楊新明孟憲勇胡長波張振梁康聰成垚昱

（河北北方學院附屬第一醫(yī)院1.骨科；2.2014級外科學在讀研究生，河北張家口075000）

布氏桿菌性脊柱炎的規(guī)范化診斷及外科標準化治療*

楊新明1**孟憲勇1胡長波1張振梁2康聰2成垚昱2

（河北北方學院附屬第一醫(yī)院1.骨科；2.2014級外科學在讀研究生，河北張家口075000）

背景：布氏桿菌性脊柱炎的誤診率較高，掌握規(guī)范化診斷方法及標準化外科治療可以提高治愈率、降低復發(fā)率。目的：探討布氏桿菌性脊柱炎的規(guī)范化診斷和外科治療方法。方法：2008年1月至2014年5月收治108例布氏桿菌性脊柱炎患者，男65例，女43例，年齡21～65歲，平均（43.4±1.3）歲。病程時間3～29個月，平均（6.4±1.6）個月。發(fā)病部位：頸椎7例，胸椎10例，胸腰椎3例，腰椎62例，腰骶椎26例。32例入院即明確診斷，65例以“脊柱結(jié)核”入院，11例以“化膿性脊椎炎”入院，入院后均行流行病學調(diào)查和臨床、影像學、實驗室及病理學檢查得到確診。32例采用強力霉素+利福平+磺胺甲基異噁唑即單純藥物治療（A組）；76例在藥物治療基礎上采用病灶清除植骨內(nèi)固定術（B組），其中32例采用短節(jié)段病椎置釘固定。治療后3、6、12個月進行臨床療效評價。結(jié)果：術中病理檢查結(jié)果符合布氏桿菌病的組織學表現(xiàn)。108例患者治療后3個月的隨訪率為100%，6個月隨訪率A組為81.25%、B組為88.15%，12個月隨訪率A組為75.00%、B組為80.26%。末次隨訪時無一例發(fā)生藥物不良反應及肝腎功能異常。A組2例患者經(jīng)藥物治療全身癥狀好轉(zhuǎn)，但脊柱病變部位癥狀加重而行手術治療，術后1年均治愈。B組患者切口均Ⅰ期愈合，無復發(fā)及竇道形成，無斷釘、斷棒病例，植骨均愈合，融合時間為7～11個月，平均（8.4±1.2）個月，無植骨并發(fā)癥，脊柱穩(wěn)定。61例患者于術后18～24個月要求取出脊柱內(nèi)固定，其中32例為短節(jié)段病椎置釘固定，術中經(jīng)椎弓根釘孔取椎體骨組織行病理學檢查，肉眼及鏡下均未見炎性表現(xiàn)。兩組患者術后6、12個月的治愈率均較術后3個月時有明顯提高（P＜0.05），但各時間點兩組患者的治愈率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結(jié)論：布氏桿菌性脊柱炎的流行病學、臨床表現(xiàn)、影像學、實驗室及病理學均有特征性表現(xiàn)，有助于作出診斷及鑒別診斷，早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程、多途徑敏感抗生素的應用是確保療效的前提，正確掌握非手術和手術指征，在嚴格規(guī)范應用有效藥物的前提下采取病灶清除、自體骨植骨、短節(jié)段內(nèi)固定是安全有效的。

布氏桿菌?。患怪?；診斷；外科治療

布氏桿菌病簡稱布病，是由布氏桿菌引起的急性或慢性人畜共患的系統(tǒng)性變態(tài)反應性傳染病，屬自然疫源性疾病，易侵襲骨與關節(jié)引起感染性病變，當侵襲脊柱引起椎間盤炎或椎體炎時稱為布氏桿菌性脊柱炎（Brucellar spondylitis，BS）［1］。近年來國內(nèi)外布病發(fā)病率均有逐年增高的趨勢，BS的發(fā)生率國內(nèi)外亦報道不一，約占布病患者的2%～53%［2，3］。由于BS的臨床癥狀不典型，醫(yī)師對于BS的診斷和治療缺乏統(tǒng)一認識，導致臨床和常規(guī)影像學檢查易誤診為脊柱結(jié)核［4-6］，單純藥物治療的復發(fā)率約占16%～29%［2，7，8］。因此，建立BS的診斷標準，開展有效的藥物治療和手術干預等外科綜合治療具有重要意義。本文回顧性分析2008年1月至2014年5月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治臨床和隨訪資料完整的BS患者108例，歸納總結(jié)該病的規(guī)范化診斷要點和標準化治療方法。

