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        結直腸黏液腺癌病理學異質性及與預后的關系

        2016-10-19 09:27:33王滿香陳瓊榮
        中華結直腸疾病電子雜志 2016年5期

        王滿香 陳瓊榮

        ?

        ?綜述?

        結直腸黏液腺癌病理學異質性及與預后的關系

        王滿香陳瓊榮

        探討結直腸黏液腺癌臨床病理及分子病理異質性。結合臨床病理診斷積累的經(jīng)驗,并復習國內外相關文獻,總結結直腸黏液腺癌的臨床病理特征、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及對預后的影響。結直腸黏液腺癌病理形態(tài)特征及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)方面的差異,導致不同的臨床生物學行為,對治療的反應及預后均不相同。結直腸黏液腺癌是一類異質性腫瘤,臨床病理和分子病理相結合的精準病理診斷,有利于臨床治療方案的選擇和預后分層。

        結直腸腫瘤;預后;黏液腺癌;異質性

        黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma,MAC)是結直腸癌(colorectal cancer,CRC)的少見病理類型,約占結直腸癌的5%~15%[1],以顯著的細胞外黏液產生為其特點。目前2010年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類認為結直腸的黏液腺癌是一種低分化腺癌,不再對其進行組織學分級[2]。但我們臨床積累的資料以及文獻報道顯示黏液腺癌的病理形態(tài)特征、臨床生物學行為、對治療的反應以及預后并不完全相同,黏液腺癌其實是一類異質性較大的腫瘤。在個體化醫(yī)療日盛的今天,人們開始深入研究黏液腺癌的臨床病理特點、臨床預后及預測價值、分子生物學及遺傳學特征等方面,目前有了一些比較一致的結果,但還有很多方面存在爭議。本文擬從黏液腺癌的病理形態(tài)特征及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性方面初步探討?zhàn)ひ合侔┑漠愘|性及其與預后的關系。

        一、黏液腺癌的定義

        根據(jù)2010版WHO的定義,腫瘤>50%成分為細胞外黏液,黏液內漂浮惡性上皮細胞,形成腺泡、腺管狀、條索狀或單個散在分布(包括印戒細胞)等,可診斷為黏液腺癌;而腫瘤<50%成分為黏液的不歸入黏液腺癌,應診斷為腺癌伴有黏液成分(adenocarcinoma with mucinous component,AMC)[2]。

        二、黏液腺癌的臨床病理特征與預后

        黏液腺癌具有獨特的臨床病理特征,與普通腺癌相比,患者年齡輕,女性多見,術前CEA水平較高,近端結腸常見,腫瘤體積大,分期晚,多灶復發(fā)及腹膜轉移率高,高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性比率高[3-9]。對于黏液腺癌的預后,存在截然不同的觀點。部分研究者認為黏液腺癌是分化差的癌,侵襲性強,預后不良[4,6,10];也有人認為黏液腺癌預后并不比普通腺癌差[11-12]。已有大量的研究對多項臨床病理特征進行對比研究,以期探討其對預后的影響。一項大宗病例分析發(fā)現(xiàn),男性、伴有腸梗阻癥狀及侵襲性生長模式為黏液腺癌的高復發(fā)風險因素;具備其中1項、2項或3項風險因素的黏液腺癌患者,其5年癌癥特異性生存率分別為95.6%、52.1%和0.0%[9]。臨床上黏液腺癌好發(fā)于青壯年,而青壯年患者往往進展快,預后差[13]。這是否意味著年齡是黏液腺癌獨立的預后因素呢?Yeo等對2426例結直腸癌患者進行年齡分組,≤40歲為第一組(Group 1,G1),41~50歲為第二組(Group 2,G2),超過50歲為第三組(Group 3,G3),比較各組臨床病理特征和預后,發(fā)現(xiàn)G1組黏液腺癌發(fā)生率較高,分化較差,區(qū)域淋巴結轉移率及遠處轉移率高,但5年癌癥特異性生存率沒有統(tǒng)計學差異[11]。也就是說,年輕組雖然分期更晚,伴有預后不良因素,但其預后并不更糟,所以年齡不是獨立的預后因素。還有研究者認為黏液腺癌的發(fā)生部位與預后有關系。Razenberg等認為結腸黏液腺癌比普通腺癌死亡風險更低;但直腸黏液腺癌與普通腺癌之間死亡率沒有明顯差別[14]。Hogan等支持結腸黏液腺癌較普通腺癌具有更好的預后[15]。但是John等的數(shù)據(jù)卻得出不同的結論,他們認為直腸黏液腺癌死亡風險比普通腺癌高,而結腸部位兩者沒有明顯差別[16]。這些矛盾的結論讓我們疑惑不已:結直腸黏液腺癌的預后與原發(fā)部位有關嗎?Gao等通過對兩組獨立數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn):發(fā)生于直腸的黏液腺癌是獨立的預后不良因素;但結腸不同部位的黏液腺癌預后有差別:發(fā)生于右半結腸者具有較好的預后,而左半結腸癌則沒有這種優(yōu)勢[17]。一直以來,TNM分期被認為是最重要的預后影響因素。盡管大多數(shù)研究支持黏液腺癌分期更晚,預后更差[12,16,18-19],但也有人對此持不同意見。Verhulst等[8]、Kang等[20]的研究認為黏液腺癌雖然分期更晚,但預后并不比普通腺癌差。Jivapaisarnpong等對多項臨床病理特征作了調查,發(fā)現(xiàn)黏液腺癌預后差可能僅與該組織亞型本身有關,與性別、年齡、部位、TNM分期、術前CEA水平等均無關[21]。而Langner等認為黏液分化(無論范圍)并不影響預后,只有腫瘤級別、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、腫瘤出芽等才與預后相關[12]。Zlobec等[22]和Betge等[23]都證實腫瘤出芽具有獨立的預后價值。眾多的研究既有一致的結果,也有很多的分歧,還需更多深入的研究去發(fā)現(xiàn)與解決問題。目前大多數(shù)人認同TNM分期、腫瘤侵襲性生長或出芽、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、切緣陽性等具有預后價值,因此,在日常病理診斷工作中,需仔細評估這些因素,給臨床提供更有價值的信息。

