袁琴　王虛實(shí)　王君鈺　許丹　葉麗花

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤血液科，武漢　430015

欖香烯乳注射液對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響

袁琴#王虛實(shí)王君鈺許丹葉麗花

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤血液科，武漢430015

目的分析研究欖香烯乳注射液對(duì)原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響。方法選取76例原發(fā)性肝癌患者，患者臨床分期均為Ⅱ期、Ⅲ期，隨機(jī)分成兩組每組38例。對(duì)照組采用FAM方案；觀(guān)察組采用FAM方案配合欖香烯乳注射液治療。檢測(cè)患者治療前及治療后的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)、SIL-2R以及肝功能指標(biāo)，并對(duì)比分析兩組患者的檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果觀(guān)察組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+比治療前降低，NK細(xì)胞活性也較治療前升高，而SIL-2R水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBIL水平較治療前均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論欖香烯乳注射液對(duì)原發(fā)性肝癌患者的免疫力起到了正向調(diào)節(jié)作用，提高患者免疫功能。

欖香烯乳；原發(fā)性肝癌；免疫功能；轉(zhuǎn)移

Oncol Prog，2016，14（7）

原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年死于原發(fā)性肝癌的人數(shù)多達(dá)69.6萬(wàn)［1］。我國(guó)原發(fā)性肝癌的流行情況亦十分嚴(yán)峻，該病已成為農(nóng)村和城市病死率最高的惡性腫瘤之一［2］。臨床研究表明［3］，機(jī)體免疫功能直接影響肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)防止腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的期望值越來(lái)越高。欖香烯乳注射液以其抗癌成分治療惡性腫瘤已有多年歷史，同時(shí)該藥也被證明具有提高患者機(jī)體免疫功能的作用［4］。本研究采用欖香烯乳注射液治療原發(fā)性肝癌患者，探討該藥對(duì)患者免疫功能的影響，為原發(fā)性肝癌的治療提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年3月至2015年3月湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者76例，其中男性49例，女性27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委于2011年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)通過(guò)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌［6］。②無(wú)其他重要臟器疾病。③無(wú)精神系統(tǒng)、認(rèn)知功能障礙。④排除月經(jīng)周期、孕產(chǎn)期婦女?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。隨機(jī)分成對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各38例。對(duì)照組男21例，女17例，年齡33～65歲，平均（55.1±9.3）歲；臨床分期：Ⅱ期60.53%（23/38），Ⅲ期39.47%（15/38）。觀(guān)察組男20例，女18例，年齡34～65歲，平均（55.4±8.7）歲；臨床分期：Ⅱ期63.16%（24/38），Ⅲ期36.84%（14/38）。兩組患者年齡、分期等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法

對(duì)照組患者采用FAM方案治療，將5-氟尿嘧啶（5-FU）500～1000 mg，表阿霉素（EPI-ADM）80 mg，絲裂霉素（MMC）10～20 mg，沿導(dǎo)管緩慢注入肝固有動(dòng)脈后，再選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}行栓塞術(shù)。觀(guān)察組患者先灌注欖香烯乳400～600 mg再行FAM方案。21 d為一個(gè)療程。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

全部患者治療3個(gè)周期后進(jìn)行比較。①觀(guān)察檢測(cè)患者治療前及治療后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群，主要包括CD4+，CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)，運(yùn)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)［5］。②按照雙抗體夾心ELISA法測(cè)定可溶性白介素-2受體（SIL-2R），試劑盒購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)免疫教研室。③療效評(píng)價(jià)［6］：完全緩解（CR）：病灶消失且腫瘤未轉(zhuǎn)移，術(shù)后1年未復(fù)發(fā)。部分緩解（PR）：腫瘤縮小＞50%，且腫瘤未轉(zhuǎn)移。穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積變化不明顯。無(wú)效：惡化或者腫瘤轉(zhuǎn)移。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者療效比較

治療后觀(guān)察組完全緩解42.10%（16/38），部分緩解42.10%（16/38），穩(wěn)定13.16%（5/38），無(wú)效2.63%（1/38），觀(guān)察組總緩解率為84.21%（32/38）。治療后對(duì)照組完全緩解28.95%（11/38），部分緩解34.21%（13/38），穩(wěn)定13.16%（5/38），無(wú)效23.68%（9/38），總緩解率為63.16%（24/38）。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.343，P＜0.05）。

2.2治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的比較

結(jié)果表明，兩組患者治療后的CD4+、CD4+/ CD8+均較治療前升高，CD8+比治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀(guān)察組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1　治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比較（％，±s）

表1　治療前后兩組患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.3治療前后兩組患者NK細(xì)胞比較

結(jié)果表明，兩組患者治療后的NK細(xì)胞活性較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀(guān)察組患者治療后的NK細(xì)胞活性高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2　治療前后兩組患者NK細(xì)胞活性比較（％，±s）

表2　治療前后兩組患者NK細(xì)胞活性比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.4治療前后兩組患者SIL-2R比較

結(jié)果表明，經(jīng)治療后，兩組肝癌患者的SIL-2R水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀(guān)察組患者SIL-2R水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者SIL-2R比較（％，±s）

表3 治療前后兩組患者SIL-2R比較（％，±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.05

?

