由基清除劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、谷氨酸釋放抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎因子、谷氨酸拮抗劑、GABA受體激動(dòng)劑、白細(xì)胞黏附抑制劑等。

2　神經(jīng)保護(hù)劑的臨床價(jià)值與爭(zhēng)論

自從1957年以來，超過1000種實(shí)驗(yàn)性的藥物經(jīng)試驗(yàn)證明可以改善腦組織功能、抵抗腦缺血，即有神經(jīng)保護(hù)作用。但是至今為止，由于這些藥物大部分無效甚至有害，所以沒有一個(gè)藥物成功地應(yīng)用于人類［2］。目前，神經(jīng)保護(hù)策略仍局限于臨床研究的范圍，雖然有些神經(jīng)保護(hù)劑可能對(duì)其他的疾病有神經(jīng)保護(hù)作用，但仍不推薦任何一種用于治療急性缺血性腦卒中［3］。2015年最新一篇由意大利神經(jīng)生物醫(yī)學(xué)專家團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題目為治療缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)劑的藥物研發(fā)策略的專家述評(píng)中指出：治療缺血性腦卒中新的治療策略已經(jīng)取得了一些重大成就，也有一些失敗，但迄今為止絕大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)治療的試驗(yàn)一致被否定［4］。到目前為止，已經(jīng)完成的200多項(xiàng)藥物治療顱腦創(chuàng)傷的臨床多中心隨機(jī)雙盲研究（Ⅰ級(jí)證據(jù)）的結(jié)果表明，還沒有一種藥物具有十分肯定的療效。但是，從倫理學(xué)角度、患者需求和臨床醫(yī)療實(shí)踐，存在神經(jīng)功能障礙的腦、脊髓損傷患者應(yīng)該給予神經(jīng)保護(hù)藥物治療。所以，臨床醫(yī)師如何選用神經(jīng)保護(hù)藥物治療腦損傷患者成為難題。相信隨著臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，藥物治療顱腦創(chuàng)傷患者的Ⅰ級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將不斷增加。

3　各國(guó)指南中對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的評(píng)價(jià)（推薦及描述）

中國(guó)及其他各國(guó)指南（除澳大利亞外）采用推薦分類及證據(jù)水平，參照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南推薦。11個(gè)國(guó)家中只有中國(guó)把神經(jīng)保護(hù)劑作為臨床推薦用藥，4個(gè)國(guó)家不推薦，1個(gè)國(guó)家證據(jù)不足、僅用于臨床試驗(yàn)，5個(gè)國(guó)家未提及神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用，可見神經(jīng)保護(hù)劑在世界范圍內(nèi)的認(rèn)可程度低。見表1。

4　當(dāng)前各國(guó)指南對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的具體推薦意見

4.1中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2014）

在臨床工作中，依據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，個(gè)體化應(yīng)用丁基苯酞（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）［5］。急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南（2015）：未提及。

4.2美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南（2013）

目前，沒有公認(rèn)的有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物能夠證明在卒中后有可以改善結(jié)局的作用，因此神經(jīng)保護(hù)劑不能被推薦（三級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）［6］。

表1　神經(jīng)保護(hù)劑各國(guó)指南推薦情況

4.3新加坡衛(wèi)生部卒中及短暫性腦缺血發(fā)作臨床實(shí)踐指南（2011）

神經(jīng)保護(hù)劑因無獲益的證據(jù)，治療不能改善預(yù)后不推薦應(yīng)用（A級(jí)推薦，1+級(jí)證據(jù)）［7］。

4.4南非關(guān)于急性腦卒中和短暫性腦缺血的管理指南（2010）

南非卒中委員會(huì)（SASS）和SASS寫作委員會(huì)——目前沒有臨床試驗(yàn)表明使用神經(jīng)保護(hù)劑治療急性腦卒中有益（A級(jí)推薦，1級(jí)證據(jù)）［8］。

4.5澳大利亞卒中管理臨床指南（2010）

其推薦分級(jí)是按照國(guó)家健康醫(yī)療委員會(huì)（NHMRC）的證據(jù)水平和推薦等級(jí)，且沒有區(qū)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ證據(jù)等級(jí)，但是有專家工作組充分的一致性和提供優(yōu)秀的實(shí)踐目的。神經(jīng)保護(hù)劑已經(jīng)被檢測(cè)表明對(duì)于患者的腦出血沒有明顯獲益，公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)該僅僅被用于一種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）（不推薦，A等級(jí)）［9］。雖然在臨床實(shí)驗(yàn)中有大量的神經(jīng)保護(hù)劑被研究，但是沒有一種藥物證明有明顯獲益，因此不推薦用于臨床常規(guī)使用。

4.6歐洲缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作治療指南（2008）

歐洲卒中組織執(zhí)行委員會(huì)和歐洲卒中組織寫作委員會(huì)——目前尚沒有使用神經(jīng)保護(hù)劑用于治療缺血性卒中的建議（Ⅰ類證據(jù)，A級(jí)建議）［10］。2015版指南未提及［11］。