1　資料與方法

1.1臨床資料

本組患者108例，男65例，女43例，年齡21～65歲，平均（43.4±1.3）歲。所有患者均有不同程度的羊、牛接觸史，飲用未經(jīng)消毒、滅菌的乳品或食用涮牛、羊肉史，其中42例有疫區(qū)史。發(fā)病時間為3～29個月，平均（6.4±1.6）個月。發(fā)病部位：頸椎7例，胸椎10例，胸腰椎3例，腰椎62例，腰骶椎26例；腰椎發(fā)病率最高，占57.4%（62/108）。本組108例發(fā)病緩慢，有低熱病史，體溫呈波浪熱不超過38.5℃，常伴有盜汗、乏力、食欲不振、輕度貧血，頸肩痛、胸背痛或持續(xù)性腰痛及下腰痛，可伴有肢體的放射性疼痛或麻木，局部壓痛及叩擊痛明顯，肌肉痙攣，脊柱病變階段運動極度受限，患者因劇烈疼痛而不敢晃動頭頸部、不敢行走或翻身，常處于固定姿勢，但無脊柱后凸畸形。本組中68例伴有不同程度脊髓或馬尾、神經(jīng)根受壓表現(xiàn)即上肢或下肢感覺、運動、反射或肛門括約肌功能障礙；36例患者伴有淋巴系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)感染癥狀。本組中32例入院即明確診斷，65例以“脊柱結(jié)核”入院，11例以“化膿性脊椎炎”入院。

本研究已獲得河北北方學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，相關檢查及臨床治療前均告知患者及家屬相關內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2實驗室資料

本組患者入院實驗室檢查血常規(guī)正常32例（29.6%），白細胞總數(shù)、中性粒細胞增多27例（25%），白細胞總數(shù)減少、淋巴細胞增多49例（45.4%）；血紅蛋白降低42例（38.9%）。所有患者均出現(xiàn)紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）增快、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）增高，ESR為30～110 mm/ h、CPR為48～115 mg/L?；⒓t平板凝集試驗（rosebengal plate agglutination test，RBPT）陽性32例（29.6%），血清試管凝集試驗（standard tube agglutination test，SAT）滴度大于1：160 95例（88%）。本組患者均表現(xiàn)為補體結(jié)合試驗（complement fixation test，CFT）滴度大于1：10和布病抗-人免疫球蛋白試驗（Coomb's）滴度大于1：400。本組患者術前發(fā)熱期間進行布氏桿菌細菌學檢查，其中68例行血培養(yǎng)陽性19例（27.9%），40例行骨髓培養(yǎng)陽性15例（37.5%）；76例行術中病灶內(nèi)炎性肉芽腫、膿腫取樣培養(yǎng)陽性38例（50%）。

1.3影像學資料

本組108例均行X線、CT及MR檢查。結(jié)果顯示96例（88.9%）有兩個椎體受累：C4～5 5例，C5～6 2例，T8～9 3例，T9～10 3例，T11～12 3例，T12～L1 3例，L3～4 16例，L4～5 39例，L5～S1 22例；12例（11.1%）存在三個椎體受累：T8～101例，L2～42例，L3～55例、L4～S14例。

