周鵬揚(yáng)　王建偉

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?青年專(zhuān)家論壇?

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的可切除性判斷

周鵬揚(yáng)王建偉

王建偉教授，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科主任醫(yī)師，主要從事結(jié)腸癌的外科治療以及乳腺癌的外科綜合治療。熟練掌握腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)，腹腔鏡低位直腸癌保肛手術(shù)，直腸癌微創(chuàng)局部切除術(shù)，乳腺癌保乳根治術(shù)。對(duì)結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移癌的外科治療和綜合治療有深入的認(rèn)識(shí)。主持參加多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃及浙江省衛(wèi)生廳等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。在《Ann Surg》、《Cancer letters》、《Hepatogastroenterology》、《Updates in Surgery》、《PLoS One》等國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)肝轉(zhuǎn)移學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)促會(huì)結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移治療委員會(huì)委員及浙江省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療協(xié)作組成員。擔(dān)任《浙江臨床醫(yī)學(xué)雜志》編委、《臨床普外科電子雜志》編委及浙江省自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家。

結(jié)直腸癌最好發(fā)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，手術(shù)是治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移并獲得長(zhǎng)期生存的唯一可能方式。就目前多學(xué)科治療背景下，高效能的化療方案聯(lián)合靶向藥物以及多種手術(shù)方式，如傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門(mén)靜脈栓塞術(shù)/門(mén)靜脈結(jié)扎術(shù)（portal vein embolization，PVE/portal vein ligation，PVL）及聯(lián)合肝臟劈離及門(mén)靜脈結(jié)扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）的出現(xiàn)，包括各種消融等局部治療手段拓展了過(guò)去對(duì)于肝臟可切除性的定義，而依據(jù)新的可切除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于可切除性的判斷仍存在較大差異，本文將就肝臟可切除性判斷展開(kāi)探討。

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；手術(shù)切緣

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在西方國(guó)家，其發(fā)病率位居腫瘤第2位，在我國(guó)居惡性腫瘤第3位，全球每年大約140萬(wàn)新發(fā)病例，60萬(wàn)死亡病例，其中我國(guó)每年新發(fā)病人數(shù)約40萬(wàn)人，發(fā)病數(shù)和死亡率已經(jīng)超過(guò)美國(guó)［1］。結(jié)直腸癌具有顯著的肝臟轉(zhuǎn)移特異性，肝臟是結(jié)直腸癌最主要的轉(zhuǎn)移部位，20%～40%存在肝轉(zhuǎn)移，根治性切除術(shù)后5年內(nèi)50%發(fā)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，約65%的結(jié)直腸癌患者最終死于肝轉(zhuǎn)移［2-3］。肝轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除仍然是目前來(lái)說(shuō)最有效的治療手段。在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，轉(zhuǎn)移灶的較少個(gè)數(shù)（通常小于3到4個(gè)），轉(zhuǎn)移灶的合適大?。ㄍǔＶ睆揭∮? cm）以及一個(gè)有效的手術(shù)切緣（＞1 cm）等等臨床病理因素定義了可切除標(biāo)準(zhǔn)［4-6］。在當(dāng)時(shí)的背景下，只有10%～20%的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLMs）的患者可以接受手術(shù)治療［7］。隨著高效能的化學(xué)治療手段（聯(lián)合生物靶向分子治療等）以及多種極限手術(shù)方式的出現(xiàn)，相當(dāng)一部分在傳統(tǒng)的可切除標(biāo)準(zhǔn)下定義為不可切除的患者接受了根治性手術(shù)并獲得長(zhǎng)期生存甚至治愈。可切除標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變，強(qiáng)調(diào)如何有效切除所有可見(jiàn)病灶的同時(shí)保證留有足夠大小的預(yù)期剩余肝臟（future liver remnant，F(xiàn)LR），而減少了臨床病理因素的判斷權(quán)重。但是，即使是專(zhuān)業(yè)的肝臟外科醫(yī)生依據(jù)擴(kuò)展的可切除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于可切除性的評(píng)估仍有較大差異。CELIM［5，8］研究中，7位評(píng)估者對(duì)1 913次可切除性判斷的可切除性一致率僅為64.5%，完全分歧率達(dá)到6.8%（即一位評(píng)估者認(rèn)為可切除，其他評(píng)估者認(rèn)為不可切除）。這體現(xiàn)了結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的外科治療決策的復(fù)雜性和個(gè)體性。

一、臨床病理因素指導(dǎo)手術(shù)

