姚云潔，肖朗，楊才興，盧林，劉鴻凌

中草藥所致DILI患者臨床和肝組織病理學特點分析

姚云潔，肖朗，楊才興，盧林，劉鴻凌

目的分析近年來所收集的中草藥所致藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床及肝組織病理學資料的特點。方法收集2010年1月至2015年1月收治的305例中草藥所致DILI患者的臨床資料，采用ELISA法檢測血清抗甲型肝炎病毒IgM、抗戊型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒表面抗原、抗丙型肝炎病毒抗體、抗EB病毒IgM和抗巨細胞病毒IgM，常規(guī)進行肝活檢。結果本組DILI患者臨床癥狀和體征主要有納差（46.6%）、乏力（64.3%）和脾腫大（78.0%）；臨床分型以肝細胞型（40.0%）為主，87.9%患者發(fā)病前用藥持續(xù)時間大于2周；肝組織病理學表現(xiàn)為中度炎癥和纖維化（G2-3S2-3占59.0%）；致肝損傷的單一中草藥主要為何首烏（11.8%）、雷公藤（10.8%）和黃藥子（9.2%），中成藥復合制劑主要以治療銀屑病（13.8%）和骨關節(jié)類疾病（5.6%）中成藥為主；三種單一中草藥發(fā)病前用藥時間均短于中成藥復合制劑；停藥及對癥治療24 w后284例（93.1%）患者恢復正常。結論中草藥致肝損傷發(fā)病前用藥時間較長，起病較緩慢，需要引起臨床重視。

藥物性肝損傷；中草藥；臨床特征；病理學

中草藥所導致的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）在我國十分常見。由于廣泛的開發(fā)，越來越多的中草藥制劑或者片劑開始應用于臨床實踐，中草藥所致DILI也有逐年遞增的趨勢。與成分確定的西藥相比，中草藥成分相對較為復雜，常見的致肝損傷的中草藥有何首烏、雷公藤、黃藥子等以及一些中草藥復合制劑或片劑，部分中草藥的肝損傷具有初期臨床反應不明顯、潛伏期長，并且易與其它肝臟疾病相混淆，因而這些中草藥所致DILI的臨床表現(xiàn)和特點還有待進一步探討和總結。本文通過對305例中草藥所致DILI患者的臨床特點及相關指標進行分析，以期為中草藥的臨床應用提供一定參考。

1　資料與方法

1.1病例來源2010年1月至2015年1月解放軍第302醫(yī)院收治的中草藥所致DILI患者305例（男性108例，女性197例）；年齡12～89歲，平均年齡（43.1±15.0）歲。DILI診斷標準：根據既往用藥史、肝臟病理活檢及RUCAM評分標準［1-5］等進行。中藥所致DILI的分型參考美國藥物肝毒性指導委員會（Drughepatotoxicitysteeringcommittee，DHSC）修訂的3種分型標準［6］:（1）肝細胞損傷型:谷丙轉氨酶（ALT）≥3×正常值上限，且ALT/堿性磷酸酶（ALP）≥5；（2）膽汁淤積型:ALP≥2×正常值上限，且ALP/ALT＞2；（3）混合型:ALT＞3×正常值上限，ALP＞2×正常值上限，且2＜ALT/ALP＜5。排除有可能引起肝炎的各種病毒感染史及現(xiàn)癥感染（包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒等），通過詢問既往病史及相關檢查排除先天性膽紅素代謝障礙患者。

1.2檢測采用ELISA法檢測血清抗甲型肝炎病毒IgM、抗戊型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒表面抗原、抗丙型肝炎病毒抗體（上海科華生物工程股份有限公司）；采用ELISA法檢測抗EB病毒IgM和抗巨細胞病毒IgM（深圳市科潤達生物工程有限公司）；肝功能指標的檢測使用全自動生化分析儀（HITACHI 7600）。

1.3肝活檢對無肝穿刺禁忌證的患者，在知情同意的前提下，經超聲引導下經皮膚穿刺獲取肝臟標本10～25 mg，標本經HE染色等處理后于顯微鏡下鏡檢。根據Metavir評分確定肝臟的炎癥分級（G）和纖維化分期（S）。所有的標本鏡檢均由2名具有5年以上病理活檢經驗的病理科醫(yī)師各自獨立完成。1.4統(tǒng)計學方法數據分析應用SPSS17.0軟件，對均數±標準差服從正態(tài)分布的資料采用t檢驗。對不符合正態(tài)分布的資料以中位數（四分之一分位距，四分之三分位距）表示，當P＜0.05時，被認為差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1臨床癥狀及特點在所有符合DILI診斷的305例患者中，其癥狀及體征主要有：發(fā)熱11例（3.61%），乏力196例（64.3%），納差142例（46.6%），腹脹47例，（15.4%），惡心63例（20.7%），瘙癢22例（7.21%），尿黃135例（44.3%），皮疹7例（2.30%），灰白便16例（5.25%），脾腫大238例（78.0%）；肝細胞型、淤膽型和混合型分別為122例（40.0%）、93例（30.5%）和90例（29.5%）；應用引起肝損傷的相關藥物發(fā)病前用藥持續(xù)時間為小于2 周37例（12.1%），2周～8周132例（43.3%），大于8 周136例（44.6%），如圖1所示。

