劉凌琳 司良毅

[摘要] 目的 分析氯吡格雷對(duì)老年冠心病合并糖尿病患者經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1（YKL-40）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的影響，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。 方法 選取第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西南醫(yī)院2012年2月～2014年2月收治的240例老年冠心病合并糖尿病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組與阿司匹林組，每組各120例，均行PCI術(shù)，分別于圍術(shù)期應(yīng)用氯吡格雷、阿司匹林抑制血小板聚集。比較兩組患者治療效果、隨訪結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并檢測(cè)其治療前后血漿YKL-40水平、NF-κB活性變化。 結(jié)果 氯吡格雷組總有效率為90.8%，顯著高于阿司匹林組的71.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療2個(gè)月后YKL-40水平及NF-κB活性均顯著降低，氯吡格雷組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。氯吡格雷組主要心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于阿司匹林組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 氯吡格雷能夠下調(diào)YKL-40水平及NF-κB活性，對(duì)老年冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后心臟功能的改善具有更積極的作用，可有效延緩冠心病病程、促進(jìn)患者預(yù)后的改善，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷；冠心?。惶悄虿?；經(jīng)皮冠脈介入治療；幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1；核轉(zhuǎn)錄因子κB

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（c）-0153-04

Effectof clopidogrel on YKL-40 and NF- κB in elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention

LIU Linglin SI Liangyi

Department of Special Diagnosis， Southwest Hospital， First Affiliated Hospital of Third Military Medical University， Chongqing 400038， China

[Abstract] Objective To analyze the effect of clopidogrel on YKL-40 and NF-κB in elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after PCI and its clinical application value. Methods 240 cases of senile patients with CHD in Southwest Hospital， First Affiliated Hospital of Third Military Medical University from February 2012 to February 2014 were selected and divided into clopidogrel group and aspirin group according to the random number table method， with 120 cases in each group. They were all treated with PCI. Clopidogrel and aspirin were respectively used in the two groups in perioperative period to inhibit platelet aggregation. Treatment effects， follow-up results and adverse reaction were compared between two groups of patients. The plasma YKL-40 levels and the activity of NF-κB changes were detected before and after treatment. Results In the clopidogrel group， the total effective rate was 90.8%， significantly higher than 71.7% in the aspirin group. The difference was statistically significant （P < 0.05）. After 2 months of treatment， YKL-40 levels and NF kappa B activity significantly decreased in two groups of patients. The above indexes in clopidogrel group decreased more significantly. The difference was statistically significant （P < 0.05）. Major cardiovascular events and the incidence of adverse reaction in clopidogrel group was slightly lower than those of aspirin group， but without statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Clopidogrel could downregulate YKL-40 levels and the activity of NF-κB， with more positive effect on elderly patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus after PCI， which could also effectively delay the course of coronary artery disease and improve the prognosis of patients with worth of promotion.

[Key words] Clopidogrel； Coronary heart disease； Diabetes mellitus； Percutaneous coronary interventional therapy； Chitinase-3-like-1 protein； Nuclear factor-κB

冠心病全稱(chēng)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，多由冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性或功能性障礙引發(fā)的心肌缺血性損害導(dǎo)致，是大多數(shù)國(guó)家的首要致死病因[1]。糖尿病是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，研究表明，糖尿病患者中，約有70%可并發(fā)冠心病，且冠脈病變程度較重、病情進(jìn)展快，特別是對(duì)于機(jī)體功能衰退、代謝調(diào)節(jié)功能下降的老年患者，及時(shí)采取有效的治療方案來(lái)延緩病情進(jìn)展是保證其生存質(zhì)量的關(guān)鍵[2]。經(jīng)皮冠脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是改善冠心病患者預(yù)后的重要措施，但患者術(shù)后血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需加強(qiáng)PCI圍術(shù)期抗血小板治療。目前臨床常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，其可通過(guò)不同機(jī)制抑制血小板聚集，預(yù)防PCI術(shù)后血栓形成。但多數(shù)學(xué)者對(duì)于PCI圍術(shù)期應(yīng)用氯吡格雷還是阿司匹林尚存在爭(zhēng)議[3]。為此，本研究進(jìn)行了前瞻性對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西南醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）2012年2月～2014年2月收治的240例老年冠心病合并糖尿病患者，在患者簽署知情同意書(shū)后，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組及阿司匹林組，每組各120例。本臨床研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取標(biāo)準(zhǔn)：①參照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（2007年版）確診冠心病，并參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（2009年版）確診2型糖尿病[4]。②年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能不全。②合并血液系統(tǒng)病變、凝血功能障礙或血小板計(jì)數(shù)異常。③合并全身感染、惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)病變。④合并心房顫動(dòng)或靜脈血栓。⑤入組前1年內(nèi)有華法林等抗凝藥物長(zhǎng)期使用史。⑥既往有PCI或支架術(shù)史。⑦正在使用其他抗血小板藥物治療。⑧對(duì)阿司匹林、氯吡格雷抵抗或有過(guò)敏史。

1.3 治療方法

兩組患者均接受PCI術(shù)，術(shù)前3～5 d應(yīng)用抗血小板藥物。氯吡格雷組：硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090，杭州賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格75 mg×7 s）口服，每日1次，每次75 mg；阿司匹林組：阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格100 mg×30 s）口服，每日1次，每次100 mg。應(yīng)用Judkins法行選擇性冠狀動(dòng)脈造影，按照患者病變特點(diǎn)，選擇尖端硬度合適的指引導(dǎo)絲穿越狹窄病變，送入擴(kuò)張球囊，而后置入藥物洗脫支架。術(shù)后應(yīng)用降糖、降壓調(diào)脂、擴(kuò)血管等藥物治療，并繼續(xù)術(shù)前抑制血小板聚集治療方案[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)：于患者治療2個(gè)月后，參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)[6]：顯效：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較治療前明顯改善，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)較治療前提高≥2級(jí)；有效：LVEF較治療前改善，NYHA心功能分級(jí)提高1級(jí)；無(wú)效：LVEF較治療前無(wú)明顯變化或下降，NYHA心功能分級(jí)無(wú)提高?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