X線片顯示：67例椎間隙狹窄，密度增高，其中20例對應椎體關節(jié)面骨質(zhì)破壞；74例椎體邊緣骨質(zhì)破壞，呈不規(guī)則蟲蝕狀，骨破壞灶周邊有椎體緣骨質(zhì)硬化增生，其中13例呈鳥嘴狀無結(jié)構(gòu)致密影向外或相鄰椎體緣伸展形成骨橋，18例伴有椎間小關節(jié)的破壞，脊柱不穩(wěn)定或輕度滑脫；10例骨破壞病灶較大（＞1.5 cm2），其中6例位于椎體邊緣呈島嶼狀，4例位于椎體中央呈空洞狀；12例有椎旁軟組織或腰大肌陰影增寬。

CT顯示：67例椎間盤破壞呈等密度影，關節(jié)面邊緣增生硬化，中心區(qū)骨質(zhì)破壞；74例骨破壞灶多為直徑不超過5 mm的多發(fā)、類圓形低密度灶，骨小梁粗大紊亂，結(jié)構(gòu)不清，破壞灶邊緣有明顯程度不等的增生硬化帶，多分布在椎體邊緣，新生骨中又見新破壞灶，新生骨贅加上其間的破壞灶構(gòu)成“花邊椎”之特征性表現(xiàn)，31例椎間小關節(jié)亦見類似改變，18例見于椎體中心骨破壞病灶較大呈空洞狀，3例有死骨存在。29例椎體骨膜肥厚，由中間向兩側(cè)膨出，使椎體呈斑駁狀不均勻密度增高，梭狀變形，椎體邊緣骨膜增生肥厚鈣化形成“唇狀”骨贅，但鈣化的骨膜和椎體間仍清晰可辨，相鄰椎體骨贅連結(jié)形成椎體側(cè)方融合且前縱韌帶鈣化；27例橫突的骨膜表現(xiàn)為橫突頂部帽狀增厚；38例椎旁軟組織影均與椎體破壞區(qū)相連，形態(tài)不規(guī)則，界限清楚，推壓鄰近的腰大肌。

MRI顯示：67例椎間隙狹窄，椎間盤有炎性改變，T1WI呈低信號，T2WI呈混雜高信號，椎體相鄰終板骨質(zhì)破壞，其中許莫氏結(jié)節(jié)樣骨質(zhì)破壞為特征性表現(xiàn)。74例椎體邊緣蟲蝕樣骨質(zhì)破壞，椎體內(nèi)呈彌漫性骨髓水腫，T1WI呈均勻或不均勻低信號，T2WI呈混雜長T2信號，STIR呈不均勻高信號，增強后不均勻強化，椎體破壞周圍可見骨質(zhì)硬化，呈條片狀短T2信號，31例伴有椎間小關節(jié)的破壞，T1WI呈低信號，T2WI為高信號，STIR上呈不均勻高信號，37例脊柱不穩(wěn)定伴滑脫。38例脊柱旁可見界限不清、軟組織異常信號，T1WI呈低信號，T2WI為高低混雜信號，增強掃描椎旁軟組織呈條片狀強化，可見薄而不規(guī)則增強的膿腫壁；68例發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)硬膜外膿腫、破壞的椎間盤或炎性肉芽組織突入椎管或后縱韌帶鈣化，相應平面脊髓或馬尾、神經(jīng)根受壓，T1WI呈均勻或不均勻低信號，T2WI呈高信號，STIR呈不均勻高信號。

