陳振道，陳浩

腦活素聯(lián)合微生態(tài)制劑治療肝性腦病患者療效觀察*

陳振道，陳浩

目的觀察腦活素和微生態(tài)制劑聯(lián)合治療肝性腦病患者的臨床療效。方法選取2014年3月至2015年4月廣東省化州市人民醫(yī)院收治的76例肝性腦病患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合用藥組，每組38例。給予對照組雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片，聯(lián)合用藥組則在給予微生態(tài)制劑的同時，給予腦活素靜脈滴注。兩組均觀察28 d。采用干片法檢測血氨水平，采用ELISA雙抗體夾心法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；采用數(shù)字連接試驗（NCT）和數(shù)字符號試驗（DST）檢測受試者智力能力。結(jié)果經(jīng)過4周治療后，對照組患者NCT和DST評分為（70.47±8.15）和（31.52±8.32），而聯(lián)合用藥組則分別為（41.06±6.61）和（56.89±9.23），聯(lián)合用藥組明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組血氨、ALT、TNF-α、TBIL分別為（69.71±19.56）μmol/L、（66.34± 15.82）U/L、（346.75±45.63）pg/ml和（51.32±8.77）μmol/L，而聯(lián)合用藥組則分別為（49.65±18.33）μmol/L、（58.48±12.66）U/L、（142.57±39.51）pg/ml和（40.19±8.24）μmol/L，聯(lián)合用藥組改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論腦活素聯(lián)合微生態(tài)制劑治療肝性腦病患者效果更為顯著，值得臨床進(jìn)一步驗證。

肝性腦病；腦活素；微生態(tài)制劑；治療

肝性腦?。℉epatic encephalopathy，HE）是以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征［1］，多由急慢性肝功能嚴(yán)重失調(diào)或障礙引起，屬各類型肝衰竭或失代償期肝硬化等多類嚴(yán)重肝病的常見并發(fā)癥［2］，病死率高達(dá)35%～90%［3］。腦活素是動物腦蛋白提取的神經(jīng)保護(hù)劑，對治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的作用［4］。微生態(tài)制劑是指對宿主有益無害的微生物群經(jīng)特殊加工而成的生態(tài)制劑，常用于調(diào)整消化系統(tǒng)微生態(tài)環(huán)境紊亂，治療消化系統(tǒng)疾?。?，6］。我們觀察了腦活素聯(lián)合微生態(tài)制劑治療肝性腦病患者的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料我院2014年3月至2015年4月收治的肝性腦病患者76例，男39例，女37例；年齡34～69歲，平均年齡（43.3±2.1）歲。肝性腦病病因分別為慢加急性肝衰竭30例，失代償期乙型肝炎肝硬化46例。診斷參考中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2013年修訂的《中國肝性腦病診治共識意見》［7］，其中Ⅰ期20例，Ⅱ期25例，Ⅲ期18例，Ⅳ期13例。

排除精神疾病、合并有其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組38例和聯(lián)合治療組38例，兩組患者年齡、性別、血氨、肝功能和HE分期均無顯著性差異（P＞0.05）。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法兩組患者均控制蛋白攝入，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，持續(xù)低流量吸氧。給予對照組雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號S19980004）1.0口服或胃管注入，3次/d，治療28 d；聯(lián)合治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予醒腦素（施普善注射液，奧地利依比威藥物有限公司，批準(zhǔn)文號H20100440）5 mL，加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，慢滴，1次/d，治療28 d。

1.3觀察指標(biāo)采用干片法檢測血氨水平（上海羽朵生物科技有限公司）；采用ELISA雙抗體夾心法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（上海科華生物工程股份有限公司）；采用比色法測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT，上海信裕生物技術(shù)有限公司）；采用改良J-G法測定血清總膽紅素（TBIL，北京百奧萊博科技有限公司）；采用溴甲酚綠法測定白蛋白（上海通蔚實業(yè)有限公司）；使用中儀康輝國際貿(mào)易公司提供的CoaguChek XS檢測儀測定INR；采用數(shù)字連接試驗（Number connection test，NCT）記錄患者連接數(shù)字所用的時間；采用數(shù)字符號試驗（digit symbol test，DST）記錄受試者90 s內(nèi)寫出的與數(shù)字對應(yīng)的符號數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以（±s）表示，對正態(tài)分布的計量資料行t檢驗，P＜0.05為存在顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。

