魏少忠　胡勝

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結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：大數(shù)據(jù)和微進(jìn)展的時(shí)代

魏少忠1胡勝2

胡勝主任醫(yī)師，現(xiàn)任湖北省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任。畢業(yè)于中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2003年獲博士學(xué)位，2009年美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者，參與新型癌癥靶向藥物的研發(fā)。從事腫瘤臨床工作20年，擅長(zhǎng)各種惡性腫瘤的個(gè)體化治療，對(duì)肺腫瘤、大腸腫瘤以及腦腫瘤都有深入研究。在腫瘤靶向治療和免疫治療研究中有較高造詣。學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)生物治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員。長(zhǎng)期從事癌癥的靶向治療和細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)和臨床研究工作。目前重點(diǎn)從事惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療的相關(guān)研究。發(fā)表論文50余篇（SCI 6篇），專(zhuān)著2部，主持課題6項(xiàng)，參與課題8項(xiàng)。曾獲“武漢市科技進(jìn)步獎(jiǎng)”和“優(yōu)秀醫(yī)務(wù)工作者”等稱(chēng)號(hào)。兼任《中國(guó)腫瘤》、《腫瘤學(xué)雜志》及《腫瘤防治研究雜志》中英文審稿專(zhuān)家。

依據(jù)大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)有吸引力的研究方向。雖然下一代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)發(fā)展迅速，但科學(xué)和實(shí)踐方面的挑戰(zhàn)導(dǎo)致臨床上進(jìn)展微小。最大的挑戰(zhàn)是驅(qū)動(dòng)突變的識(shí)別，因?yàn)槌薊GFR、MLH1、PIK3CA和KRAS基因異常，結(jié)直腸癌沒(méi)有其他有效的致癌驅(qū)動(dòng)突變存在。發(fā)展生物信息學(xué)工具，超深度測(cè)序和監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）方法，以幫助確定發(fā)生率微小的驅(qū)動(dòng)突變，以及評(píng)估通路的激活，并進(jìn)行聯(lián)合治療的方法，有助于在將來(lái)解決上述問(wèn)題。大多數(shù)候選基因組改變的發(fā)生率微小，限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐。解決策略是發(fā)展個(gè)體化的籃子試驗(yàn)或雨傘試驗(yàn)。

結(jié)直腸腫瘤； 數(shù)據(jù)庫(kù)，核酸； 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)； 微進(jìn)展

在過(guò)去幾十年中，基因組學(xué)研究的發(fā)展進(jìn)一步提示，癌癥是由不同的基因組異常驅(qū)動(dòng)。不同的國(guó)際研究計(jì)劃，如癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）、國(guó)際癌癥基因組協(xié)會(huì)，或者基因組圖譜，都發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌的基因突變組景觀，揭示了每個(gè)結(jié)直腸腫瘤具有多個(gè)高水平的腫瘤分子異質(zhì)性。其數(shù)據(jù)具有3V的特征：數(shù)據(jù)量大（volume of data），數(shù)據(jù)來(lái)源多（variability of data sources）和數(shù)據(jù)處理速度快（velocity of processing the data），即生命科學(xué)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)爆炸（圖1）［1］。計(jì)算機(jī)信息學(xué)、分子醫(yī)學(xué)和生物學(xué)、基因和基因組學(xué)的發(fā)展，對(duì)腫瘤學(xué)家最低學(xué)習(xí)要求是必須強(qiáng)制性繼教培訓(xùn)和學(xué)習(xí)。

圖1　基因組學(xué)研究的發(fā)展

一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的工具

從臨床實(shí)踐上看，檢測(cè)結(jié)直腸癌基因異常的方法，越來(lái)越細(xì)微。免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)EGFR的表達(dá)，隨后熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）分析KRAS將結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分層。目前，也可以用于其它基因的檢測(cè)，如NRAS、FGFR1或CCND1。多基因測(cè)定法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)，來(lái)量化基因表達(dá)，如RT-PCR（OncotypeDX?）、DNA陣列（Mammaprint?）或NanoString技術(shù)（ProsignaTM）。