1.4治療方法

1.4.1藥物治療：本組65例入院時誤診為“脊柱結(jié)核”，給予抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇治療14～21 d，患者全身及局部癥狀均未改善；11例入院時誤診為“化膿性脊椎炎”，給予針對革蘭陽性球菌抗生素和廣譜抗生素聯(lián)合應用7～14 d，患者全身及局部癥狀亦未改善。所有患者經(jīng)確診后，32例采用的非手術治療以及76例手術治療的圍手術期治療均使用頸領、腰圍保護，多臥床少活動，采用聯(lián)合給藥的方式：口服強力霉素0.1 g，每日2次，首劑加倍；利福平0.6 g，每日1次；磺胺甲基異噁唑1.0 g，每日2次，首劑加倍。1.4.2手術治療：本組76例經(jīng)藥物治療14～21 d全身癥狀好轉(zhuǎn)，但脊柱病變部位頑固性疼痛、較大難以吸收的椎旁膿腫或腰大肌膿腫、脊髓或神經(jīng)根受壓、脊柱不穩(wěn)定等局部癥狀不見好轉(zhuǎn)者實施包括微創(chuàng)術和病灶清除手術干預治療。頸椎6例實施前路手術經(jīng)椎間隙或病椎次全切除清除破壞的椎間盤組織和脊髓前方炎性肉芽腫或膿腫，刮除骨破壞區(qū)，椎間Cage或鈦網(wǎng)植骨，前路鈦板內(nèi)固定術。腰椎44例、腰骶椎13例實施一期后路病灶清除+橫突關節(jié)突間植骨融合+椎弓根釘內(nèi)固定術，在C型臂X線機監(jiān)視下行病椎或跨病椎椎弓根釘內(nèi)固定，再行椎板減壓暴露病變節(jié)段脊髓或硬膜囊及神經(jīng)根，清除椎管內(nèi)膿液和脊髓或硬膜囊及神經(jīng)根周圍炎性肉芽腫，刮除椎體破壞骨組織和椎間隙感染的椎間盤組織或破壞的軟骨板，放置鏈霉素粉劑2 g，對病變椎關節(jié)突間及橫突打磨植骨。腰椎9例、腰骶椎1例實施一期前路病灶清除+椎間支撐植骨融合聯(lián)合后路椎弓根釘內(nèi)固定術，手術先行前路清除椎體骨破壞灶、炎性椎間盤組織及椎旁膿腫，椎間支撐植骨，然后再行后路椎弓根釘內(nèi)固定術。胸椎3例實施一期后路經(jīng)肋骨橫突病灶清除+對側(cè)椎板橫突間植骨融合+椎弓根釘內(nèi)固定術。本手術組76例中32例為短節(jié)段病椎置釘固定。

患者術后常規(guī)給予脊柱外科專業(yè)護理，術后1～3 d拔除引流管。預防性應用抗生素3～5 d。加強營養(yǎng)，頸椎術后應用頸托固定，胸椎或腰椎臥床休息3周后所有患者均在胸椎或腰椎支具保護下開始下床活動，支具保護不少于3個月內(nèi)。術后繼續(xù)完成術前規(guī)范藥物治療方案。

1.5臨床療效評定標準

治療后3個月、6個月、12個月進行隨訪，內(nèi)容包括：患者主訴、臨床檢查、實驗室檢查、影像學檢查及康復情況。具體觀察指標［9］：體溫恢復情況，疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評價，神經(jīng)功能損傷Frankel分級法評價，日常生活能力評價，脊柱前后位、側(cè)位、過伸過屈位X線檢查觀察脊柱穩(wěn)定性，實驗室檢查SAT、RBPT結(jié)果。日常生活能力評價包括：活動等級、坐起或下床時是否需要佩帶髂胸腰支具、患者耐受行走的時間、上下樓梯的能力、從坐位站起的能力以及最初3個月是否回到術前非體力勞動能力。臨床療效評價標準如下［2，7，10，11］：①治愈，體溫恢復正常，臨床布病中毒表現(xiàn)消失，脊柱病變部位疼痛完全緩解或VAS評分0分，神經(jīng)功能Frankel E級，日常活動能力完全恢復，X線片示脊柱穩(wěn)定，CT表現(xiàn)膿腫消失或鈣化，病灶邊緣輪廓清晰，骨破壞灶已修復，SAT滴度正常，RBPT陰性；②改善，體溫恢復正常，臨床布病中毒表現(xiàn)明顯改善，疼痛較治療前明顯緩解≥50%或VAS評分1～4分，神經(jīng)功能較治療前恢復1個級別及以上，日常活動時能力恢復≥50%，X線片示脊柱穩(wěn)定，CT表現(xiàn)膿腫縮小，病灶邊緣輪廓較清晰，破壞骨質(zhì)有修復現(xiàn)象，SAT滴度降低，RBPT陰性；③無變化，體溫恢復正?；虍惓?，臨床布病中毒表現(xiàn)無改善或復發(fā)，疼痛緩解＜50%或VAS評分5分以上，神經(jīng)功能與治療前比無變化，日?；顒訒r能力恢復＜50%，X線片示脊柱穩(wěn)定或不穩(wěn)定，CT表現(xiàn)與治療前比較無明顯變化或改善，或者復發(fā)，SAT滴度及RBPT較治療前無改善，或者治療后有短時期的癥狀改善，但停藥后復發(fā)。