4.7英國(guó)急性腦卒中和短暫性腦缺血（TIA）的診斷和最初的管理指南（2008）

2008年指南未提及［12］，僅在2012年指南中［13］提到：若患者診斷為蛛網(wǎng)膜下腔出血可以立即轉(zhuǎn)移至三級(jí)神經(jīng)科學(xué)中心，并且除非有特殊禁忌證都可以開始每間隔4 h給予口服尼莫地平片60 mg。

4.8巴西急性缺血性腦卒中治療指南（2012）

巴西急性缺血性腦卒中治療指南未提及［14］。

4.9加拿大卒中最佳實(shí)踐推薦（2008）

加拿大卒中最佳實(shí)踐推薦未提及［15］。2015年：未提及［16］。

4.10日本卒中指南（2012）

日本卒中指南未提及［17］。

4.11韓國(guó)卒中臨床實(shí)踐指南執(zhí)行概要（2015）

非瓣膜性房顫患者抗血栓形成的管理和缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作：未提及［18］。

5　神經(jīng)保護(hù)劑的各類常用藥物國(guó)內(nèi)外上市情況

各類神經(jīng)保護(hù)劑在中國(guó)生產(chǎn)企業(yè)眾多，而國(guó)外上市種類很少且均未作為神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用，由此是否應(yīng)該反思我國(guó)應(yīng)用情況合理性問題。見表2。

國(guó)內(nèi)在腦血管病的藥物治療中，存在常規(guī)、大量使用各種神經(jīng)保護(hù)劑、促智藥和活血化瘀類中藥等藥品，使得醫(yī)?；鹣某霈F(xiàn)增長(zhǎng)過快的勢(shì)頭。2015年，北京三級(jí)醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)分析報(bào)告的西藥中，腦血管病藥品金額占比居第六位（7.3%），處方量占比居第五位（14.4%）。2014年，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥監(jiān)測(cè)中心報(bào)告中，多個(gè)藥物在多家醫(yī)院的藥物金額占比居前10位。見表3。

表2　神經(jīng)保護(hù)劑國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市情況

表3　神經(jīng)保護(hù)劑在中國(guó)醫(yī)保目錄中批準(zhǔn)及分類情況

調(diào)查此項(xiàng)內(nèi)容的目的是了解我國(guó)在國(guó)家及各地方醫(yī)保藥物目錄遴選方面中的神經(jīng)保護(hù)劑收錄現(xiàn)狀，由表3可見，神經(jīng)保護(hù)劑在國(guó)家及各地區(qū)的醫(yī)保目錄中是否收錄、收錄類別、是否報(bào)銷及報(bào)銷比例在各省市地區(qū)有很大差異。相關(guān)政策制訂部門是否應(yīng)該考慮，應(yīng)根據(jù)藥品實(shí)際應(yīng)用情況、臨床評(píng)價(jià)證據(jù)及各國(guó)指南推薦現(xiàn)狀，確定藥品是否應(yīng)醫(yī)保收錄和報(bào)銷比例，并逐步建立和改進(jìn)動(dòng)態(tài)醫(yī)保目錄。我國(guó)醫(yī)保情況目前存在以下問題：①國(guó)家醫(yī)保藥物目錄［19］中的藥物遴選尚缺乏相應(yīng)的臨床證據(jù)支持，應(yīng)對(duì)那些證據(jù)力度不高、缺乏證據(jù)級(jí)別的藥物進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)和更新，從而建立和完善適合我國(guó)用藥國(guó)情、具有較高證據(jù)支持的動(dòng)態(tài)醫(yī)保藥物目錄機(jī)制。②醫(yī)保信息化水平［20］目前總體較低，各地信息化建設(shè)發(fā)展不均衡，多數(shù)地方雖然建立了信息化系統(tǒng)，但在數(shù)據(jù)的全面聯(lián)網(wǎng)、實(shí)時(shí)傳輸方面缺乏規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)醫(yī)保目錄藥物的收錄和種類的制訂不僅僅是各行政部門的決策，更重要的是應(yīng)調(diào)研藥品的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值及基層患者使用現(xiàn)狀。

綜上所述，腦血管病治療藥物的合理使用對(duì)醫(yī)院成本目標(biāo)化管理和醫(yī)療質(zhì)量目標(biāo)化控制均意義重大，本研究期望通過調(diào)查國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)劑現(xiàn)狀的情況，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南推薦，發(fā)現(xiàn)我國(guó)用藥特點(diǎn)，尋求合理用藥措施，為進(jìn)一步自行開展上述藥物的安全性與有效性評(píng)價(jià)打好基礎(chǔ)。

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Present situation of the application of neuroprotective agents in ischemic stroke

WANG Huiyuan YANG Li ZHAO Zhigang▲
Department of Pharmacy，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

R742

A

1673-7210（2016）09（c）-0067-04

2016-06-20本文編輯：趙魯楓）