雖然CRC主要遺傳變異已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20年，引入下一代的測(cè)序（NGS）技術(shù)，以及來(lái)自全基因組獲得的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量與CRC相關(guān)的基因。NGS技術(shù)允許快速和精確癌癥基因組的分析，有針對(duì)性的基因分型在常規(guī)分子診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，促進(jìn)癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展［2］。超深測(cè)序可用于檢測(cè)微小亞克隆的改變，將調(diào)節(jié)靶向治療的繼發(fā)耐藥，同時(shí)，一些中心已開(kāi)始在臨床使用全外顯子測(cè)序（whole-exome sequencing，WES）。RNA測(cè)序可以用于量化RNA表達(dá)和檢測(cè)結(jié)構(gòu)變化，如突變和易位。ctDNA的檢測(cè)也是越來(lái)越流行，正在發(fā)展成為一種無(wú)創(chuàng)技術(shù)替代活檢［3］，監(jiān)測(cè)參與耐藥的基因組改變。最后，鑒于核酸檢測(cè)技術(shù)不足以獲得腫瘤的全面分子譜，也需要考慮檢測(cè)蛋白表達(dá)模式。幾種技術(shù)正在開(kāi)發(fā)，包括TheraLink測(cè)定法，其測(cè)量腫瘤樣品中磷酸化蛋白的水平，以確定該通路是否被激活。

二、基因組學(xué)在結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，目前基因組學(xué)的四個(gè)潛在應(yīng)用，可以提高患者的治療效果。第一個(gè)是識(shí)別發(fā)生率更微小的致癌驅(qū)動(dòng)突變?；蚪M驅(qū)動(dòng)突變可以被定義為負(fù)責(zé)癌癥進(jìn)展的分子變化，因此，以這種基因?yàn)榘悬c(diǎn)消除癌基因依賴(lài)，將會(huì)有明確的治療作用。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，WNT、RAS-MAPK、PI3K、TGF-β、P53和DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair）通路是結(jié)直腸癌常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變。高通量技術(shù)已確定其他潛在的發(fā)生率微小的驅(qū)動(dòng)突變，是藥物的潛在靶點(diǎn)，如APC、TP53、KRAS、PIK3CA、FBXW7、SMAD4、TCF7L2和NRAS［4-7］。然而，識(shí)別基因組候選驅(qū)動(dòng)突變的研究進(jìn)展微小，尚無(wú)可預(yù)測(cè)靶向治療效果的驅(qū)動(dòng)突變。也提示一些癌癥進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)突變可在RNA/蛋白質(zhì)水平進(jìn)行檢測(cè)分析，而不僅在DNA水平。

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，基因組學(xué)的第二個(gè)可能的應(yīng)用是識(shí)別參與繼發(fā)耐藥的基因組改變。在動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)ERBB2、EGFR、FGFR1、PDGFRA和MAP2K1突變是原發(fā)耐藥的機(jī)制。通過(guò)進(jìn)行ctDNA分析和超深度測(cè)序可以實(shí)時(shí)確定繼發(fā)突變事件；ctDNA的非侵入性的分析可能不僅早期發(fā)現(xiàn)異常基因的改變（甚至復(fù)發(fā)前），以及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)疾病的演變過(guò)程（與活檢組織的一次應(yīng)用不同）。例如，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者突變狀態(tài)和蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物濃度可以預(yù)測(cè)瑞戈非尼（regorafenib）的臨床療效［8］。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌基因組學(xué)第三種應(yīng)用是識(shí)別DNA修復(fù)缺陷。使用高通量WES分析43例患者的DNA修復(fù)通路，發(fā)現(xiàn)CDKN1B、XRCC4、EPHX1、NFKBIZ、SMARCA4和BARD1，參與DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)［9］。其他研究也發(fā)現(xiàn)，MMR突變?cè)诩易逍越Y(jié)直腸癌發(fā)生率最高（10.9%），其他基因突變僅為3.3%［10］。