2　結(jié)果

2.1兩組NCT和DST評分變化經(jīng)過4周治療，聯(lián)合用藥組NCT和DST評分改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2兩組血氨、ALT和細(xì)胞因子水平變化經(jīng)4周治療，聯(lián)合用藥組血氨、ALT、TNF-α和TBIL改善優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3兩組血清白蛋白和凝血功能指標(biāo)比較見表3。

2.4并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸情況對照組死亡16例，聯(lián)合用藥組死亡6例。

2.5不良反應(yīng)本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1　兩組治療前后NCT和DST評分（±s）比較

表1　兩組治療前后NCT和DST評分（±s）比較

與治療前比，①P＜0.05；與對照組比，②P＜0.05

例數(shù)NCT評分DST評分對照組治療前3885.31±9.5725.42±7.25治療后2270.47±8.15①31.52±8.32①聯(lián)合組治療前3884.86±9.1125.34±8.21治療后3241.06±6.61①②56.89±9.23①②

表2　兩組治療前后血氨、ALT和細(xì)胞因子水平（±s）比較

表2　兩組治療前后血氨、ALT和細(xì)胞因子水平（±s）比較

與治療前比，①P＜0.05；與對照組比，②P＜0.05

例數(shù)血氨（μmol/L）ALT（U/L）TNF-α（pg/ml）TBIL（μmol/L）對照組治療前38108.24±25.47129.53±24.92481.62±114.3778.05±11.62治療后2269.71±19.56①66.34±15.82①346.75±45.63①51.32±8.77①聯(lián)合組治療前38110.62±26.98133.63±23.32486.23±105.6879.56±13.41治療后3249.65±18.33①②58.48±12.66①②142.57±39.51①②40.19±8.24①②

表3　兩組治療前后血清ALB和INR水平（±s）比較

表3　兩組治療前后血清ALB和INR水平（±s）比較

與治療前比，①P＜0.05；與對照組比，②P＜0.05

ALB（g/L）INR對照組治療前3825.86±7.633.42±0.56治療后2227.57±6.59①2.96±0.45①聯(lián)合組治療前3826.12±6.853.49±0.42治療后3236.45±7.21①②1.85±0.32①②

3　討論

肝性腦病作為一種肝臟嚴(yán)重病變后導(dǎo)致的神經(jīng)異常綜合征［8］，是多種肝臟疾病常見的并發(fā)癥和死亡原因，常表現(xiàn)為肝功能失調(diào)、代謝紊亂以及行為、智力、情感方面障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，對患者的身心健康造成巨大的傷害，也嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量［9］。目前，對肝性腦病的發(fā)病機(jī)制有多種說法，包括氨中毒假說、γ-氨基丁酸/苯二氮（GABA/BZ）復(fù)合體假說、角質(zhì)病假說、神經(jīng)遞質(zhì)改變假說和錳中毒假說等等［10］。由于肝性腦病發(fā)病誘因復(fù)雜，多方面多手段治療肝性腦病無疑是更適宜的治療方案。

氨中毒假說是目前得到較多醫(yī)學(xué)界認(rèn)同的學(xué)說［11］。人體內(nèi)的氨一般來自腸道細(xì)菌的分解產(chǎn)物，而HE患者由于胃腸道蠕動緩慢，菌群失調(diào)，常會導(dǎo)致血氨升高［12］，肝臟是主要分解氨的器官，HE患者肝臟往往伴有嚴(yán)重的肝功能損害，代謝氨的能力嚴(yán)重下降，大量增加的氨進(jìn)入血腦屏障，擾亂大腦運(yùn)行代謝，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂［13］。分解氨以及減少氨的產(chǎn)生無疑是治療的關(guān)鍵，以往常用乳果糖類藥物作為主要用藥，但此類藥物常會導(dǎo)致腹瀉等不良反應(yīng)。微生態(tài)制劑是指由微生物或促進(jìn)微生物生長物質(zhì)而制成有益菌制劑［14］，常用的菌種有植物乳桿菌、地衣芽孢桿菌、枯草芽抱桿菌、雙歧桿菌等。人體腸道內(nèi)有高達(dá)10萬億的腸道菌群，HE患者腸道內(nèi)往往菌群失去平衡，大量有害菌不斷產(chǎn)生氨［15］，大量的炎性介質(zhì)通過門靜脈到達(dá)肝臟，加重患者病情。微生態(tài)制劑可以補(bǔ)充和促進(jìn)有益菌的生長，抑制有害菌生長，從而減少氨的產(chǎn)生［16］，還可以使腸道的pH值降低，將氨變?yōu)殡y吸收的離子型銨排出體外，同時通過有益菌分解炎性介質(zhì)，重塑HE患者已被破壞的腸道菌群，緩解氨和炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)對患者肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害［17］。