血漿指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前、治療2個(gè)月后，抽取兩組患者空腹肘靜脈血3 mL，靜置30 min后以2000 r/min離心20 min，提取血漿，對(duì)其YKL-40水平、NF-κB活性進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海基爾頓生物科技有限公司。

隨訪：使用電話隨訪及門(mén)診隨診等形式，對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪，隨訪期間觀察其主要心血管不良事件（死亡、心絞痛、心肌梗死）、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α = 0.05，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

氯吡格雷組總有效率為90.8%，顯著高于阿司匹林組的71.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 血漿指標(biāo)

兩組患者治療2個(gè)月后YKL-40水平及NF-κB活性均顯著降低，氯吡格雷組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血漿指標(biāo)變化比較（x±s）

注：與治療前比較，*P < 0.05；與氯吡格雷組比較，#P < 0.05；YKL-40：幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1；NF-κB：核轉(zhuǎn)錄因子κB

2.3 隨訪結(jié)果

氯吡格雷組主要心血管事件發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于阿司匹林組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

隨著藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用，PCI的指征進(jìn)一步得到拓寬，療效也得到了有效保證，但介入技術(shù)自身的特點(diǎn)和患者局部的病理生理特點(diǎn)決定了無(wú)論何種介入技術(shù)，圍術(shù)期抗血小板治療仍是不可或缺的環(huán)節(jié)[7]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物可使冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后血管事件發(fā)生率降低50%以上[8]，故目前PCI圍術(shù)期抗血小板治療已成為保證治療效果、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，該藥可通過(guò)乙?；疌OX-1 530位的絲氨酸，使其失活從而抑制血栓素A2生成，發(fā)揮抑制血小板聚集作用。但近年來(lái)多數(shù)研究均表明，阿司匹林對(duì)COX-1的抑制是一個(gè)不可逆的過(guò)程，故長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林在降低血栓事件發(fā)生率的同時(shí)，可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。作為一種ADP受體拮抗劑，氯吡格雷可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ADP P2Y12受體，阻斷血小板與纖維蛋白原的結(jié)合過(guò)程，發(fā)揮抗血小板作用。且劉先仕等[10]指出，氯吡格雷導(dǎo)致肝功能異常、粒細(xì)胞減少及血小板減少風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性亦值得肯定。本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷組患者臨床總有效率達(dá)到了90.8%，顯著優(yōu)于阿司匹林組，與Thukkani等[11]研究結(jié)果相同，考慮與氯吡格雷更強(qiáng)的抗血小板作用有關(guān)。與此同時(shí)，氯吡格雷并未增加患者消化道出血、血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率，體現(xiàn)了其良好的安全性及確切的療效。

合并糖尿病的冠心病患者，其機(jī)體胰島素抵抗往往導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷進(jìn)一步減慢了動(dòng)脈壁膽固醇代謝，導(dǎo)致血脂水平升高、冠心病進(jìn)展[12]。在本次研究中，兩組患者治療前血脂水平均超出正常范圍，表明老年冠心病合并糖尿病患者存在一定程度的脂代謝異常狀態(tài)。Siller-Matula等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在改善機(jī)體凝血及纖溶系統(tǒng)功能的同時(shí)，能夠減輕繼發(fā)性脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)，從而促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的自我修復(fù)，在降低患者PCI術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率方面具有顯著作用。但本研究結(jié)果示，雖然氯吡格雷組患者術(shù)后1年內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生率略低于阿司匹林組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量偏小、隨訪事件有限有關(guān)，這也是此次研究的局限性所在，因此，在今后的研究中，應(yīng)采用多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪方案，進(jìn)一步明確氯吡格雷對(duì)老年冠心病合并糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

最新研究表明，YKL-40與冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)，其可參與單核細(xì)胞向載脂巨噬細(xì)胞的分化過(guò)程，促進(jìn)斑塊進(jìn)展與穩(wěn)定性下降[14]。同時(shí)，NF-κB在激活各類(lèi)炎癥反應(yīng)、放大炎癥信號(hào)、誘導(dǎo)粥樣斑塊生成方面的作用也已得到大量研究證實(shí)[15-19]。在本次研究中，兩組患者治療前血漿YKL-40水平及NF-κB活性均處于較高水平，表明患者粥樣硬化斑塊處于快速進(jìn)展過(guò)程，經(jīng)PCI術(shù)及圍術(shù)期抗血小板藥物治療后，其血漿YKL-40水平及NF-κB活性均有所下降，說(shuō)明上述治療措施在改善冠脈狹窄程度方面發(fā)揮了積極作用。氯吡格雷組患者血漿YKL-40水平及NF-κB活性下降更為明顯，提示氯吡格雷不僅可發(fā)揮抗血小板聚集功能，可能還具有清除冠脈粥樣硬化斑塊作用，關(guān)于其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，氯吡格雷能夠顯著降低老年冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后YKL-40水平及NF-κB活性，在延緩冠心病的發(fā)生與發(fā)展、促進(jìn)患者預(yù)后質(zhì)量的改善方面均具有積極意義，其良好的安全性及確切的治療效果值得肯定。

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（收稿日期：2015-11-15 本文編輯：趙魯楓）