雖然基因測(cè)序有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤DNA修復(fù)缺陷，并促進(jìn)個(gè)體化治療策略，但進(jìn)展微小。PARP抑制劑如奧拉帕尼（olaparib）應(yīng)用于大多數(shù)修復(fù)DNA損傷相關(guān)的腫瘤。然而，MSI-H結(jié)直腸腫瘤患者，olaparib單藥并沒(méi)有明顯療效（與微衛(wèi)星穩(wěn)定患者比較）［11］。通過(guò)olaparib聯(lián)合放射治療，可能提高腫瘤殺傷作用，但毒性將增加。

晚期結(jié)直腸癌治療中，高通量技術(shù)的第四個(gè)潛在應(yīng)用是在個(gè)體層面上識(shí)別免疫逃逸機(jī)制，這是最有希望的方向?？筆D1單藥治療結(jié)直腸癌，表現(xiàn)出抗腫瘤活性，客觀反應(yīng)率為18.5%。然而，目前缺乏可能預(yù)測(cè)這類(lèi)藥物療效的工具，而且也需要尋找靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)其他免疫治療。

基因組學(xué)可以有效用于評(píng)估精密免疫醫(yī)學(xué)的5個(gè)不同方面：（1）從結(jié)直腸癌患者的研究已經(jīng)提出，檢測(cè)新抗原和突變負(fù)荷可以預(yù)測(cè)免疫檢測(cè)點(diǎn)藥物的療效；（2）基因組學(xué)可以用來(lái)量化分析免疫檢測(cè)點(diǎn)蛋白及其配體（如PD-1/PD-L1）的表達(dá)；（3）測(cè)序和基因表達(dá)分析可以檢測(cè)抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）治療耐藥的癌細(xì)胞。例如，一些癌細(xì)胞存在TAP1突變或它們不表達(dá)MHCⅠ類(lèi)分子，兩者均導(dǎo)致對(duì)CTL抵抗；（4）基因組學(xué)可以用于定量和定性分析局部免疫系統(tǒng)，如CD8+T細(xì)胞的滲透可以預(yù)測(cè)抗PD1治療的效果。最后，基因組學(xué)可以用于檢測(cè)遺傳多態(tài)性與免疫反應(yīng)的水平和免疫缺陷關(guān)系。

早期檢測(cè)這些基因組改變，是否一定會(huì)改善臨床結(jié)果，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍然進(jìn)展微小，是重大的挑戰(zhàn)之一。

三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)存在的挑戰(zhàn)和解決方法

盡管在癌癥中，高通量技術(shù)和多個(gè)應(yīng)用方法持續(xù)進(jìn)步，但一些挑戰(zhàn)需要解決，以提高結(jié)直腸癌的個(gè)體化治療。最重要的限制和一些可能的解決方案敘述如下。

（一）改善驅(qū)動(dòng)突變的識(shí)別

開(kāi)發(fā)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的最大應(yīng)用是提高抗腫瘤效果的幅度，因此，識(shí)別并鎖定基因組驅(qū)動(dòng)突變的事件，并與乘客事件區(qū)分開(kāi)是關(guān)鍵，但這顯然是一個(gè)相當(dāng)大的難題。因?yàn)槌薊GFR、MLH1、PIK3CA和KRAS，沒(méi)有任何測(cè)序的項(xiàng)目報(bào)告，已確認(rèn)任何基因組改變可作為臨床前或臨床治療的靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)突變。

最近，隨著人們大規(guī)模的測(cè)序和體細(xì)胞突變相關(guān)的分類(lèi)，計(jì)算生物學(xué)方法不僅可以發(fā)現(xiàn)高度突變的基因，而且通過(guò)與背景突變率比較，發(fā)現(xiàn)基因突變的陽(yáng)性選擇作用，以及基因表達(dá)水平和復(fù)制率，或突變的定位和對(duì)蛋白活性的預(yù)測(cè)。重要的是，這些方法也將有助于確定體細(xì)胞突變是否具有癌基因或腫瘤抑制的作用，從而作為開(kāi)發(fā)靶向治療的依據(jù)。最后，雖然探索DNA方法很深入，要考慮RNA表達(dá)水平也很重要（例如通過(guò)基因表達(dá)陣列檢測(cè)），它已經(jīng)被成功地用于識(shí)別腫瘤細(xì)胞的依賴(lài)基因，而且應(yīng)與DNA突變進(jìn)行整合，以更好地預(yù)測(cè)癌癥的通路。