1.6統(tǒng)計學處理

采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析。組內(nèi)各時間點間比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2　結(jié)果

本組108例入院后經(jīng)流行病調(diào)查、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查得到確診，其中非手術治療即單純藥物治療（A組）32例，經(jīng)藥物治療后全身癥狀好轉(zhuǎn)但局部癥狀不見好轉(zhuǎn)行手術治療（B組）76例，術中切除的病灶組織均行病理學檢查及細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，病理結(jié)果顯示符合布病組織學表現(xiàn)。本研究中布氏桿菌培養(yǎng)陽性者進行藥敏試驗，對強力霉素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、鏈霉素敏感，對青霉素、慶大霉素、克林霉素中敏，對異煙肼、乙胺丁醇耐藥。本組108例治療后3個月、6個月、12個月按照臨床療效評價標準進行隨訪及評價，3個月隨訪率100%，6個月隨訪率A組為81.25%、B組為88.15%，12個月隨訪率A組為75%、B組為80.26%，所有患者無藥物不良反應及肝腎功能異常發(fā)生，A組2例患者由于椎間盤炎破壞、椎體骨破壞灶和膿腫逐漸加重，分別于6個月、12個月因隨訪無效而行手術治療，術后隨訪1年均治愈。所有手術患者切口均Ⅰ期愈合，無復發(fā)及竇道形成，無斷釘、斷棒病例，亦未發(fā)生頸椎因椎間融合器或鈦網(wǎng)植入引發(fā)炎癥反應及椎間融合器陷入炎性浸潤的椎體內(nèi)等并發(fā)癥；末次隨訪時患者椎間植骨或關節(jié)突及橫突間植骨均愈合，植骨融合時間7～11個月，平均（8.4± 1.2）個月，無植骨并發(fā)癥，脊柱穩(wěn)定。B組中61例患者于術后18～24個月要求取出脊柱內(nèi)固定，其中32例為短節(jié)段病椎置釘固定，術中經(jīng)椎弓根釘孔取椎體骨組織行病理學檢查，肉眼及鏡下均未見炎性表現(xiàn)。兩組患者治療后3個月、6個月、12個月隨訪的臨床療效見表1。兩組患者術后6個月、12個月的治愈率均較術后3個月時有明顯提高（P＜0.05），但各時間點兩組患者的治愈率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