CRLMs患者的臨床病理特征包括轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量，轉(zhuǎn)移瘤直徑大小，轉(zhuǎn)移瘤切緣是否足夠，是否有肝外轉(zhuǎn)移，肝臟兩葉累及程度，化療應(yīng)答程度等等。這些因素是外科醫(yī)師制定手術(shù)決策的重要考量。事實(shí)上，這些因素關(guān)注更多的是腫瘤本身的生物學(xué)行為而不是患者通過(guò)肝臟手術(shù)中的生存獲益。在1986年，Ekberg等［4］總結(jié)歸納出CRLMs的可切除標(biāo)準(zhǔn)包括：肝轉(zhuǎn)移癌個(gè)數(shù)＜4個(gè)，轉(zhuǎn)移瘤局限于肝臟單葉，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移且腫瘤切緣大于等于10 mm等。這一標(biāo)準(zhǔn)的提出引發(fā)了許多爭(zhēng)議。依照此可切除標(biāo)準(zhǔn)，真正符合條件并有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療的患者非常少，只占到全部CRLMs患者的10%～20%。外界的質(zhì)疑主要有2點(diǎn)，其一是這一項(xiàng)研究的樣本量太少，真正符合所有不可切除標(biāo)準(zhǔn)的患者只占很少一部分，其二是這一研究的相關(guān)影響因素沒(méi)有被很好排除，這在當(dāng)時(shí)大部分的研究都是單中心的小樣本研究背景下是很常見(jiàn)的。在一項(xiàng)來(lái)自Memorial Sloan-Kettering腫瘤中心的包含1 001例（1985至1998年）CRLMs的回顧性多變量分析研究里，F(xiàn)ong等提出了影響預(yù)后的7項(xiàng)獨(dú)立因素：原發(fā)病灶淋巴結(jié)陽(yáng)性；從原發(fā)病灶到肝轉(zhuǎn)移的無(wú)病間隔期小于等于12個(gè)月；大于1個(gè)肝內(nèi)病灶；最大的肝臟轉(zhuǎn)移病灶直徑大于等于5 cm；癌胚抗原水平＞200 ng/ml；肝外轉(zhuǎn)移病灶和陽(yáng)性切緣。在這之中，陽(yáng)性切緣以及肝外轉(zhuǎn)移病灶與預(yù)后的相關(guān)性最大并且應(yīng)該被視作是肝臟手術(shù)的禁忌證。而Fong等將其余的5項(xiàng)因素組成臨床評(píng)分系統(tǒng)，分?jǐn)?shù)為0分的患者預(yù)后要明顯優(yōu)于分?jǐn)?shù)為5分者，5年無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）60% vs 14%。Ekberg等的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與Fong等提出的手術(shù)禁忌與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)很大程度上影響了當(dāng)時(shí)肝臟外科醫(yī)師對(duì)CRLMs的手術(shù)判斷。隨著新的治療手段與治療理念的更新?lián)Q代，傳統(tǒng)的可切除標(biāo)準(zhǔn)與手術(shù)方式受到了挑戰(zhàn)。在原先標(biāo)準(zhǔn)下不可切除的CRLMs患者，嘗試高效能化療轉(zhuǎn)化，通過(guò)極限手術(shù)方式完成肝臟腫瘤切除。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)，這部分患者并沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期中極差的生存預(yù)后。

二、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目

過(guò)去的許多研究都強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目對(duì)CRLMs預(yù)后的影響。在Ekberg等［4］報(bào)道的68例CRLMs病例中，他發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)寡轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于多發(fā)轉(zhuǎn)移者，5年總生存期（overall survival，OS）24% vs 9%，（P＜0.05），并且肝內(nèi)出現(xiàn)孤立的微衛(wèi)星灶的患者，5年OS為0（P＜0.01）。而Fong等［9］的報(bào)道也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果：腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目為1的患者預(yù)后要明顯優(yōu)于轉(zhuǎn)移數(shù)目大于1的患者（5年OS 44% vs 28%及中位生存期52個(gè)月 vs 36個(gè)月，P=0.001）。在CELIM試驗(yàn)中，不可切除的標(biāo)準(zhǔn)的定義是技術(shù)上不可切除或者轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥5個(gè)。有趣的是，雖然在基于多中心大樣本分析研究中，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥5個(gè)意味著更差的無(wú)病生存期（disease free survival，DFS），Altendorf-Hofmann和Scheele［10］在回顧分析了473例R0切除的患者后指出，在保證陰性切緣的情況下，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1～3與≥4并沒(méi)有對(duì)生存期造成影響。而在回顧分析CELIM試驗(yàn)中同一批患者，在基于新輔助化療后判定為可切除者比基線(xiàn)判斷時(shí)可切除者擁有更好的總生存率，從而進(jìn)一步肯定了轉(zhuǎn)化性化療的作用。