（二）開(kāi)發(fā)更特異的靶向藥物

結(jié)直腸癌未能提供個(gè)體化的醫(yī)學(xué)往往與缺乏高度的生物活性和特異藥物有關(guān)。例如，PIK3CA突變發(fā)生在約15%的晚期結(jié)直腸癌［12］，并已報(bào)道它是疾病的驅(qū)動(dòng)突變。然而早期臨床試驗(yàn)中，單獨(dú)使用非選擇性PI3K抑制劑表現(xiàn)為溫和的反應(yīng)率（4%）。第二代α選擇性PI3K抑制劑特異性強(qiáng)，并且在動(dòng)物模型體內(nèi)產(chǎn)生更好的抑制。事實(shí)上，這些新抑制劑的初步結(jié)果表明，約7%的PIK3CA突變結(jié)直腸癌患者療效表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定時(shí)間≥6月。第二個(gè)重要問(wèn)題是難以獲得適當(dāng)或可用的藥物。的確，在SHIVA研究中，只有40%（293/741）的基因組改變患者能夠獲得靶向治療，而最終進(jìn)行隨機(jī)化后這一數(shù)值僅為26%，提示基因組檢測(cè)只應(yīng)該在一個(gè)可獲得藥物的范圍內(nèi)進(jìn)行。

因此，加快開(kāi)發(fā)針對(duì)靶點(diǎn)的高特異性和生物活性的藥物尤為關(guān)鍵。

（三）抗腫瘤需要聯(lián)合治療

針對(duì)一個(gè)驅(qū)動(dòng)突變應(yīng)該表現(xiàn)為明顯的抗腫瘤反應(yīng)，但是，腫瘤異質(zhì)性可以導(dǎo)致原發(fā)耐藥。在體外和臨床試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)異常癌癥相關(guān)基因與靶向治療耐藥相關(guān)［13］。

驅(qū)動(dòng)突變的識(shí)別是靶向治療成功的關(guān)鍵，不過(guò)，值得提出的是，絕大多數(shù)晚期患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，這是腫瘤適應(yīng)的結(jié)果。在治療的選擇壓力下，DNA或蛋白質(zhì)水平改變，出現(xiàn)耐藥克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致高度可變的遺傳多樣性和復(fù)雜的克隆結(jié)果。此外，一些研究已經(jīng)報(bào)道不同轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的基因組變化，而如何處理這種水平的異質(zhì)性，目前還不清楚。一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（MATCH-R）對(duì)靶向藥物初始獲益后出現(xiàn)病情惡化患者的進(jìn)展部位進(jìn)行組織活檢，以探索參與耐藥發(fā)生的機(jī)制。針對(duì)不同的轉(zhuǎn)移進(jìn)展部位的多個(gè)驅(qū)動(dòng)突變，使用聯(lián)合治療。

腫瘤適應(yīng)的第二個(gè)機(jī)制是替代蛋白網(wǎng)絡(luò)的激活，繞過(guò)靶向性抑制。在mTOR抑制劑治療的患者中，已經(jīng)觀察到一個(gè)負(fù)反饋回路導(dǎo)致mTORC2激活A(yù)KT，誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體磷酸化（包括IGF-1R），需要聯(lián)合IGF-1R或PI3K抑制劑進(jìn)行治療。此外，針對(duì)多個(gè)基因組改變的治療已經(jīng)出現(xiàn)臨床客觀緩解，包括PIK3CA基因突變和DNA修復(fù)。而且，靶向治療的聯(lián)合，以及與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，可能是根除腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵策略。