        三、黏液腺癌的形態(tài)學分級與預后

        WHO分級系統(tǒng)依據(jù)腺管形成比例將腺癌分為高分化、中分化、低分化及未分化,僅適用于普通腺癌。對于黏液腺癌,WHO僅指出上皮的成熟水平?jīng)Q定其分化程度,該亞型具有獨特的預后意義,不再對其分級[2]。然而黏液腺癌細胞既有高分化的腺泡狀、條索狀結構,也有分化差的單個細胞或印戒細胞(圖1),但目前WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類系統(tǒng)既沒有給出分化程度的標準,也沒有說明與預后的確切關系[2];因此,這種未進一步分級的黏液腺癌的診斷不夠精準,也失去了對臨床治療及預后判斷的指導價值。

        近年來一些學者嘗試對結直腸腺癌提出一種新的形態(tài)學分級,并認為這種新的分級系統(tǒng)優(yōu)于WHO分級系統(tǒng),具有更高的可重復性及獨立的預后判斷價值[24-30]。這種新的分級系統(tǒng)是通過計數(shù)分化細胞簇(poorly differentiated clusters,PDC)為基礎的,簡稱PDC分級。PDC定義為腫瘤浸潤灶邊緣出現(xiàn)的≥5個缺乏腺管分化的癌細胞團。Ueno和Barresi等給出了詳細的分級方法[25,28]。簡言之,就是先在低倍鏡下觀察所有的腫瘤視野,找出PDC最豐富的區(qū)域;然后換至20×物鏡,計數(shù)最豐富區(qū)一個視野內PDC的數(shù)目:<5個PDC、5~9個PDC、≥10個PDC分別記為1級(Grade 1,G1)、2級(Grade 2,G2)和3級(Grade 3,G3)(圖2)。研究表明,與WHO分級相比,PDC分級的優(yōu)勢至少體現(xiàn)在以下幾個方面:(1)標準更客觀,觀察者之間可重復性更高;(2)與腫瘤進展及癌癥相關死亡率的相關性更強;(3)對無復發(fā)生存率及癌癥特異性生存率具有獨立的預測價值;(4)與其它臨床病理特征相關:侵襲性生長模式、出芽、淋巴管侵犯、隱匿性淋巴結轉移等;(5)結合微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)進行分級,能更有效地對患者進行預后分層,制定術后個體化治療方案。甚至有人對內鏡活檢樣本采用此分級系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)除了可重復性高之外,縱向對比同一患者活檢樣本及根治術后樣本,PDC分級的前后一致性也較WHO分級高;并且PDC分級可能預測淋巴結受累或pTNM分期情況,另外還可提示手術標本中可能出現(xiàn)的高度侵襲性的組織學特征,如出芽、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、浸潤性生長邊界等[27]。筆者在日常診斷工作中,亦發(fā)現(xiàn)黏液腺癌形態(tài)學的異質性較大,預后差別也很明顯,PDC分級高的黏液腺癌,容易發(fā)生淋巴結轉移(未發(fā)表的數(shù)據(jù))。綜上所述,PDC分級系統(tǒng)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)WHO分級系統(tǒng),其最大優(yōu)勢,就是適用于所有結直腸癌,包括黏液腺癌,并與預后獨立相關,可推薦納入黏液腺癌的常規(guī)分級診斷中。