三、轉(zhuǎn)移瘤直徑

轉(zhuǎn)移瘤的直徑大小作為CRLMs患者的臨床預(yù)后相關(guān)因素而被納入臨床決策考量。然而，相關(guān)研究對(duì)這一因素提出了異議。一些研究［6，11-12］明確肯定了肝臟內(nèi)最大轉(zhuǎn)移瘤的直徑大小對(duì)OS的影響，而在另一些研究報(bào)道中［13-17］，最大轉(zhuǎn)移瘤直徑大小與總體預(yù)后的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在技術(shù)上，最大轉(zhuǎn)移瘤大小對(duì)可切除性評(píng)估的影響主要是一方面使得保障陰性手術(shù)切緣變得更加困難（與腫瘤毗鄰結(jié)構(gòu)及重要器官侵犯有關(guān)），而另一方面讓完整切除轉(zhuǎn)移瘤的同時(shí)保證足夠的FLR變得更加困難。在生物學(xué)行為上，研究者們［6，9，18］將轉(zhuǎn)移瘤直徑＞5 cm作為判斷預(yù)后的獨(dú)立影響因素，而單獨(dú)滿(mǎn)足＞5 cm的這組患者的五年OS仍可以達(dá)到31%～40%。高效能的新輔助化療以及積極的手術(shù)方式（如二步肝切除等）的陸續(xù)開(kāi)展，在快速縮小轉(zhuǎn)移瘤的同時(shí)，也能夠有效的增加FLR。轉(zhuǎn)移瘤大小對(duì)生存預(yù)后的影響上雖存爭(zhēng)議，但因此將轉(zhuǎn)移瘤直徑5 cm作為手術(shù)可行性的界限，顯然會(huì)失去大樣本可從手術(shù)獲益的患者。

四、腫瘤切緣

CRLMs的肝臟切緣狀態(tài)對(duì)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期預(yù)后非常重要。一項(xiàng)在1998年發(fā)表在《Annals of Surgery》的包含200多例大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤切緣寬度＜1 cm的患者預(yù)后要明顯差于＞1 cm者。根據(jù)這項(xiàng)結(jié)果，Cady等［19］認(rèn)為，1 cm的最小手術(shù)切緣應(yīng)當(dāng)被視為判斷CRLMs肝臟手術(shù)可行性的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期手術(shù)切緣＜1 cm被視為手術(shù)禁忌。之后的許多研究［6，9，20］進(jìn)一步論證了手術(shù)陽(yáng)性切緣與術(shù)后局部復(fù)發(fā)率升高以及遠(yuǎn)期生存受損的相關(guān)性。在2005年，來(lái)自MD Anderson癌癥中心的回顧性隊(duì)列研究［21］報(bào)道了557例接受肝臟手術(shù)的CRLMs患者的情況。在經(jīng)過(guò)29個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期后，1年、3年及5年的實(shí)際生存率分別是97%、74%、58%、40%的患者發(fā)生了術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)后病理中標(biāo)本切線(xiàn)上腫瘤殘留的定義為陽(yáng)性切緣，其余為陰性切緣。陰性切緣中切緣寬度分別為1 mm～4 mm，5 mm～9 mm 以及≥1 cm的患者術(shù)后總的復(fù)發(fā)概率相當(dāng)（P＞0.05）。Postriganova等［22］在分析了317例在1998至2012年間經(jīng)歷腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移癌切除的CRLMs患者后發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果：切緣寬度分別為小于1 mm（n=33）、≥1 mm到3 mm（n=31）、≥3 mm到10 mm（n=55）和≥10 mm（n=36）的4組患者，經(jīng)過(guò)31個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期后，在不論是的生存期以及肝臟局部復(fù)發(fā)率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.316，P=0.349）。鏡下腫瘤細(xì)胞殘留的切緣（R1切除）與較差的總體預(yù)后有密不可分的關(guān)系。陽(yáng)性手術(shù)切緣往往預(yù)示著更差的腫瘤生物學(xué)行為以及術(shù)后切緣復(fù)發(fā)，而陰性手術(shù)切緣的患者預(yù)后與切緣寬度無(wú)相關(guān)性。Andreou等［23］分析了378例CRLMS肝臟切除的病例（其中R1切除占到了14%）后發(fā)現(xiàn)，一方面，陰性切緣（R0切除）的患者的預(yù)后要明顯好于前者（5年OS 55% vs 26%，P=0.017）；另一方面，對(duì)化療應(yīng)答越差的患者，越能從R0切除中獲益。對(duì)化療反應(yīng)不理想的患者，其5年OS在R0切除者中仍可以獲得46%，而R1切除只有0%。相反，對(duì)化療反應(yīng)良好的患者，R0切除與R1切除的預(yù)后相當(dāng)（3年OS 92% vs 88%，P=0.917）。de Haas等［24］也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果：對(duì)化療敏感的CRLMs患者就算R1切除，其OS以及DFS與R0切除患者相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5年OS 61% vs 57%，P=0.27；5年DFS 29% vs 20%，P=0.20）。當(dāng)然，＞1 cm是最理想的手術(shù)切緣寬度，1 cm以?xún)?nèi)的手術(shù)切緣仍然可以獲得較好的預(yù)后。對(duì)化學(xué)治療不敏感的患者應(yīng)努力設(shè)法達(dá)成R0切除，而對(duì)化學(xué)治療敏感且為了保護(hù)重要膽管結(jié)構(gòu)而不得不進(jìn)行R1切除的情況，不應(yīng)當(dāng)視為手術(shù)禁忌。