圖1　305例患者臨床資料

2.2實驗室檢查305例患者入院時血清ALT水平為181（53.5，527.5）U/L，升高257例（84.3%）；AST為141.5（68.5，584）U/L，升高276例（90.5%）；TBIL為26.9（14.2，126.8）μmol/L，升高195例（63.9%）；DBIL 13.9（4.9，81.7）μmol/L；GGT 45.8（21.6，189.4）U/L；ALP 127.5（86.3，189.6）U/ L；TBA 21.5（6.0，151.0）μmol/L。

2.3應用藥物種類具體藥物種類及例數如表1所示。治療銀屑病類中成藥主要包括消銀散、克銀丸、消銀片、康銀靈、銀屑靈、復方青黛丸等；治療骨關節(jié)病類中成藥主要包括骨康膠囊、骨筋丸膠囊、仙靈骨葆膠囊、迪通膠囊、活絡止痛丸、六味壯骨顆粒等；其它種類里包括成分不明的復合制劑和湯劑等。不同藥物種類在發(fā)病前用藥時間、ALT、AST水平上未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

表1　不同中草藥致DILI患者臨床特點

2.4肝組織病理學表現(xiàn)特點在本研究中，213例患者接受了肝組織活檢，部分患者肝活檢組織HE染色如圖2所示。根據Metavir評分，診斷G2S285例（39.9%）、G2S342例（19.7%）、G3S233例（15.5%）和G3S3期20例（9.4%），其它患者GS分期如下：G1S02例（0.9%）、G1S15例（2.3%）、G1S23例（1.4%）、G1S31例（0.5%）、G2S02例（0.9%）、G2S16例（2.8%）、G3S02例（0.9%）、G3S15例（2.3%）、G4S24例（1.9%）、G4S33例（1.4%）。

圖2　部分患者肝活檢組織學表現(xiàn)（HE，100×）

2.5治療及轉歸所有患者一經診斷，即停用可疑致肝損傷的中草藥，并臥床休息，給予保肝、退黃、降酶等對癥治療。治療4周后，192例（63.0%）患者血清ALT和TBIL水平恢復正常，8周后267例（87.5%）ALT和TBIL恢復正常。隨訪24周，284例（93.1%）ALT、TBIL恢復正常，失訪13例（4.26%），無效5例（1.64%），死亡3例（0.98%，其中2例為晚期腫瘤，1例為慢性肝衰竭）。

3　討論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)中草藥所致肝損傷患者女性要明顯多于男性，這與國內一些研究結果相似［7，8］，可能與女性更敏感的求醫(yī)愿望或者肝腎微粒體藥酶活性略低于男性有關［9，10］。另外，患者主要以中老年人為主，主要是由于中老年人是使用中草藥的主要人群，且中老年人生理機能減退、肝臟代償能力下降，部分患者同時合并基礎疾病或長期服藥。

從本研究結果來看，患者一般在應用中草藥4周后發(fā)病，癥狀、體征也主要以乏力、納差、脾腫大等為主，同時大多數患者AST升高明顯，說明中草藥所致DILI一般呈慢性累積性進展，即用藥時間越長，其發(fā)生肝損傷的可能性越大。因此，合理特別是減少中草藥應用的持續(xù)時間對于有效控制和減少中草藥致DILI的發(fā)生率十分重要。本組患者肝損傷的臨床分型主要以肝細胞型為主，說明其損傷主要累及肝細胞，其機制可能是藥物代謝途徑受干擾、免疫及非免疫因素等［11，12］，由于中草藥成分以及比例相對復雜，具體機制還有待進一步研究。