        圖1 黏液腺癌的不同分化程度(HE染色,×200)。A和B示黏液湖中漂浮的高分化的腺泡狀、條索狀異型腺體;C顯示中分化異型腺體;D示差分化的單個癌細胞或印戒細胞

        圖2 高倍鏡下PDC分級(HE染色,×400):A示<5個PDC,為1級(G1);B示5~9個PDC,為2級(G2);C示≥10個PDC,為3級(G3)

        四、結合MSI狀態(tài)和組織學分級判斷黏液腺癌的預后

        大約15%的散發(fā)性結直腸癌和幾乎全部的Lynch綜合征相關結直腸癌是通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)途徑發(fā)生的,而MSI是由于DNA錯配修復基因(mismatch repair,MMR)突變導致的。常見的MMR基因包括hMSH2,hMSH6,hMLH1,hPMS2這4種。Lynch綜合征相關結直腸癌是一種常染色體顯性遺傳病,約占全部CRC的2%~4%,是由一種或多種MMR基因發(fā)生胚系突變導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的發(fā)生,除了導致結直腸癌外,還可促發(fā)子宮內膜癌、膽管細胞癌等腸外腫瘤[31]。由于MLH1基因啟動子發(fā)生甲基化使該基因沉默、發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性而致的CRC,人們稱之為散發(fā)性MSI性結直腸癌,約占全部CRC的12%左右[32]。目前國內外病理科通常采用免疫組化檢測MMR蛋白表達和/或通過PCR檢測微衛(wèi)星位點偏移情況來篩查這類結直腸癌患者。免疫組化顯示MSH2或MLH1及其結合蛋白(分別為MSH6、PMS2)表達缺失,或單獨存在MSH6或PMS2缺失,提示存在MMR突變和MSI-H。免疫組化作為一種經(jīng)濟簡便的方法可用作初步篩查,如果有缺失,進一步可采用PCR-毛細管電泳法檢測微衛(wèi)星某些位點偏移情況。高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high frequency MSI,MSI-H)的定義為至少2個微衛(wèi)星位點(≥40%)改變;低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(low frequency MSI,MSI-L)是出現(xiàn)1個位點改變或多于1個但在更多位點中<40%發(fā)生改變;微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability,MSS)時,沒有微衛(wèi)星位點發(fā)生改變[31-32]。研究顯示,II期和III期結直腸癌合并MSI-H時,預后相對較好,但接受5-氟尿嘧啶化療并不獲益,而對含伊立替康和奧沙利鉑的化療方案有效[33]。