五、肝外轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌的肝臟外轉(zhuǎn)移因其對(duì)預(yù)后的明顯不良影響而成為手術(shù)禁忌。發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的患者的總生存期明顯受損，5年OS只有5%～10%［6，9，25］。在高效能化療及激進(jìn)手術(shù)干預(yù)下，肝外轉(zhuǎn)移是否仍應(yīng)視為手術(shù)絕對(duì)禁忌出現(xiàn)爭(zhēng)議：Elias等［26］在回顧分析了308例CRLMs手術(shù)切除（其中有84例同時(shí)切除了肝外轉(zhuǎn)移病灶）的患者后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)目（不論是肝內(nèi)的還是肝外的）相比較轉(zhuǎn)移瘤的位置而言對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更大。相同轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目的患者，不論其是否存在肝外轉(zhuǎn)移，預(yù)后相當(dāng)。許多學(xué)者［27-29］也報(bào)道了結(jié)直腸癌同時(shí)肝肺轉(zhuǎn)移的患者在經(jīng)過(guò)分階段的手術(shù)后獲得了與未出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移患者相當(dāng)?shù)纳娅@益。Adam等［30］研究了在1990至2006年間來(lái)自法國(guó)保羅布魯斯醫(yī)院的840例肝切除（22%同時(shí)接受肝外轉(zhuǎn)移瘤切除）的CRLMs患者。88%的合并肝外轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，而沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移的患者中只有60%（P=0.004）。雖然合并肝外轉(zhuǎn)移的患者5年OS以及5年DFS都明顯低于沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移者（28% vs 55%，P＜0.001；11% vs 25%，P＜0.001），選擇手術(shù)干預(yù)的患者預(yù)后要明顯優(yōu)于單純化學(xué)治療者［31］（5年OS 28% vs 5%，P＜0.05）。2015年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)新版指南［32］將轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）疾病分為兩大類(lèi)：寡轉(zhuǎn)移性或局限性疾?。╫ligometastatic disease，OMD）和廣泛轉(zhuǎn)移性疾?。╩etastatic disease，MD）。對(duì)于局限性mCRC，以手術(shù)為代表的局部治療手段，包括消融毀損技術(shù)（射頻消融、微波消融、冷凍消融）、立體定向放療等的治療價(jià)值越來(lái)越得到肯定。CALGB/SWOG 80405臨床試驗(yàn)［33］中，經(jīng)過(guò)術(shù)前化療后mCRC中132例（KRAS野生型）手術(shù)后達(dá)到無(wú)疾病殘留（no evidence of disease，NED）的患者，OS達(dá)到了相當(dāng)高的64.7個(gè)月。新版指南中對(duì)于局限性mCRC的治療目標(biāo)即是通過(guò)手術(shù)/局部治療±全身化療達(dá)到NED。不再受技術(shù)層面的手術(shù)切緣與生物學(xué)行為上的多器官轉(zhuǎn)移的限定，使更多的局限性mCRC獲得生存獲益。這對(duì)于多次復(fù)發(fā)及合并肝外轉(zhuǎn)移的局限mCRC更有局部治療的積極的價(jià)值。