在致肝損傷中草藥中，以何首烏、黃藥子和雷公藤較為常見。何首烏因具有潤腸通便、解毒以及消癰等功效而被廣泛應用，然而泡制方法或工藝的不同，都有可能改變何首烏致肝損傷的程度［13］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，何首烏致肝損傷呈現(xiàn)“毒-時-量”效應，即隨著時間的延長或劑量增加，其對肝臟的毒性作用增強［14］。進一步研究表明，何首烏中含有的大黃素及鞣質類，可能是引起肝損傷的主要成分［15］，且大黃素誘導肝細胞凋亡的作用同樣具有時間和空間的累積效應［16］。黃藥子則因具有清熱解毒、涼血止血以及化痰散結的功效而常見于臨床，其致肝損傷的主要成分可能是黃藥子萜A、黃藥子萜B和黃藥子萜C［17］。與何首烏相似，黃藥子致肝損傷的程度與給藥劑量以及用藥時間有關［18］。從中醫(yī)的角度來看雷公藤具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結等功效，而在臨床上雷公藤更多的被用于免疫相關的疾病。雷公藤的主要有效成分之一是二萜類內酯醇-雷公藤甲素，該成分也是引起肝損傷的主要成分［19］。雷公藤除了具有肝毒性，還具有消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)毒性，其不良反應高發(fā)，從而影響了其臨床應用［20］。在大鼠實驗中雷公藤致肝損傷也具有一定的“時-毒”關系。另外，梁偉坤等的臨床數據表明雷公藤致肝損傷可能存在劑量的累加效應?？偟膩碚f，這三種中草藥均與用藥時間和劑量相關，如果保持劑量不變，時間越長越容易發(fā)生肝損傷，而本研究中應用這三種中草藥的大多數患者發(fā)病前用藥時間并不短，說明本研究的結果與這三種中草藥的肝毒性累積效應相一致。在臨床上，對于有明確致肝損傷作用的中草藥來說，合理的控制每次用藥劑量以及用藥持續(xù)時間十分重要，與此同時，還需要常規(guī)監(jiān)控肝功能變化，并結合病情實際用藥，以確定是否繼續(xù)用藥。

治療銀屑病和治療骨關節(jié)病的中草藥主要以中草藥復合制劑為主，因而這類中成藥往往含有多達數十種中草藥，生產流程也比較固定，在臨床應用之前經過了前期臨床試驗，肝毒性也理應小于有明確肝毒性的單一中草藥。在本研究中，這兩類中成藥致肝損傷的作用不管從炎癥程度還是發(fā)病時間都相對輕于何首烏、黃藥子或雷公藤，因而中草藥復合制劑致肝損傷相較于單一中草藥而言更為隱匿，對于臨床工作者而言，此類藥物的使用所致的肝損傷更應該引起重視。

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（收稿：2016-02-01）

（本文編輯：陳從新）

ObjectveTo explore the clinical and pathological features of patients with Chinese herbal drug-induced liver injury（DILI）in recent years.Methods305 patients with Chinese herbal drug-induced liver injury betweenJan 2010 and Jan 2015 were enrolled in this study.The serology for exclusion of viral infection were done by ELISA，and liver biopsies were performed routinely.The clinical symptoms，findings of laboratory examinations were analyzed retrospectively.ResultsMajor symptoms and signs in these patients included fatigue （64.3%），anorexia（46.6%）and splenomegaly（78.0%）；Hepatocellular type（40.0%）was the major clinical type，and 87.9%of the patients had taken Chinese herbal medicine for more than 2 weeks before the occurrence of liver injury；The main pathological changes in the liver tissues were moderate inflammation and fibrosis（G2-3S2-3 accounted for 59.0%）；Liver injury-induced by administration of polygonum multiflorum accounted for 11.8%，thunder god vine for 10.8%，airpotato yam rhizome for 9.2%and compounded herbal medicine for the treatment of psoriasis for 13.8%，and osteoarthrosis for 5.6%；the three above-mentioned herbal medicine took shorter times to induce liver injury；After 24-week management by withdrawal of suspected medicines and supporting treatment，284 patients（93.1%）recovered.ConclusionChinese herbal drug-induced liver injury has slow onset，and it could take long before being noticed.More attentions mustbe paid in clinical practice.

Drug-induced liver injury；Chinese herbal medicine；Clinical features；Pathology

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.014

401120重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院感染病科（姚云潔，肖朗，楊才興，盧林）；北京解放軍第302醫(yī)院肝移植內科（劉鴻凌）

姚云潔，女，41歲，醫(yī)學碩士，副主任醫(yī)師。主要從事慢性肝炎/肝硬化的診治研究。E-mail：891426884@qq.com

劉鴻凌，E-mail：lhl7125@sina.com

Clinical and pathological features of patients with Chinese herbal drug-induced liver injuryYao Yunjie，Xiao Lang，Yang Caixing，et al.Department of Infectious Diseases，Yubei People's Hospital，Chongqing 401120，China