表1　兩組患者治療后各時間點臨床療效的評價

3　討論

3.1病因及流行病學

布病系較少見地方性疾病，主要傳染源是患病的牛、羊、豬及其產(chǎn)品。布氏桿菌通過直接接觸破潰皮膚、粘膜或攝入被污染的食物傳播給人。主要有三類人群感染，即在農(nóng)牧區(qū)有病畜接觸史人員；飲用過未經(jīng)消毒滅菌乳品人群；與含菌培養(yǎng)標本接觸的實驗室工作人員［1］。近年來，全球BS發(fā)病率逐年增高、特別是發(fā)達國家及穆斯林、伊斯蘭教國家，亦是一種WHO及各國政府非常關注的人畜共患特異性脊椎感染性疾病。2010～2013年我國布病發(fā)病率為1.29‰、1.37‰、1.45‰、1.58‰，迄今全國布病疫情回升省區(qū)已超過20個，陜西、遼寧、甘肅、河南、內(nèi)蒙、新疆、河北等省急劇回升，南方及沿海地區(qū)發(fā)病也呈上升趨勢，局部地區(qū)流行嚴重，特別是城市發(fā)病率明顯增高，流行的形式以多發(fā)的、分散的點狀流行代替了大規(guī)模的爆發(fā)流行形式，由它所引起的骨與關節(jié)破壞特別是感染性脊柱炎呈持續(xù)高發(fā)水平，受侵的人群，除了有病畜接觸史外，與含菌標本接觸的實驗室人員，飲用過未經(jīng)消毒滅菌達標的乳品或食用過未熟牛、羊肉的人群，各年齡組發(fā)病率均有增高的趨勢，已成為嚴重威脅人民健康的重要疾病［12-16］。人類感染布病后患脊椎炎的臨床表現(xiàn)多不典型，很難通過單一的流行病學或臨床癥狀進行診斷，而更多需要結(jié)合影像學、實驗室檢查及病理學進行綜合診斷。該病是由布氏桿菌病所引起的感染性脊柱炎，以椎間盤破壞、椎體破壞、形成膿腫及炎性肉芽組織壓迫脊髓、馬尾或神經(jīng)根導致骨與關節(jié)破壞、脊柱功能障礙。至今為止，布氏桿菌性脊柱炎的治療主要采用傳統(tǒng)藥物治療方案，病程長、反復發(fā)作、長期不愈，由于脊椎本身解剖組織學特點，特別是伴有椎間盤破壞、椎體破壞、椎旁膿腫及椎管內(nèi)炎性肉芽組織導致脊柱不穩(wěn)定或者壓迫脊髓、馬尾及神經(jīng)根，單純內(nèi)科治療幾乎無效，致殘率高，效果極差［17，18］。本組資料顯示，男性發(fā)病多于女性，該病的流行病學特點已從主要是職業(yè)相關性疾病轉(zhuǎn)變成經(jīng)由消化道而來的食源性感染引起的疾病，兩個椎體受累最多見（88.9%），腰椎發(fā)病率最高（57.4%），其中L4、5椎體受累最多（36.11%），合并不同程度神經(jīng)功能損傷68例（62.96%）。

3.2臨床表現(xiàn)