表1　可切除定義的演變

六、擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)可行性指導(dǎo)決策

根據(jù)某一臨床危險(xiǎn)因素對(duì)總體預(yù)后的不良影響而定義手術(shù)禁忌的做法存在許多爭(zhēng)議（表1）?；诙嘁蛩氐呐R床評(píng)分系統(tǒng)雖然類(lèi)別眾多，卻沒(méi)有一個(gè)理想評(píng)分系統(tǒng)能達(dá)成專(zhuān)家一致認(rèn)同。目前看來(lái)，可切除標(biāo)準(zhǔn)的基本含義應(yīng)包括：（1）利用手術(shù)聯(lián)合多種局部治療手段，轉(zhuǎn)移灶可以被完整切除，達(dá)成NED；（2）保留至少2個(gè)相鄰的功能完整的并擁有足夠FLR的肝段（基于肝臟原本的損傷程度，肝臟功能正常者≥25%，化療性肝損，肝炎及脂肪肝的患者至少30%～60%，肝硬化的患者至少40%～70%）［34-35］。

擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)的根本目的在于盡可能多的增加可切除患者的數(shù)量。對(duì)于原本不可切患者，如何擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)，不外乎三點(diǎn)：（1）增加/保持預(yù)期剩余肝體積；（2）聯(lián)合多種輔助治療手段；（3）縮小腫瘤的大小。

（一）增加/保持預(yù)期肝臟體積

一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于術(shù)前肝功能正常的患者，完成肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)要求的FLR至少要＞25%。然而，對(duì)于術(shù)前肝臟就有合并癥（比如肝炎、肝脂肪變性以及肝硬化等）的患者，最小FLR要大的多（30%～40%）。FLR的準(zhǔn)確測(cè)量，是基于CT以及MRI的掃描結(jié)果［34］。肝臟兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，往往需要切除右半肝聯(lián)合肝Ⅳ段（擴(kuò)大右半肝切除）來(lái)保證無(wú)肉眼可見(jiàn)腫瘤殘留。這一過(guò)程，在沒(méi)有使用任何補(bǔ)充的增加肝臟體積的方法下，需要切除平均來(lái)說(shuō)84%的肝臟［36］。FLR不足的患者甚至有可能發(fā)生小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS），不及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理將面臨極高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［37］。為了能夠滿(mǎn)足FLR的要求，增加可切除患者比例，能夠快速增加剩余肝臟體積的傳統(tǒng)二步肝切除或聯(lián)合PVE/PVL以及ALPPS術(shù)式應(yīng)運(yùn)而生。

1.傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門(mén)靜脈栓塞術(shù)/門(mén)靜脈結(jié)扎術(shù)（PVE/PVL）

肝臟兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移的CRLMs患者在過(guò)去被認(rèn)為是不可切除的。不僅僅因?yàn)槠漭^差的生存預(yù)后，還與手術(shù)累及過(guò)多正常肝臟組織、術(shù)后有功能的FLR不足有關(guān)。自從2000年Adam等［38］報(bào)道了第一例二步肝切除手術(shù)以來(lái)，這一項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。早期未合并PVE的二步肝切除往往因術(shù)后有功能的FLR不足出現(xiàn)較高的圍手術(shù)期相關(guān)死亡率（9%～15%）［39］。PVE/PVL術(shù)的引入，彌補(bǔ)了二次手術(shù)間隔期內(nèi)FLR增長(zhǎng)過(guò)慢的缺陷，增加了完成兩次手術(shù)的患者比例同時(shí)保證了可接受的圍手術(shù)期相關(guān)死亡率［40］。經(jīng)典的傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合PVE術(shù)在第一步手術(shù)時(shí)切除FLR內(nèi)（大部分是左肝）的轉(zhuǎn)移灶并在之后完成PVE術(shù)。在經(jīng)過(guò)3～4周的等待及對(duì)FLR增大的評(píng)估后，沒(méi)有明顯腫瘤進(jìn)展的患者將接受第二步手術(shù)并完成擴(kuò)大肝切除術(shù)。短期的化療（2～3個(gè)周期）可以在手術(shù)間期內(nèi)應(yīng)用，以預(yù)防FLR內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)及出現(xiàn)新的肝外轉(zhuǎn)移灶。二步肝切除術(shù)的出現(xiàn)，使得許多初始不可切除的肝臟兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移患者獲得手術(shù)治療的可能，而能順利完成該術(shù)式的患者，遠(yuǎn)期預(yù)后以及手術(shù)期相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可與原本可切除患者相當(dāng)（5年OS 42%～50% vs 35%～58%，圍手術(shù)期相關(guān)死亡率4%～7% vs 3%～6%）［41-43］。然而，選擇二步肝切除術(shù)式同樣面臨很多問(wèn)題：一方面，只有少部分（少于10%）的初始不可切除的患者在經(jīng)過(guò)新輔助化療后能獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。同時(shí)，患者在接受手術(shù)前往往經(jīng)歷高強(qiáng)度化療，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因肝臟及其他多臟器功能損傷增加。另一方面，對(duì)化療特別敏感的患者可出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶“消失”從而影響手術(shù)切除范圍判斷等［35，44-45］。在納入二步肝切除計(jì)劃中的患者，因?yàn)橹型灸[瘤進(jìn)展及/或FLR增大不足等而失敗的比例可高達(dá)三分之一［42］。而且只完成第一步手術(shù)的患者，其預(yù)后甚至明顯差于單純化療的患者［46］。