2.5治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)比較

結(jié)果表明，經(jīng)治療后，兩組肝癌患者ALT、AST及TBIL水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。且觀(guān)察組患者ALT、AST及TBIL水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

3　討論

原發(fā)性肝癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未確定。目前認(rèn)為與肝硬化、病毒性肝炎以及黃曲霉素等化學(xué)致癌物質(zhì)和環(huán)境因素具有相關(guān)性［7］。當(dāng)前原發(fā)性肝癌的治療主要以手術(shù)切除為主，該方法雖可有效控制根除局部病灶，但尚不能徹底解決復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等難題［8］。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)和免疫學(xué)的不斷進(jìn)步，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫力、打破免疫耐受從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的概率引起了人們的廣泛關(guān)注［9］。原發(fā)性肝癌患者受癌細(xì)胞困擾，機(jī)體的免疫功能通常低下、紊亂甚至調(diào)節(jié)失常［10］。

表4　兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表4　兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：*與治療前該指標(biāo)相比，P＜0.01

?

T細(xì)胞亞群負(fù)責(zé)直接介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能，同時(shí)還可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用［11］，是維持機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的關(guān)鍵要素。CD4+細(xì)胞也稱(chēng)T誘導(dǎo)性或輔助性細(xì)胞，它可輔助B細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生抗體，發(fā)揮抗腫瘤作用，兩者分別與表達(dá)MHCⅡ類(lèi)和Ⅰ類(lèi)分子的細(xì)胞結(jié)合后，被B7刺激激活，從而發(fā)揮溶瘤作用［12］。因此CD4+水平增高可促進(jìn)機(jī)體免疫力［13］。CD8+細(xì)胞也稱(chēng)抑制性T細(xì)胞或細(xì)胞毒T細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中表現(xiàn)負(fù)性調(diào)節(jié)作用［14］。其抑制CD4+和B細(xì)胞發(fā)揮免疫功能，不利于抗體的形成和免疫反應(yīng)［15］。NK細(xì)胞又稱(chēng)自然殺傷細(xì)胞，具備自然殺傷活性，可參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤功能［16］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的CD4+、CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞均有不同程度的減少，CD8+表現(xiàn)為增加［17］。IL-2R是免疫細(xì)胞表達(dá)的受體，當(dāng)機(jī)體過(guò)量釋放SIL-2R時(shí)血清SIL-2R升高［18］，與IL-2R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，進(jìn)而降低了IL-2的活性，抑制了IL-2R依賴(lài)的免疫作用。

本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+的比值均較治療前增高，CD8+比治療前降低，且觀(guān)察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組。這表明欖香烯乳注射液對(duì)原發(fā)性肝癌患者的免疫力起到了正向調(diào)節(jié)作用，提高了患者的免疫功能。兩組患者NK細(xì)胞活性也較治療前增加，而SIL-2R水平下降，且觀(guān)察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)闄煜阆┦菣煜阆┤樽⑸湟鹤钪饕乃幚沓煞郑哂歇?dú)特的抗癌作用，能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)［19］。同時(shí)還可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡，促進(jìn)瘤苗免疫原性反應(yīng)，加強(qiáng)淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞免疫發(fā)揮等方面實(shí)現(xiàn)提高機(jī)體免疫功能的作用［20］。其主要機(jī)制可能是因?yàn)樵撍幠軌蛑苯幼饔糜诩?xì)胞膜，使腫瘤細(xì)胞破裂，可以改變和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，誘發(fā)和促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。黨曉敏等［21］對(duì)欖香烯乳聯(lián)合化療對(duì)小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯乳聯(lián)合化療對(duì)小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用明顯，其作用機(jī)制與增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。朱郁飛等［22］研究還發(fā)現(xiàn)欖香烯乳能夠抑制Panc-1細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；這可能與Bcl-2低表達(dá)及Caspase-3高表達(dá)有關(guān)。研究結(jié)果還顯示，未發(fā)現(xiàn)因使用欖香烯乳注射液出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。提示欖香烯乳注射液不良反應(yīng)較小，對(duì)正常細(xì)胞和周?chē)准?xì)胞影響較小。

綜上所述，欖香烯乳是一種高效、廣譜的抗癌藥物，其藥理作用多樣，包括直接殺傷癌細(xì)胞，誘導(dǎo)分化凋亡，抑制轉(zhuǎn)移、氧化作用等，欖香烯乳用于原發(fā)性肝癌治療，在提高臨床療效同時(shí)還可促進(jìn)免疫功能，輔助協(xié)同放療、化療等治療手段，值得廣泛應(yīng)用。

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Effect of elemene injection on the immune function in patients with primary liver cancer

YUAN Qin#WANG Xu-shi WANG Jun-yu XU Dan YE Li-hua
Department of Hematology，Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese&Western Medicine，Wuhan 430015，Hubei，China

ObjectiveTo analyze the effect of elemene injection on the immune function of patients with primary liver cancer.Method76 patients with primary liver cancer at stage II or III were enrolled and randomized into study group or control group，with 38 cases in each；FAM regimen was administered in control group，while the study group was additionally given elemene injection on the basis of FAM.The CD4+，CD8+，ratio of CD4+/CD8+，NK cells count，SIL-2R and liver function measures in the two groups before and after treatment were observed.ResultAfter treatment，the level of CD4+，and ratio of CD4+/CD8+were all improved，while CD8+was significantly reduced，and activity of NK cells was improved，besides，SIL-2R level was significantly decreased，as compared with those before treatment，with all differences being statistically significant（P＜0.05）.ALT，AST and TBIL were significantly decreased after treatment，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.ConclusionElemene injection plays a positive role in regulating the immunity of patients with primary liver cancer，which improves the immune function of the patients.

elemene injection；primary liver cancer；immune function；metastasis

R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.17

2016-02-24）

（corresponding author），郵箱：yuanqin_wuhan@163.com