饒慧瑛

丙型肝炎直接抗病毒治療研究進(jìn)展

饒慧瑛

丙型肝炎；直接抗病毒藥物；進(jìn)展

Hepatitis C；Directly acting antiviral agents；Progress

目前，我國針對(duì)慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（standard of care，SOC）仍然是聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，PEGIFN）-α聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV），簡稱PR治療。但是近年來，針對(duì)HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的許多小分子化合物研究進(jìn)展非常迅速，這些藥物被統(tǒng)一命名為直接作用抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs）。在歐美地區(qū)，DAAs已經(jīng)替代PR成為慢性丙型肝炎抗病毒的SOC方案，無干擾素和利巴韋林的DAAs治療已成為現(xiàn)實(shí)。DAAs具有抗病毒強(qiáng)效、不良反應(yīng)少、療程短、口服給藥、服用藥片少等多種優(yōu)點(diǎn)。

1　DAAs的分類

DAAs又稱HCV特異性靶向抗病毒治療藥物，這類藥物特異性作用于HCV復(fù)制周期，主要包括以下幾類：非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural，NS）3/4A蛋白酶抑制劑（protease inhibitors）、NS5A蛋白抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等［1］。

1.1NS3/4A蛋白酶抑制劑HCV NS3/4A是位于NS3 N端的NS3絲氨酸蛋白酶與NS4A形成的穩(wěn)定二聚體，在HCV多聚蛋白NS3～NS5區(qū)域的翻譯加工過程中發(fā)揮重要作用［2，3］。NS3/4A蛋白酶抑制劑能與酶的活性中心結(jié)合，干擾非結(jié)構(gòu)蛋白的剪切，從而阻止病毒的復(fù)制。NS3/4A蛋白酶抑制劑還能恢復(fù)IFN調(diào)節(jié)因子3，從而更好地發(fā)揮先天性抗病毒免疫應(yīng)答［4］。蛋白酶抑制劑抗病毒效果較強(qiáng)，為基因1型特異性，耐藥屏障較低。

1.2NS5A蛋白抑制劑HCV的NS5A蛋白上存在IFN敏感決定區(qū)，且NS5A對(duì)HCV的復(fù)制和組裝有調(diào)節(jié)作用。因此，NS5A也是特異性抗HCV的重要靶標(biāo)。NS5A蛋白抑制劑抗病毒效果較強(qiáng)，可針對(duì)基因1型和4型，耐藥屏障較低。

1.3NS5B聚合酶抑制劑NS5B RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP）在HCV復(fù)制中起著重要作用。正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞不表達(dá)與NS5B聚合酶功能相同的酶。作為抗病毒藥物，針對(duì)NS5B RdRP的特定抑制劑包括核苷類似物和非核苷類似物NS5B聚合酶抑制劑［5］。核苷類似物抑制劑抗病毒效果作用中等，可針對(duì)多種基因型，耐藥屏障較高。非核苷類似物抑制劑抗病毒活性為低至中等度，為基因1型特異性，耐藥屏障較低。

2011年以來，以上三類藥物中的多種藥物已陸續(xù)在美國、歐洲和日本等地上市（表1）［6］，在臨床試驗(yàn)和治療實(shí)踐中都取得了比較好的療效。

2　已上市DAAs的臨床適應(yīng)證

所有HCV感染初治或經(jīng)治的代償期或失代償期肝病患者均需要抗病毒治療，除非有非肝病原因所致的預(yù)期壽命有限患者不建議治療。對(duì)于顯著肝纖維化或肝硬化的患者（肝纖維化分期為F3～F4）應(yīng)立即考慮啟動(dòng)抗病毒治療。

含DAAs的方案尤其適用于既往聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療后復(fù)發(fā)或是對(duì)PR治療無應(yīng)答的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程、增加耐受性、提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（sustainedvirologicresponse，SVR）。不同類型DAAs有不同的聯(lián)合方案，某一DAA與不同藥物聯(lián)合后適用的感染者人群受病毒基因型的影響。