錳在人體內(nèi)主要排泄器官為肝臟，以往研究表明，HE患者因肝功能受損，常會出現(xiàn)大量錳累積體內(nèi)的情況。過量的錳沉積于肝臟，會降低三磷酸腺苷酶的活性，致肝臟的代謝受到破壞［18］，還會導(dǎo)致膽紅素分泌減少，并產(chǎn)生錳-膽紅素絡(luò)合物，進(jìn)一步擾亂肝對錳的排泄。錳可以突破大腦的血腦屏障，破壞神經(jīng)元，大量的錳會沉積于大腦基底節(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，并破壞其中的線粒體，錳也會影響星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的攝取，損害大腦的能量代謝［19］，大量的錳還會加快神經(jīng)類固醇的合成，增強(qiáng)γ-氨基丁酸的作用，導(dǎo)致中樞抑制效應(yīng)。腦活素是一種提取自動物豬腦蛋白，由多種氨基酸組成的神經(jīng)保護(hù)劑。其分子量低于10000，可突破血腦屏障，作用于腦部。腦活素可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞蛋白合成，改善腦部的能量代謝［20］，同時可以供應(yīng)大量的氨基酸和腦蛋白，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)。腦活素還可以維護(hù)腦細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，使到線粒體Ca2+超載減少，提高線粒體的活性，起到保護(hù)腦部線粒體的作用［21］。還可以促進(jìn)腦細(xì)胞對葡萄糖和氧的吸收，增強(qiáng)腦部對錳的抵御力。此外，它還能減少自由基，具有抗炎的作用。腦活素對改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知能力具有良好的療效。

本研究聯(lián)合用藥組患者治療后NCT和DST評分與治療前比較均有明顯的改善，而對照組則變化不大，說明腦活素可有效改善患者智力、行為、認(rèn)知方面的能力。在血氨、ALT、TNF-α、TBIL改善方面，聯(lián)合用藥組也較對照組更明顯。在肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中，氨與錳存在一定的協(xié)同作用，均共同影響患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞，損害線粒體功能以及干擾腦部的正常能量代謝。腦活素與微生態(tài)制劑聯(lián)合使用，既可以改善氨的產(chǎn)生和排泄，維護(hù)肝臟等消化系統(tǒng)的功能平衡，也減少了過量的氨對腦部的損害。同時，還可保護(hù)腦部神經(jīng)元和線粒體，減少炎性介質(zhì)的損害，恢復(fù)腦部正常代謝。兩種藥物聯(lián)合使用，可分別治療HE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)病變，對引起HE的氨和錳兩方面都能起到一定的療效，改善了患者肝臟和腦部功能?？梢娔X活素與微生態(tài)制劑聯(lián)合使用具備協(xié)同互補(bǔ)的作用，可更全面地治療肝性腦病。

［1］中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會和肝病學(xué)分會.中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）.中華消化雜志，2013，33（9）：581-592.

［2］Bajaj JS，Thacker LR，Heuman DM，et al.The Stroop smartphone application is a short and valid method to screen for minimal hepatic encephalopathy.Hepatology，2013，58（3）：1122-1132.

［3］涂傳濤.肝性腦病的診斷方法及其研究進(jìn)展.實用肝臟病雜志，2009，12（2）：158-160.

［4］萬志榮，李繼來.施普善（腦活素）對急性缺血性卒中的臨床療效研究.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（11）：1181-1183.

［5］覃燕玲.我院微生態(tài)制劑在慢性肝病治療中的應(yīng)用評價.實用藥物與臨床，2012，15（9）：585-587.

［6］崔英.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效評價.中外醫(yī)療，2012，7（19）：91-92.

［7］F erenci P，Lockwood A，Mullen K，et a1.Hepatic encephalopathy-definition，nomenclature，diagnosis，and quantification：final report of the working party at the 11 th World Congresses of Gastroenterology，Vienna，1998.Hepatology，2002，35（3）：716-721.

