徐俊 閆啟東 包巧玲 蔡嘉鋮

[摘要] 佐米曲坦作為第二代曲坦類(lèi)藥物，是治療偏頭痛的重要藥物之一。近年來(lái)學(xué)者對(duì)曲坦類(lèi)藥物治療偏頭痛進(jìn)行了大量研究。本文簡(jiǎn)述了佐米曲坦治療偏頭痛的研究進(jìn)展，分析了佐米曲坦治療偏頭痛的作用機(jī)制、治療的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及安全性。分析表明，佐米曲坦通過(guò)與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）受體作用達(dá)到治療的效果；其口服吸收快速、完全，生物利用度高，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，耐受性好，還具有對(duì)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對(duì)較小的優(yōu)點(diǎn)。佐米曲坦是臨床治療偏頭痛安全有效的藥物。

[關(guān)鍵詞] 佐米曲坦；偏頭痛；治療；研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R747.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（c）-0043-04

Research progress of Zolmitriptan in the treatment of migraine

XU Jun YAN Qidong BAO Qiaoling CAI Jiacheng

School of Biological and Chemical Engineering， Taizhou Vocational and Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] Zolmitriptan， as the second generation of triptans drug， is one of the important medicines in the treatment of migraine. In recent years， researchers have carried out a large quantity of studies on triptans to treat migraine. This paper briefly introduces the research progress of zolmitriptan in the treatment of migraine， and analyzes the action mechanism， pharmacokinetics， pharmacodynamics and safety of zolmitriptan in the treatment of migraine. The analysis indicates that zolmitriptan can achieve the effect of treatment via interacting with receptor of neurotransmitter serotonin （5-HT）. The oral administration of Zolmitriptan has the advantages of quick and complete absorption， high bioavailability， rapid onset， long duration， good tolerance， and relatively-lower toxicity to the cardiovascular and central nervous system. In a word， zolmitriptan is safe and effective in the clinical treatment of migraine diseases.

[Key words] Zolmitriptan； Hemicrania； Treatment； Research progress

偏頭痛作為四大慢性功能障礙性疾病之一，一直困擾著人們。全球約有6億例偏頭痛患者，患者久治不愈[1]。隨著偏頭痛藥物治療的不斷革新，佐米曲坦（Zolmitriptan）在偏頭痛臨床的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。該藥屬于二代曲坦類(lèi)藥物，主治偏頭痛，是受體激動(dòng)劑，是具有良好選擇性和強(qiáng)效血清素5HT1B/ 1D的藥物[2]。偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的疾病，多數(shù)患者會(huì)周期性發(fā)作。偏頭痛以女性多見(jiàn)，通常發(fā)病于青春期，中年時(shí)期達(dá)到高峰。由于神經(jīng)或血管性功能失調(diào)等原因引起偏頭痛類(lèi)疾病，普遍為一側(cè)頭部疼痛發(fā)作，間或有雙側(cè)頭部疼痛反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)伴有嘔吐、眩暈、惡心等現(xiàn)象，極少有對(duì)聲音或光過(guò)敏等特點(diǎn)[3-4]。偏頭痛急性發(fā)作時(shí)，可選擇的藥物有曲坦類(lèi)藥物和麥角制劑，這類(lèi)藥物具有相對(duì)的特效性[5]，麥角制劑對(duì)多巴胺、腎上腺素受體有激活作用，副作用相對(duì)較大[6]。因此偏頭痛疾病使曲坦類(lèi)該藥物在有效緩解疼痛的功效方面有了展示的機(jī)會(huì)?？诜o藥后，可以迅速有效吸收，濃度高峰值有數(shù)個(gè)，且較為廣泛分布整個(gè)身體，以肝、腎以及腺體組織中濃度最高，代謝途徑主要為肝臟[7]。因此偏頭痛剛剛發(fā)作時(shí)，服用佐米曲坦藥物可以及時(shí)達(dá)到治療的效果。本文就佐米曲坦的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及其安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床合理應(yīng)用佐米曲坦提供參考。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

佐米曲坦為N，N-二甲基色胺衍生物，又稱(chēng)佐米曲普坦，分子式為C16H21N3O2，名稱(chēng)（S）4-[[3-2（二甲胺基）乙基]-1H吲哚-5-基]甲基-2-唑烷酮，化學(xué)英文名為（S）-4-[[3-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl-2-oxazolidinone，相對(duì)摩爾質(zhì)量為287.36 g/moL[8]。下文中以Z符號(hào)代替佐米曲坦。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 佐米曲坦化學(xué)結(jié)構(gòu)式