表1　美國和歐洲等地批準(zhǔn)上市的治療丙型肝炎藥物

2.1SimeprevirSimeprevir必須與PR聯(lián)合使用，或者與NS5B聚合酶抑制劑聯(lián)合使用，且僅適用于基因1型和4型患者。具體的給藥方案為：Peg-IFN α （1次/w）+利巴韋林（＜75 kg和≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg·d-1、1200 mg·d-1+Simeprevir（150 mg 1次/d）聯(lián)合治療12周，之后對(duì)于初治以及既往PR治療復(fù)發(fā)的患者再單獨(dú)應(yīng)用PR治療12周（總療程24周）；對(duì)于既往PR治療部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)再治療36周（總療程48周）。對(duì)于經(jīng)直接測序檢測到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型患者，不采用該聯(lián)合方案。不過，我國丙型肝炎患者中基因1a型僅占1.4%左右，因此受此變異影響的患者較少［7］。我國和韓國Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，初治基因1型患者采用該方案治療的SVR 為91%，且耐受性良好；白細(xì)胞介素28B基因型CC患者SVR為94%，非CC型患者為79%；METAVIR評(píng)分為F4的5例患者均獲得了SVR［8］。

經(jīng)以該三聯(lián)方案治療的患者如在治療第4、12 或24周時(shí)，采用靈敏試劑檢測HCV RNA（檢測下限為15 IU/ml）為陽性，應(yīng)停止治療，更換為包括另一種DAAs在內(nèi)的含干擾素的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN的治療方案。如患者出現(xiàn)皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與應(yīng)用Simeprevir有關(guān)。

2.2Asunaprevir在日本，Asunaprevir聯(lián)合Daclatasvir已被批準(zhǔn)用于基因1型合并或不合并代償期肝硬化患者，這些患者不能耐受或不適用干擾素為基礎(chǔ)的治療方案，或者對(duì)含干擾素方案治療后失敗。給藥方案為：Asunaprevir（100 mg，2次/d）+ Daclatasvir（60 mg，1次/d）聯(lián)合治療24周。日本的一項(xiàng)開放III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因1b型患者SVR為87.4%（干擾素不合適/干擾素不耐受）或80.5%（無應(yīng)答或部分應(yīng)答），肝硬化患者與非肝硬化患者SVR相似，分別為90.9%和84.0%［9］。我國的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因1b型干擾素不合適/干擾素不耐受患者SVR為91.2%，其中肝硬化患者的SVR為90.4%，基線沒有NS5A耐藥變異（L31M或Y93H）的患者SVR可達(dá)98.6%，而中國大陸基線NS5A耐藥變異的流行率較低，約為7.9%［10］。

2.3Sofosbuvir接受Sofosbuvir治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。（1）Sofosbuvir+PR聯(lián)合治療適用于所有基因型患者。給藥方案為：Peg-IFN α（1次/w）+利巴韋林（＜75 kg或≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg·d-1、1200 mg·d-1+Sofosbuvir（400 mg，1次/ d），治療12周。國外數(shù)據(jù)顯示采用該方案治療基因1型初治患者SVR為89%，基因1a型為92%，而基因1b型為82%［11］。對(duì)既往PR治療失敗的基因1型患者SVR預(yù)計(jì)為78%［12］?；?型肝硬化和（或）經(jīng)治患者可選擇此方案治療；（2）Sofosbuvir+利巴韋林聯(lián)合治療適用于基因2型和3型患者。給藥方案為：Sofosbuvir（400 mg，1次/d）+利巴韋林（＜75 kg或≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg.d-1、1200 mg.d-1）?；?型患者療程為12周，但是肝硬化尤其是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20周。應(yīng)用該方案治療基因2型患者SVR為95%，無肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%［11］?；?型患者療程為24周。對(duì)于基因3型感染肝硬化經(jīng)治患者，不建議選擇此方案［13］；（3）Sofosbuvir+Simepr evir聯(lián)合治療適用于基因1型和4型患者。給藥方案為：Sofosbuvir（400 mg，1次/d）+Simeprevir（150 mg，1次/d）聯(lián)合治療12周。肝硬化患者加用利巴韋林，對(duì)利巴韋林禁忌的肝硬化患者須將療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示該方案治療基因1型感染患者SVR為93%～96%［14］；（4）Sofosbuvir+Daclatasvir聯(lián)合治療適用于所有基因型感染患者。給藥方案為：Sofosbuvir（400 mg，1次/d）+Daclatasvir（60 mg，1 次/d）聯(lián)合治療12周。但是基因1、4、5和6型肝硬化患者加用利巴韋林，利巴韋林禁忌的肝硬化患者須將療程延長至24周。基因3型肝硬化患者將療程延長至24周的同時(shí)加用利巴韋林。國外一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示基因1型患者SVR為95%～100%。