［8］Mullen KD，Prakash RK.Management of covert hepatic encephalopathy.Clin Liver Dis，2012，16（1）：91-93.

［9］白啟軒，賈繼東.肝性腦病的研究進(jìn)展.現(xiàn)代消化及介入診療，2009，14（1）：29-32.

［10］Bajaj JS，Cordoba J，Mullen KD，et a1.Review article：the design of clinical trials in hepatic encephalopathy-an International SocietyforHepaticEncephalopathyandNitrogenMetabolism（ISHEN）consensus statement.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（7）：739-747.

［11］Zheng G，Zhang LJ，Cao Y，et a1.Venous blood ammonia can be associated with cerebral blood flow in hepatic encephalopathy.Hepatology，2013，58（2）：832-833.

［12］胡麗，歐陽義.納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化并肝性腦病的臨床研究.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（7）：50-51.

［13］肖政，尹雄章，黃澤中.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病30例.醫(yī)藥導(dǎo)報，2103，32（5）：623-625.

［14］陳詩煥.益生菌制劑對預(yù)防和治療肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥的影響.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2008，20（3）：277-278.

［15］秦慶福，李洪福.慢性肝病與腸道菌群的研究進(jìn)展.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24（5）：476-477.

［16］張安忠，楊崇美.微生態(tài)制劑在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用.山東醫(yī)藥，2011，51（35）：104.

［17］胡曄，趙桂鳴，張英平.微生態(tài)制劑治療肝性腦病的研究進(jìn)展.中國肝臟病雜志（電子版），2009，1（9）：50-55.

［18］荊俊杰，陸曉青，陳敏，等.錳對小鼠腦和肝臟脂質(zhì)過氧化及其鈣、鐵、鋅的影響.毒理學(xué)雜志，2009，23（2）：138-140.

［19］鄭安，朱丕業(yè).錳對神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，40（9）：2009，40（9）：797-800.

［20］張青堂，張健，李安民.腦活素治療新生兒缺氧缺血性腦病臨床觀察.實用兒科臨床雜志，2009，19（7）：610-611.

［21］羅恒.腦活素聯(lián)合胞二磷膽堿治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（28）：64-65.

（收稿：2016-01-04）

（本文編輯：陳從新）

Observation of the clinical efficacy of cerebrolysin combined with probiotics in treatment of patientswith hepatic encephalopathy

Chen Zhendao，Chen Hao.
Department of Gastroenterology，People'sHospital，Huazhou 525100，Guangdong Province，People's Republic of China.E-mail:czd0813@sina.com

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of combined treatment of cerebrolysin and probiotics for patients with hepatic encephalopathy（HE）.Methods76 patients with HE were randomly divided into combined treatment group and control group，with 38 cases in each.The patients in control group were treated with probiotics for 4 weeks，and the patients in combined treatment group were treated with cerebrolysin and probiotics for 4 weeks.The scores of number connection test（NCT）and digit symbol test（DST）were applied to evaluate brain functions.The blood ammonia，ALT，tumor necrosis factor-α（TNF-α）and serum bilirubin levels were assessed before and after the treatment.ResultsAt the end of 4 week treatment，the scores of NCT and DST in control group were（70.47±8.15）and（31.52±8.32），while they were（41.06±6.61）and（56.89±9.23）respectively in combined treatment group，significantly different in the two groups（P<0.05）；The levels of blood ammonia，ALT，TNF-α and TBIL in control group were（69.71±19.56）μmol/L，（66.34±15.82）U/L，（346.75±45.63）pg/ml，and（51.32±8.77）μmol/L，while they were（49.65±18.33）μmol/L，（58.48±12.66）U/L，（142.57±39.51）pg/ml and（40.19±8.24）μmol/L in combined treatment group，with statistically significant difference（P<0.05）.ConclusionThe clinical efficacy of cerebrolysin combined with probiotics for treatment of patients with HE is good，and it is worth to prove in clinical practice.

Hepatic encephalopathy；Cerebrolysin；Probiotics；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.018

國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：81300279）；中國博士后科學(xué)基金資助項目（編號：2012M521579）；廣東省自然科學(xué)基金資助項目（編號：S2013040013549）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金資助項目（編號：A2014020）

525100廣東省化州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科（陳振道）；廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（陳浩）

陳振道，男，33歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。E-mail：czd0813@sina.com