四、針對(duì)罕見(jiàn)（發(fā)生率微小）的基因突變的策略

（一）臨床研究的策略

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)包括兩種不同的方法，即分層醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)。分層醫(yī)學(xué)是在特定分子變化的人群中測(cè)試一個(gè)藥物，而個(gè)體化醫(yī)學(xué)是研究個(gè)體化治療是否提高了所有患者的療效。在晚期結(jié)直腸癌，對(duì)納入臨床試驗(yàn)的所有患者進(jìn)行篩查是分層醫(yī)學(xué)的主要限制，因?yàn)楫?dāng)前大多數(shù)候選驅(qū)動(dòng)突變率小于10%。如果假設(shè)，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增率約為10%，而篩查的失敗率為15%左右，則共需要對(duì)8 294例患者進(jìn)行篩查，以進(jìn)行研究。分層醫(yī)學(xué)是目前結(jié)直腸癌研究的主導(dǎo)模式，但事實(shí)上，隨著技術(shù)的進(jìn)步和生物進(jìn)化，將檢測(cè)到罕見(jiàn)的基因組突變，從而導(dǎo)致患者入組更加困難。因此，結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要開(kāi)發(fā)更合適的個(gè)體化醫(yī)學(xué)模型，而不是分層醫(yī)學(xué)。

為了克服分層醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的患者入組問(wèn)題，有五個(gè)可能的解決方案。首先，有必要按比例放大患者數(shù)目，篩選候選基因，以滿(mǎn)足隨后的治療試驗(yàn)。有兩種不同類(lèi)型的個(gè)體化醫(yī)學(xué)分子篩查方案：籃子試驗(yàn)和雨傘試驗(yàn)。籃子試驗(yàn)在多種癌癥中檢測(cè)單個(gè)藥物對(duì)一個(gè)分子變化的效果。此設(shè)計(jì)可允許更快的識(shí)別候選患者，隨后在不同類(lèi)型腫瘤中評(píng)估靶向治療的潛在價(jià)值。在NCI-MATCH跨腫瘤類(lèi)型的個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃中［14］，包括3 000例不同類(lèi)型的癌癥（如結(jié)直腸癌），以便找到有效的靶向治療藥物。另一項(xiàng)STARTRK-2籃子試驗(yàn)正在根據(jù)所有實(shí)體瘤（主要是結(jié)直腸癌和肺癌患者）的NTRK1/2/3，ROS1或ALK狀態(tài)探索Entrectinib的療效。

第二個(gè)解決方案是聚集幾個(gè)基因組改變作為一個(gè)單一的預(yù)測(cè)因子，例如PTEN/PI3K/Akt和Wnt/ β-catenin通常關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，在臨床試驗(yàn)中可檢測(cè)PI3K抑制劑的療效。

第三種方法是在術(shù)前狀態(tài)開(kāi)發(fā)大多數(shù)的藥物。藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程通常包括幾次試驗(yàn)，驗(yàn)證概念，劑量?jī)?yōu)化，生物標(biāo)志物驗(yàn)證和發(fā)展聯(lián)合方案。早期結(jié)直腸癌占50%，多次試驗(yàn)可以在手術(shù)前患者中進(jìn)行，而不是在轉(zhuǎn)移性疾病中進(jìn)行，將加快藥物開(kāi)發(fā)。

第四種潛在的解決方案是使用新型臨床前模型（例如患者來(lái)源異種移植物和離體循環(huán)腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物）。使用循環(huán)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞體外的基因組測(cè)序，以確定預(yù)先存在或新獲得的分子改變，并進(jìn)行藥物敏感度測(cè)試，以確定最佳的個(gè)體化治療。

此外，基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的藥品批準(zhǔn)可以大大加速藥物的開(kāi)發(fā)，如肺癌的ALK抑制劑。實(shí)例中顯示，這種方法首先需要發(fā)現(xiàn)預(yù)后很差的相關(guān)亞型，如RAS突變型結(jié)直腸癌患者。