BS患者除了有發(fā)病前與家畜或畜產(chǎn)品、布氏桿菌培養(yǎng)物等有密切接觸，或生活在布病流行區(qū)等流行病史外，臨床表現(xiàn)分為全身表現(xiàn)及局部表現(xiàn)。全身表現(xiàn)即布病中毒癥狀患者有頭痛、弛張型低熱、盜汗、乏力、食欲不振、貧血，常伴有呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染，可以有肝、脾、淋巴結(jié)和睪丸腫大，多發(fā)性、游走性全身肌肉和大關節(jié)痛；局部表現(xiàn)即感染性脊柱炎癥狀，腰椎受侵最常見，持續(xù)性劇烈腰痛，局部壓痛，叩擊痛，肌肉痙攣，脊柱活動受限，常處于固定姿勢，可以形成腰大肌膿腫，伴相應神經(jīng)根放射痛或馬尾受壓癥狀。布病最常用的實驗室血清學檢查方法是RBPT和SAT，本組患者的RBPT陽性率為29.6%，因為RBPT陽性率較低，故臨床多采用SAT，發(fā)病2周后即呈陽性，急性期80%的患者SAT呈陽性，而慢性期30%的患者SAT亦可呈陽性，SAT較少受其他因素影響，即使病程較長或已接受過抗炎治療也可有較高的陽性率，可作為診斷和鑒別診斷的最常用方法，本組SAT陽性率為88%，因此，SAT陰性者也不能排除布??；CFT和Coomb's雖然陽性率高，本組陽性率為100%，但是由于受到醫(yī)院技術設備及試劑的影響，不能作為臨床常規(guī)應用，而使實驗室檢查受到限制。布氏桿菌細菌學培養(yǎng)診斷價值高，但血培養(yǎng)陽性率為10%～74%［19］，本組血培養(yǎng)陽性率僅為27.9%，骨髓培養(yǎng)陽性率為37.5%，病灶內(nèi)炎性肉芽腫或膿腫培養(yǎng)陽性率為50%，致使血培養(yǎng)陽性率較低的原因可能為患者的病程長短、是否處于菌血癥狀態(tài)、是否合并系統(tǒng)感染以及采血之前是否接受抗感染治療等，本組60.2%的患者被誤診為脊柱結(jié)核采用抗結(jié)核化療，利福平、鏈霉素同時也是治療布病的主要藥物且通過藥敏試驗可知兩者是敏感藥物，這可能是導致血培養(yǎng)陽性率偏低的主要原因。因此，臨床細菌學培養(yǎng)以病灶取樣或骨髓培養(yǎng)為宜，以提高陽性率。影像學檢查早期X線片往往無異常發(fā)現(xiàn)，一般在起病6～8周后方有改變，一旦出現(xiàn)X線片征象后發(fā)展迅速，以椎體破壞和椎間隙狹窄為主，骨質(zhì)破壞集中在椎體的上緣或下緣，表現(xiàn)為進行性椎間隙狹窄，并累及鄰近兩個椎體，可伴有椎間小關節(jié)的破壞，后期表現(xiàn)出骨橋，極為硬化，但很少有骨性融合，中心型的骨質(zhì)破壞集中在椎體中央呈空洞狀，無椎體壓縮或楔形變，本組67例顯示椎間隙狹窄，74例椎體骨質(zhì)破壞，其中4例位于椎體中央呈空洞狀，18例伴有椎間小關節(jié)的破壞，13例形成骨橋；CT檢查可以清楚地顯示病灶部位，有無空洞和死骨形成，“花邊椎”和“唇狀”骨贅為特征性表現(xiàn)，特別是對顯示病灶周圍的椎旁膿腫有獨特的優(yōu)點，還可在CT導引下穿刺抽膿和活檢，本組中74例具有“花邊椎”、29例形成“唇狀”骨贅之特征性表現(xiàn)，18例椎體中心呈空洞狀骨破壞灶，3例有死骨存在，38例顯示椎旁膿腫；MRI檢查的主要價值在于炎癥浸潤階段即顯示異常信號，能確定脊柱受累以及病變范圍，清楚顯示椎體骨炎、椎間盤破壞、椎旁膿腫及脊髓神經(jīng)有無受壓和變性，以便指導手術治療，本組68例顯示脊髓或硬膜囊受壓。布病病理學表現(xiàn)為鏡下成片類上皮細胞組成的結(jié)節(jié)性病灶，病灶區(qū)組織細胞增生、增殖性結(jié)節(jié)和肉芽腫形成，其內(nèi)可見大量中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性細胞浸潤（圖1），本組76例患者手術治療術中切除的病灶組織均行病理學檢查符合布病組織學表現(xiàn)。

圖1　布氏桿菌性脊椎炎（×200）光學顯微鏡下可見病變區(qū)組織細胞增生，增殖性結(jié)節(jié)和肉芽腫形成，其內(nèi)單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞浸潤，可見成片類上皮細胞組成的結(jié)節(jié)性病灶

3.3診斷

目前對于BS尚無統(tǒng)一的診斷標準，診斷應結(jié)合流行病學史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查以及病理學檢查進行綜合診斷［2，3，19，20］。雖然后期CT檢查具有特征性改變且MRI被認為是BS診斷和鑒別診斷最有價值的檢查方法，而非結(jié)核性肉芽腫是BS病理學特征表現(xiàn)之一，但因BS臨床表現(xiàn)、X線片及早期CT檢查缺乏特異性，故該病作出早期診斷不易。國內(nèi)外學者公認診斷的金標準是細菌學培養(yǎng)陽性，同時病灶區(qū)病理學結(jié)果陽性［1，17］，因此病原學檢查和SAT結(jié)合影像學或病理學檢查是診斷BS的重要指標。我們認為符合下列標準者為疑似病例：①具有布病流行病學史；②臨床有布病全身中毒表現(xiàn)及感染性脊柱炎局部癥狀；③X線片、CT或MRI檢查證實脊柱受累，符合BS影像學特點。疑似病例且RBPT陽性者和（或）病理學表現(xiàn)陽性者為臨床診斷病例。疑似或臨床診斷病例且SAT、CFT、Coomb′s試驗項中一項及以上陽性和（或）分離到布氏桿菌者為確診病例［1，11，18］。本組108例患者入院后經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查以及病理學檢查均符合BS確診標準。