偏頭痛發(fā)作的治療通常在緩解其疼痛及其伴隨癥狀上，臨床上多應(yīng)用鈣拮抗劑、β受體阻斷劑及5-羥色胺受體阻斷劑等。Z的化學(xué)結(jié)構(gòu)與舒馬曲坦、利扎曲坦等曲坦類(lèi)藥物相似，發(fā)揮療效的途徑主要為通過(guò)與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）受體作用。該類(lèi)藥物的作用機(jī)制有以下3點(diǎn)：①與突觸前5-HT1D受體的作用，減少血管擴(kuò)張性和炎癥性神經(jīng)肽的釋放；②與刺激腦干的5-HT1B/1D受體作用，減少三叉血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起的神經(jīng)元興奮性；③與刺激血管5-HT1B受體作用，讓顱內(nèi)部或外部的血管進(jìn)行收縮[9]。Z能夠選擇性地激動(dòng)5-HT受體，通過(guò)此受體作用于大腦的血管平滑肌細(xì)胞，從而起到治療的效果，讓顱內(nèi)血管收縮并緩解頭痛。也有推測(cè)為位于延髓的嘔吐中樞的5-HT3受體，在被激活后引發(fā)偏頭痛，因此對(duì)偏頭痛的惡心嘔吐有治療作用的還可能有5-HT3受體拮抗劑。

2 藥動(dòng)學(xué)

Z通過(guò)口服吸收迅速和完全，血漿濃度可以維持4～6 h。其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系的劑量范圍在2.5～50 mg之間，約2.5 h的消除半衰期，生物利用度大約為40%，Z和它的代謝物與血漿蛋白結(jié)合率較低，大約為25%[10]。

為了比較進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)Z的效果，以中國(guó)健康成年男性志愿者為樣本，比較研究進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)Z片劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，研究表明，Z的血藥濃度與給藥劑量、給藥途徑以及患者的血液循環(huán)狀況和給藥部位等因素有關(guān)[11]。國(guó)產(chǎn)佐米曲坦半衰期、達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度以及藥物生物等效。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，有關(guān)單劑量給藥后在中國(guó)健康人體內(nèi)耐受良好，人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11-12]。

Z主要在肝臟細(xì)胞內(nèi)完成代謝，代謝產(chǎn)物主要有N-氧化物、N-去甲基佐米曲坦和吲哚乙酸等， 其中N-去甲基佐米曲坦是有活性的代謝產(chǎn)物，為5HT1B/1D受體刺激作用。Z代謝主要依賴細(xì)胞色素P450， 而負(fù)責(zé)N-去甲基佐米曲坦代謝的為單胺氧化酶A[13]。代謝物中經(jīng)尿排出的約占65%，經(jīng)糞便排出的約占25%，只有<10%的母體在尿中被發(fā)現(xiàn)[14]。

3 藥效學(xué)

偏頭痛的發(fā)作基本都是外周和中樞神經(jīng)血管被激活，引發(fā)級(jí)聯(lián)式神經(jīng)源性炎癥所致，導(dǎo)致病痛越來(lái)越厲害[15]。偏頭痛發(fā)作時(shí)疼痛劇烈且伴有血管搏動(dòng)感或眼球跳出感，通常在1～2 h內(nèi)達(dá)到頂點(diǎn)，如不及時(shí)治療，頭痛可持續(xù)4～6 h或十幾個(gè)小時(shí)，嚴(yán)重者歷時(shí)數(shù)天，故患者痛苦難忍。雖然國(guó)內(nèi)外已經(jīng)生產(chǎn)部分藥物力求解決突發(fā)性偏頭痛的問(wèn)題，但對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)疼痛仍是一個(gè)難以解決的問(wèn)題。偏頭痛的治療目前一般憑借醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)選擇用于緩解頭痛發(fā)作癥狀或減少發(fā)作次數(shù)的藥物進(jìn)行治療。

有效地控制腦部突發(fā)性疼痛、減少相應(yīng)的不良反應(yīng)顯得尤為重要。曲坦類(lèi)藥物中第一代舒馬曲坦口服25 mg在2 h內(nèi)有效率達(dá)到60%～80%。研究發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦經(jīng)鼻噴霧吸入可在15 min內(nèi)減輕頭痛，皮下注射可在10 min左右起效，緩解頭痛、視物不清等癥狀。第二代曲坦類(lèi)藥物佐米曲坦與其相比，口服藥物后20～30 min即可見(jiàn)效，生物利用度提高，起效加快，服藥劑量減小，可減小副作用，提高安全性。

作為傳導(dǎo)的三叉神經(jīng)系統(tǒng)在將疼痛傳入腦內(nèi)時(shí)，腦血管上的三叉神經(jīng)感覺(jué)末梢會(huì)產(chǎn)生無(wú)菌性炎性反應(yīng)，其釋放出對(duì)應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)或?qū)?yīng)的炎性反應(yīng)介質(zhì)，引起滲漏和舒張現(xiàn)象，進(jìn)而增強(qiáng)并延長(zhǎng)了疼痛反應(yīng)[16]，目前主要認(rèn)為是其首先作用于血管壁，再而對(duì)造成偏頭痛的顱內(nèi)擴(kuò)張或者是水腫的血管產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮的作用。另外一種起到治療偏頭痛的作用解釋是，作用于三叉神經(jīng)系統(tǒng)的末梢，來(lái)減少降鈣素基因相關(guān)肽等其他神經(jīng)肽的釋放[17]，這也是佐米曲坦各類(lèi)劑型之所以用藥后能夠更好地控制偏頭痛癥狀的道理所在。與一代5HT1B/1D受體激刺劑曲坦類(lèi)藥物代表之一的舒馬曲坦（Sumatriptan）相比，Z有更高效的生物利用度和更長(zhǎng)久的血漿半衰期[18]。Z有著在10倍正常劑量使用情況下，不會(huì)引發(fā)任何嚴(yán)重的安全擔(dān)擾，還有令人滿意的安全曲線，在減輕偏頭痛癥狀時(shí)有迅速和持續(xù)的療效[19]。與舒馬曲坦50 mg規(guī)格的制劑相比，佐米曲坦2.5 mg或5 mg規(guī)格的制劑就有類(lèi)似的應(yīng)答率、有效性和持久性[20]。與安慰劑對(duì)比，Z的2.5 mg和5 mg規(guī)格制劑，在治療后2 h頭痛緩解率和24 h持續(xù)頭痛緩解率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。相關(guān)研究表明，Z藥物是一種具有高效性和特異性的治療急性偏頭痛的藥物。對(duì)于Ca2+離子通道具有較強(qiáng)的抑制作用，在減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放方面起到了治療偏頭痛作用。