2.聯(lián)合肝臟劈離及門(mén)靜脈結(jié)扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）

ALPPS被認(rèn)為是近年來(lái)最具突破性的肝臟手術(shù)之一，用于治療因FLR較小而不能耐受肝臟切除的肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者。憑借著能夠快速增加FLR（通常7～10 d增加80%以上）的特點(diǎn)，ALPPS只需要經(jīng)歷非常短的等待期就可以獲得廣泛切除肝臟內(nèi)病灶所需要的FLR，因此在結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移外科領(lǐng)域也受到了廣泛關(guān)注。自從ALPPS問(wèn)世以來(lái)，其過(guò)高的手術(shù)相關(guān)的死亡率以及術(shù)后并發(fā)癥率一直被一些學(xué)者所詬?。?7-49］。在一項(xiàng)來(lái)自瑞士的回顧性分析研究中，Schadde等［49］分析比較了48例ALPPS及83例傳統(tǒng)二步肝切除。ALPPS及傳統(tǒng)二步肝切除的二步手術(shù)完成率分別是100%和66%，90 d死亡率比較分別是15%以及6%，中位等待期內(nèi)FLR增長(zhǎng)分別77%及34%，日均FLR增長(zhǎng)率分別是34.8 cc及2.78 cc，1年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率分別是54%及52%。結(jié)果表明，在一個(gè)高手術(shù)死亡率的前提下，ALPPS的確可以快速增大FLR并提升手術(shù)成功率。一些學(xué)者對(duì)ALPPS短期預(yù)后影響的擔(dān)憂(yōu)，譬如劈離肝臟的操作可能增加全身轉(zhuǎn)移，F(xiàn)LR更快速的增大可能引起更大量生長(zhǎng)因子釋放從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等等。就目前而言，傳統(tǒng)二步肝切除與ALPPS在短期（1年內(nèi)）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近來(lái)，在《Annal of Surgery》雜志發(fā)表了歐洲的多中心ALPPS Registry Group的注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果。共有202例患者，其中141例（70%）患者是CRLMs?；颊咧形黄鹗糉LR是21%，7天后中位FLR為80%。90天的死亡率是9%，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為27%。發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高危因素有輸血、Ⅰ期手術(shù)時(shí)間大于300 min、年齡超過(guò)60歲和非結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。這是目前比較大的一宗A(yíng)LPPS手術(shù)安全性的分析研究，結(jié)果表明老年患者接受ALPPS手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率都明顯增加，但是CRLMs患者比其他原發(fā)腫瘤患者更適宜接受ALPPS手術(shù)［48］。雖然目前支持ALPPS應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，仍需要大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，ALPPS的確提供了擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)的可能。