        伴發(fā)MSI-H是結直腸癌一種明確的有利預后因素[33-35]。WHO指出黏液腺癌不同于普通腺癌,具有獨特的預后意義,多數(shù)黏液腺癌伴發(fā)MSI-H,為低級別腫瘤,而伴隨MSS或MSI-L的黏液腺癌為高級別腫瘤[2]。這種單純依據(jù)MSI狀態(tài)的分級與臨床實際似乎存在一個矛盾:既然黏液腺癌多數(shù)為MSI-H,而具有MSI-H的腺癌表現(xiàn)為低度惡性,因此多數(shù)黏液腺癌預后應該較好;但臨床上多數(shù)黏液腺癌預后不良;有什么因素導致這種矛盾現(xiàn)象呢?有研究將組織學分級與MSI狀態(tài)結合來判斷對預后的影響。Rosty等[36]將738例結直腸癌分別按照組織學分級分為低級別組(low grade,LG)和高級別組(high grade,HG),據(jù)MSI狀態(tài)分為MSI-H和MSI-L/MSS。通過比較分析發(fā)現(xiàn),結合組織學分級和MSI狀態(tài)可將結直腸癌重新分為兩組:(1)低級別組,包括組織學低級別者(無論MSI狀態(tài))和組織學高級別同時具有MSI-H者;(2)高級別組,為組織學為高級別同時伴有MSI-L/MSS者;僅高級別組總死亡率和癌癥特異性死亡率高,而低級別組相應比率較低。因此筆者認為這種新的分級系統(tǒng)可以更好的對患者進行預后分層。雖然WHO并未對黏液腺癌進行組織學分級,但在常規(guī)診斷工作中結合癌組織的分化程度,我們可判斷其組織學級別,再結合MSI狀態(tài),因此,上述分級至少可部分解釋我們前面提出的問題;當然,還需要更多的研究去證實這一新的分級系統(tǒng)的科學性和實用性。最近,PDC分級系統(tǒng)的倡導者們對PDC分級系統(tǒng)與MSI的關系進行了探討[37],發(fā)現(xiàn)該PDC分級系統(tǒng)與Rosty等[36]結合組織學分級和MSI狀態(tài)的分級系統(tǒng)并不矛盾,因為高級別的PDC結直腸癌一般合并MSS而預后不良,因此PDC分級系統(tǒng)加入MSI狀態(tài)后結果依然不變。當然該研究病例數(shù)有限(40例),尚需大宗病例進一步驗證。

        近年來,隨著個體化醫(yī)療的發(fā)展及精準醫(yī)療觀點的提出,國內部分大型醫(yī)院已相繼成熟地開展微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)的檢測[38],通過免疫組化檢測錯配修復(MMR)蛋白缺失和/或通過PCR-毛細管電泳法檢測微衛(wèi)星位點偏移,并用以指導臨床治療方案的選擇及預后判斷。分子病理發(fā)展的日新月異使多種腫瘤相關基因被相繼發(fā)現(xiàn)并進入臨床,而且為臨床醫(yī)生制定個體化治療方案、為防癌咨詢及潛在高風險患者早期干預治療提供理論依據(jù)。

        總之,黏液腺癌具有獨特的臨床病理特征,經(jīng)典病理學認為這是一種特定類型的低分化腺癌,不再對其分級[2]。但最近的研究顯示黏液腺癌其實是一類異質性腫瘤,其生物學行為的差異迫切需要病理醫(yī)師結合病理形態(tài)學和分子病理學對其進行分級,如Rosty等富有成效的探索,發(fā)現(xiàn)結合其病理組織學分級與MSI狀態(tài)的分級系統(tǒng)可以有效的對患者進行預后分層[36];此外,Barresi等倡導的PDC分級系統(tǒng)也值得我們借鑒[24-30,37],并在臨床實踐中檢驗這些理論,以便我們能對黏液腺癌患者給出個體化的精準診斷,并指導臨床治療方案的選擇和預后判斷。

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        The heterogenicity of mucinous colorectal adenocarcinoma and its association with prognosis

        Wang Manxiang,Chen Qiongrong.Department of Pathology,Hubei Cancer Hospital,Hubei 430079,China

        Chen Qiongrong,Email: qiongrongchen@hotmail.com

        To discuss the heterogenicity of mucinous colorectal adenocarcinoma in respect of clinicopathological and molecular pathology.Review of the relevant literatures combining with our experience of pathological diagnosis,we summarize the morphological characteristics,the status of microsatellite and the effect on the prognosis of patients with mucinous colorectal adenocarcinoma.There are obvious difference among the morphological characteristics and the status of microsatellite in the patients with mucinous colorectal adenocarcinoma,which cause different clinic biologic behaviors,different response to treatment and so different prognosis.Mucinous colorectal adenocarcinoma is a kind of heterogeneous cancer.The precise diagnosis combining with the morphology and molecular pathology drawed by the pathologists,which is benefit to select the therapeutic regimen and helpful for prognostic stratification for the patients.

        Colorectal neoplasms;Prognosis;Mucinous adenocarcinoma;Heterogenicity

        2016-06-24)

        (本文編輯:楊明)

        10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.012

        湖北省自然科學基金資助項目(No.2013CFC022)

        430079武漢,湖北省腫瘤醫(yī)院病理科

        陳瓊榮,Email:qiongrongchen@hotmail.com

        王滿香,陳瓊榮.結直腸黏液腺癌病理學異質性及與預后的關系[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志,2016,5(5):428-433.

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