（二）進(jìn)行合適的方法檢測(cè)基因組突變

雖然結(jié)直腸癌患者分層醫(yī)學(xué)的最大挑戰(zhàn)是入組困難，但其他方面的問(wèn)題也需要考慮并予以解決。最主要的問(wèn)題是不可能在大量患者中進(jìn)行基因組檢測(cè)，這與難以獲得腫瘤（轉(zhuǎn)移）樣本（如骨轉(zhuǎn)移）以及一些樣品中的癌細(xì)胞比例很低有關(guān)?？捎脦追N方法來(lái)克服這些限制。首先，當(dāng)不能獲取組織標(biāo)本或足夠多的癌組織時(shí)，可以應(yīng)用ctDNA檢測(cè)替換活檢。然而，使用這種技術(shù)難以量化拷貝數(shù)的改變。其次，進(jìn)行深度測(cè)序可以分析低百分比癌細(xì)胞的樣品，如MOSCATO試驗(yàn)引進(jìn)NGS（1 000×）增加廣泛基因組檢測(cè)的可行性［15］。

此外，開(kāi)發(fā)替代技術(shù)，以識(shí)別驅(qū)動(dòng)突變，包括基因和蛋白表達(dá)的檢測(cè)，將增加驅(qū)動(dòng)突變患者的數(shù)量。例如，在WINTHER試驗(yàn)中［16］，正在進(jìn)行基因表達(dá)的微陣列分析，并與正常（非癌）組織的基因表達(dá)比較，以進(jìn)行合適的靶向治療。

綜上，結(jié)直腸癌中，基因組學(xué)所驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念是有吸引力的；然而，沒(méi)有證據(jù)表明它可以改善患者的預(yù)后，原因在于來(lái)自科學(xué)性和實(shí)踐的挑戰(zhàn)。在結(jié)直腸癌的領(lǐng)域中，最大的問(wèn)題是除了EGFR、MLH1、PIK3CA和KRAS，缺乏充分明確的驅(qū)動(dòng)突變［17-20］。開(kāi)發(fā)癌癥相關(guān)基因的分類(lèi)，評(píng)估通路蛋白激活的方法，在不遠(yuǎn)的將來(lái)可以更好地識(shí)別這類(lèi)驅(qū)動(dòng)突變。腫瘤全基因組的表征和活化蛋白網(wǎng)絡(luò)將指導(dǎo)聯(lián)合治療，以?xún)?yōu)化療效。最后，實(shí)踐中碰見(jiàn)的挑戰(zhàn)是需要解決的問(wèn)題。臨床研究向個(gè)體化醫(yī)學(xué)，而不是分層醫(yī)學(xué)的方法轉(zhuǎn)變，可能改善患者的預(yù)后。

最后，改善精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用方式也應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的共享問(wèn)題。事實(shí)上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的兩種檢測(cè)模式均可以使用。一種是生物標(biāo)志物公司進(jìn)行檢測(cè)，另一種是公共中心進(jìn)行免費(fèi)檢測(cè)。例如法國(guó)國(guó)家癌癥研究所已在學(xué)術(shù)醫(yī)院免費(fèi)提供所有癌癥患者的基因組信息。

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Precision medicine for colorectal cancer: a big data and micro-progress era

Wei Shaozhong1，Hu Sheng2.1Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China；2Department of Medical Oncology，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China

Hu Sheng，Email: ehusmn@163.com

Precision medicine based on big data is an attractive research field in colorectal cancer.Though the next generation sequencing （NGS） technology has developed rapidly，the challenges from science and practice aspects make the clinical progress fairly slow.In addition to EGFR，MLH1，PIK3CA and KRAS gene abnormalities，no other specific oncogenic driver mutations are found in colorectal cancer，so the biggest challenge is the identification of driver mutations.The development of bioinformatics tools，the application of deep sequencing and circulating tumor DNA （ctDNA） monitoring are helpful to determine rare driver gene mutation rate，assess pathways activation and combine different treatments，which can solve the above problems in future.The change in most candidate genomes is small，which hampers the clinical practice of precision medicine.Individual basket trial or umbrella trial may conquer the limitation.

Colorectal neoplasms； Databases，nucleic Acid； Precision medicine； Micro-progress

2016-05-25）

（本文編輯：姜爭(zhēng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.001

430071 武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院胃腸外科1；湖北省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2

胡勝，Email：ehusmn@163.com

魏少忠，胡勝.結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：大數(shù)據(jù)和微進(jìn)展的時(shí)代［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：370-375.