（二）聯(lián)合多種輔助治療手段

在近幾年內(nèi)，多種局部消融技術(shù)的發(fā)展，增加了可切除的CRLMs患者數(shù)量。特別在聯(lián)合消融技術(shù)與肝臟切除上，肝切除一方面彌補(bǔ)了消融技術(shù)在處理過(guò)大轉(zhuǎn)移瘤上的短板，同時(shí)又利用了消融技術(shù)損傷小，對(duì)位置較深的小轉(zhuǎn)移瘤治療效果較好的特點(diǎn)，進(jìn)一步擴(kuò)大了可切除標(biāo)準(zhǔn)。在多種局部消融技術(shù)如高能超聲消融技術(shù)（high-intensity ultrasound ablation），激光熱療（laser thermotherapy）以及90釔粒子植入技術(shù)（yttrium-90 seed implants）等等中，目前使用最廣泛的是射頻消融技術(shù)（radiofrequencyablation，RFA）。射頻是一種頻率達(dá)到每秒15萬(wàn)次的高頻振動(dòng)。在高頻交流電的作用下，激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子震蕩，所產(chǎn)生的熱量可使局部溫度達(dá)到90 ℃以上，由于腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細(xì)胞對(duì)高熱敏感，從而快速有效地殺死腫瘤細(xì)胞［50］。毗鄰甚至部分侵犯重要血管的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤是傳統(tǒng)手術(shù)切除的一大難點(diǎn)。由于血管內(nèi)流動(dòng)的血流可以加快熱量的散發(fā)，RFA在破壞腫瘤組織的同時(shí)可以較安全的保護(hù)血管內(nèi)皮組織免受高熱量的損傷。然而，這一特點(diǎn)也可能引起腫瘤組織消融不完全與局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的后果。Veltri等［51］分析了262例在1996至2009年間經(jīng)歷RFA治療的CRLMs患者：總的5年OS在1、2、3和5年時(shí)分別是93%，78%、62%和35%；中位生存期在腫瘤直徑≤3 cm的亞組中是41個(gè)月，而在＞3 cm的亞組中是21.7個(gè)月（P=0.000 1）。Gillams和Lees［52］及Sorensen等［53］也報(bào)道了類(lèi)似結(jié)果，一方面進(jìn)一步證明了RFA改善了CRLMs患者的生存預(yù)后，另一方面也揭示了轉(zhuǎn)移瘤直徑大小對(duì)射頻治療預(yù)后的直接影響。就目前而言，RFA仍不能完全取代肝臟手術(shù)治療，然而其明顯較低的圍手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率以及在不可切除肝轉(zhuǎn)移癌上的應(yīng)用讓其作為肝臟手術(shù)的聯(lián)合治療方式，增加了可以接受手術(shù)治療的患者數(shù)量，也為更靈活的手術(shù)方式提供了可能。

（三）縮小腫瘤體積/新輔助化療

在過(guò)去的20年間，針對(duì)CRLMs的化療藥物經(jīng)歷了不斷的更新?lián)Q代。從過(guò)去以5-FU聯(lián)合四氫葉酸為主的二聯(lián)化療方案，到近幾年加入了奧沙利鉑或伊立替康的三聯(lián)甚至四聯(lián)化療方案，再到現(xiàn)在各種生物靶向藥物的使用，化學(xué)治療對(duì)CRLMs的反應(yīng)率（responsible rate，RR）從最早的20%增長(zhǎng)到了現(xiàn)今的50%。高效能的化療方式的出現(xiàn)，一方面憑借高反應(yīng)率使得一部分（15%～20%）原本不可切除的患者轉(zhuǎn)移瘤快速退縮從而獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，另一方面改善了總體的預(yù)后，將總生存期從11～14.7個(gè)月延長(zhǎng)到了39.4個(gè)月［14，54-56］。Adam等［54］分析了單中心的1 439例CRLMs患者，12.5%的初始不可切除患者在高效能化療的背景下獲得了“轉(zhuǎn)化”手術(shù)的機(jī)會(huì)。而在積極的反復(fù)肝臟及肝外轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除下，這部分初始不可切除的患者的5年OS可以達(dá)到33%，與初始可切除患者的預(yù)后相當(dāng)。雖然高效能化療可以明顯的縮小對(duì)化療敏感患者的轉(zhuǎn)移瘤大小，大量應(yīng)用細(xì)胞毒性及靶向藥物的同時(shí)，也帶來(lái)了肝臟功能的損傷。一些研究［57］報(bào)道了奧沙利鉑的使用會(huì)增加肝內(nèi)血竇梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，另一些研究［58-59］報(bào)道了伊立替康的使用可能跟肝脂肪變性有關(guān)。Zhu等［60］回顧了2000年至2010年間466例CRLMs患者在使用新輔助化療后的生存獲益后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前化療≥6個(gè)周期，可引起明顯的肝臟功能損害，而化療在2～4個(gè)周期的患者，ICG-R15可基本恢復(fù)正常。故而術(shù)前化療一定要在6周內(nèi)完成可切除性評(píng)估，達(dá)成“轉(zhuǎn)化”手術(shù)條件的患者應(yīng)及時(shí)手術(shù)。