另有文獻(xiàn)報(bào)道了佐米曲坦治療偏頭痛急性發(fā)作的效果強(qiáng)于復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚，并進(jìn)行了對(duì)照，以此證明佐米曲坦的療效[22]。采用佐米曲坦治療方法在24 h內(nèi)疼痛緩解維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且服藥4 h后總有效率高于復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚。胡榮等[23]研究了Z藥物制劑在不同pH值條件下的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)，在此基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)佐米曲坦的有效性。研究發(fā)現(xiàn)Z藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在叔胺基基團(tuán)，當(dāng)pH值相對(duì)較低時(shí)，和溶液中的氫離子形成季銨鹽，在溶液中主藥以離子型態(tài)為主要存在形式，平衡溶解度相對(duì)增大，表觀油水分配系數(shù)相應(yīng)減小，即脂溶性能力降低；當(dāng)pH值相對(duì)增大時(shí)，主藥以游離堿分子形態(tài)存在的比例相應(yīng)增加，平衡溶解度相應(yīng)減小，而表觀的油水分配系數(shù)則隨之增大，即脂溶性能力提高，符合pH值-分配學(xué)說(shuō)。而其脂溶性直接影響了頭痛治療過(guò)程中藥物的藥效性。

4 不良反應(yīng)及安全性

研究發(fā)現(xiàn)，佐米曲坦藥物的副作用無(wú)論在發(fā)生率或在嚴(yán)重程度上都低于傳統(tǒng)的抗偏頭痛藥物。比如第一代曲坦類(lèi)藥物舒馬曲坦的副作用有發(fā)口干、頭昏、熱感、疲勞等，肌肉氧儲(chǔ)存減少引起咽喉及胸部緊壓就是由食管變窄或靜息的毛細(xì)血管容量減少所致；還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如眩暈不適及嗜睡等，但其發(fā)生率不超過(guò)15%。第二代曲坦類(lèi)藥物佐米曲坦的副作用雖與舒馬曲坦相似，但變得輕微和短暫，無(wú)需治療亦可自行緩解，故患者耐受性較好。臨床試驗(yàn)和應(yīng)用表明，Z藥物具有良好的耐受性和安全性， 相對(duì)較多的不良反應(yīng)是溫和的、中等的，消除或解除這類(lèi)不良反應(yīng)不需要干預(yù)或撤藥，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為身體乏力、口舌干燥、身體有沉重感、頭暈惡心、身體困倦、胸或頸部緊縮感感覺(jué)異常以及胸部疼痛[24]。對(duì)佐米曲坦研究的后期評(píng)價(jià)表明，對(duì)于勞動(dòng)能力喪失的偏頭痛發(fā)作患者而言，頭痛輕微階段及早使用佐米曲坦藥物進(jìn)行干預(yù)，疼痛解除的可能性大大增大，不良反應(yīng)減小，用藥后24 h之內(nèi)，頭痛復(fù)發(fā)率顯著降低。所以，偏頭痛急發(fā)時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮使用佐米曲坦或其同類(lèi)藥物，以增強(qiáng)療效，保障安全。

經(jīng)臨床試驗(yàn)和使用，作為曲坦類(lèi)藥物的佐米曲坦藥物，有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是心血管不適反應(yīng)。可能的原因是激動(dòng)冠狀動(dòng)脈上的5-HT1B受體受到影響而繼發(fā)動(dòng)脈狹窄[25]。慎重起見(jiàn)，為患者身體健康考慮，雖然這些嚴(yán)重反應(yīng)較為罕見(jiàn)，如果患有冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管粥樣硬化疾病等的患者最好少用或禁用。

5 小結(jié)

作為治療偏頭痛最有效的曲坦類(lèi)藥物之一的佐米曲坦，在偏頭痛治療過(guò)程中的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及安全性方面，都表現(xiàn)出了令人滿意的效果。用于偏頭痛給藥具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，耐受性好，對(duì)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性相對(duì)較小的優(yōu)點(diǎn)。佐米曲坦是臨床治療偏頭痛疾病安全有效的給予藥物。

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（收稿日期：2015-11-04 本文編輯：趙魯楓）