2.4Sofosbuvir/Ledipasvir復(fù)合片劑該復(fù)合片劑適用于基因1、4、5和6型患者。給藥方案為：Sofosbuvir（400 mg）/Ledipasvir（90 mg）復(fù)合片劑（1片，1次/d）。無肝硬化患者療程12周，代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合利巴韋林治療12周。如利巴韋林禁忌或不耐受，則不使用利巴韋林，但是要將療程延長至24周。如為代償期肝硬化經(jīng)治患者或存在不利于應(yīng)答因素的患者，應(yīng)聯(lián)合利巴韋林且應(yīng)將療程延長至24周?；?型無肝硬化且基線病毒載量較低的（HCV RNA＜6×106IU/ml）初治患者可考慮縮短療程至8周。國外數(shù)據(jù)顯示該方案治療基因1型患者SVR為93%～99%。

2.5Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir復(fù)合片劑和Dasabuvir適用于基因1、4型患者。（1）Oombitasvir /Paritaprevir/Ritonavir復(fù)合片劑（2片，1次/d）聯(lián)合利巴韋林用于基因4型患者，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者療程24周；（2）Ombitasvir/ Paritaprevir/Ritonavir復(fù)合片劑（2片，1次/d）+ Dasabuvir（250 mg，1次/d）聯(lián)合治療適用于基因1型患者。基因1b型無肝硬化患者療程12周，不聯(lián)合利巴韋林，基因1b型肝硬化患者療程12周，且聯(lián)合利巴韋林。基因1a型無肝硬化患者療程12周，且需聯(lián)合利巴韋林，基因1a型肝硬化患者療程24周，也需要聯(lián)合利巴韋林。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療基因1型患者SVR為91%～100%。

2.6Elbasvir/Grazoprevir復(fù)合片劑該藥聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林用于基因1、4型感染患者。給藥方案為：Elbasvir/Grazoprevir復(fù)合片劑（1片，1次/d）。對(duì)于基因1b型初治或PR經(jīng)治患者不聯(lián)合利巴韋林治療12周，對(duì)于基因1a型初治或PR經(jīng)治患者，基線無NS5A耐藥者，療程12周，基線有NS5A耐藥聯(lián)合利巴韋林治療16周，對(duì)于基因4型初治患者療程12周，經(jīng)治患者聯(lián)合利巴韋林療程16周。國外臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療基因1型患者停藥12周SVR（SVR12）為94%～97%，治療基因4型患者SVR12為97%～100%。對(duì)有任何程度的腎功能受損包括接受血液透析的患者，Elbasvir/ Grazoprevir的劑量無需調(diào)整，但是利巴韋林的劑量需要根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。

在DAAs治療過程中應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行療效和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要檢測HCV RNA，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時(shí)定量PCR試劑（檢測下限＜15 IU/ml），在治療基線、第2周、第4周、第12周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12周或24周檢測HCV RNA。由于利巴韋林有致畸作用，育齡期婦女和（或）患者伴侶為育齡期婦女，必須在使用利巴韋林時(shí)和停藥后6個(gè)月內(nèi)采用有效的避孕措施。如果可能的話，在抗HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者換為具有較少相互作用的合并用藥。

多類別DAAs的上市引領(lǐng)了丙型肝炎抗病毒治療的新格局，并獲得了很好的療效，且安全性良好，為難治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韋林治療禁忌證或不能耐受者提供了可以選擇的治療方案，也為失代償期肝硬化、器官移植、免疫抑制狀態(tài)等特殊人群的抗病毒治療帶來了新希望。不同的DAAs治療方案需要根據(jù)患者感染病毒的基因型甚至基因亞型，以及患者肝纖維化程度、肝硬化狀態(tài)來確定治療的藥物選擇和確定療程，具體的方案選擇見表2。未來應(yīng)用DAAs的策略將可能是兩種或幾種不同類的DAAs聯(lián)合使用，短療程，針對(duì)所有基因型，并且不同基因型的療程相同，不同疾病階段患者的療程相同，而且患者幾乎能獲得治愈，使得慢性丙型肝炎的治療簡單化、短程化和全治愈。

表2　初治和既往PR治療失敗的C H C患者接受D AAs治療方案選擇

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（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.002

100044北京市北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所/丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

饒慧瑛，E-mail：raohuiying@pkuph.edu.cn

Directly acting antiviral agents in hepatitis C Rao Huiying.Institute of Liver Diseases，People's Hospital，Beijing University，Beijing 100044