擴(kuò)大CRLMs的可切除標(biāo)準(zhǔn)的根本目的在于盡可能多的增加可切除患者的數(shù)量?？汕谐龢?biāo)準(zhǔn)的重點(diǎn)在能夠達(dá)成NED的同時(shí)保證可接受的FLR。臨床危險(xiǎn)因素的確會(huì)影響總體預(yù)后，然而卻并不應(yīng)該作為手術(shù)切除的絕對(duì)禁忌。

CRLMs的可切除標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變，從臨床病理因素指導(dǎo)手術(shù)的理念演變到手術(shù)可行性指導(dǎo)決策，極大的增加了可切除患者的數(shù)量。而隨著可切除標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)大，承受更廣泛的術(shù)前化療，更復(fù)雜的肝臟切除手術(shù)以及復(fù)發(fā)-切除-再?gòu)?fù)發(fā)-再切除等積極治療的患者被納入到了手術(shù)切除的隊(duì)伍。但是這一部分患者的圍手術(shù)期死亡率以及OS卻并沒(méi)有比10年前的化療損傷小、手術(shù)更簡(jiǎn)單、腫瘤生物學(xué)行為更好的患者差［61］?？汕谐龢?biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變，強(qiáng)調(diào)NED的同時(shí)保證留有足夠FLR。目前學(xué)術(shù)界對(duì)于NED的概念尚沒(méi)有清晰的定義。一是判斷NED的依據(jù)是否包含高水平的病理學(xué)無(wú)瘤（R0切除）和低水平的臨床影像學(xué)判斷的無(wú)瘤，因?yàn)榫窒扌赞D(zhuǎn)移采用局部消融等手段達(dá)到NED目標(biāo)，是沒(méi)有外科標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估的。二是NED是否有時(shí)間窗的定義限制，例如局部術(shù)后出現(xiàn)快速的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（極短的RFS）顯然不能達(dá)到局部治療的NED目標(biāo)。何種腫瘤學(xué)和解剖學(xué)特征能夠從NED中獲益，如何篩選潛在獲益群體，這單純依靠寡轉(zhuǎn)移性或局限性疾病的數(shù)目定義是不夠的。專(zhuān)業(yè)的肝臟外科醫(yī)生依據(jù)擴(kuò)展的可切除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于可切除性的評(píng)估仍有顯著差異。一方面，外科決策的主觀(guān)性包括手術(shù)技術(shù)可行性判斷，綜合考量提示早期復(fù)發(fā)的預(yù)后影響因素以及外科醫(yī)生對(duì)待手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與生存獲益的態(tài)度等等在一定程度上造成了可切除判斷的分歧。另一方面，肝臟外科醫(yī)生仍需要加深對(duì)可切除性的理解。CELIM研究提示初始不可切除但經(jīng)過(guò)“轉(zhuǎn)化性化療”獲得手術(shù)治療的CRLMs患者有三分之一于術(shù)后半年內(nèi)出現(xiàn)了早期復(fù)發(fā)。肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目超過(guò)10個(gè)的患者術(shù)后DFS顯著縮短。對(duì)于此類(lèi)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，外科治療是否能夠提高生存，以及如何界定此類(lèi)患者尚沒(méi)有一個(gè)有效的標(biāo)準(zhǔn)。需要在大數(shù)據(jù)背景下建立并驗(yàn)證一個(gè)理想的篩選評(píng)分體系。

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Assessment of resectability of colorectal liver metastasis

Zhou Pengyang，Wang Jianwei.Department of Surgical Oncology，Second Affiliated Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310009，Zhejiang Province，China

Wang Jianwei，Email: Jwewawewa@163.com

Liver is the most common site of metastasis in colorectal cancer.Hepatectomy as the treatment choice for patients seem to offer long-term survival and be the only chance for cure.The advent of aggressive interventions such as two-stage hepatectomy with portal vein embolization/ligation （PVE/ PVL） and associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPPS），high-effective chemotherapy regimen associated with targeted medicine and various ablation treatments has expanded the definition of hepatic resectability.But according to the recent resectability standard，there are still considerable differences in surgical decision making.To further illustrate this issue，we therefore investigate the resectability of colorectal liver metastasis.

Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Surgical margin

2016-06-25）

（本文編輯：姜爭(zhēng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.005

國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（No.81272677）

310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科

王建偉，Email：jwewawewa@163.com

周鵬揚(yáng)，王建偉.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的可切除性判斷［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：390-397.