3.4鑒別診斷

BS在臨床和影像學方面與脊柱結(jié)核有許多相似的表現(xiàn)，極易誤診為脊柱結(jié)核。但兩者的流行病學史、病變好發(fā)脊柱的部位、CT或MRI影像學特點、實驗室特異性檢查及病理學表現(xiàn)是完全不同的。BS系地方病，主要傳染源是患病的牛、羊、豬及其產(chǎn)品，臨床表現(xiàn)弛張熱常伴有呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，腰椎受侵最常見，較少形成腰大肌膿腫，無脊柱后凸畸形，影像學表現(xiàn)為椎體破壞同時伴有明顯增生的特征性反應，CT表現(xiàn)為椎體邊緣性小骨破壞灶不累及椎弓根，無死骨，新生骨贅加上其間的破壞灶構(gòu)成“花邊椎”之特征性表現(xiàn)，骨膜增生肥厚、鈣化，形成“唇狀”骨贅，椎間盤破壞呈等密度，椎旁膿腫形成但無膿腫流注的直接征象，MRI顯示脊髓受壓物多為硬膜外膿腫或炎性肉芽組織，實驗室檢查病原體分離、SAT、CFT、Coomb's陽性，組織學為非干酪樣肉芽腫。脊柱結(jié)核主要由肺結(jié)核、消化道結(jié)核或淋巴結(jié)核感染所致，臨床表現(xiàn)為午后低熱，常伴有其他臟器活動性或陳舊性結(jié)核，胸腰段受侵最常見，多數(shù)形成椎旁或腰大肌膿腫，脊柱后凸畸形，影像學表現(xiàn)以椎體破壞、死骨形成為主，CT表現(xiàn)為椎體溶骨型骨破壞，破壞灶常累及椎體大部或椎弓根，破壞灶內(nèi)見多發(fā)不規(guī)則死骨，椎間盤破壞呈密度不均勻，有“滿天星”樣死骨散在其中，椎旁膿腫形成且膿腫流注，MRI顯示脊髓受壓物多為壞死的椎間盤組織和死骨，實驗室檢查病原體分離、結(jié)核菌素試驗、結(jié)核抗體陽性，組織學為干酪樣壞死物及郎罕氏細胞。化膿性脊柱炎無布病及結(jié)核病史，起病急驟，有畏寒、寒戰(zhàn)及高熱，膿毒癥癥狀明顯，MRI顯示椎體較早形成破壞灶及椎旁膿腫，椎間隙感染呈特征性進行性改變（椎間隙狹窄、軟骨下骨質(zhì)進行性硬化、椎體骨質(zhì)進行性不規(guī)則、椎間隙成氣球樣改變），實驗室檢查病原體分離出化膿性致病菌，白細胞計數(shù)增高、血沉持續(xù)增快、血培養(yǎng)陽性。只要臨床醫(yī)師熟悉BS，高度重視影像學表現(xiàn)，將先前完成的影像學檢查作為臨床確診后的輔助性檢查，即先影像學發(fā)現(xiàn)且疑似診斷，再行臨床實驗室確診性檢查而鑒別和確診［1，4，5，11］。本組即通過此鑒別診斷特點，將入院時誤診為“脊柱結(jié)核”和“化膿性脊椎炎”的患者進行鑒別而最終確診為BS。

3.5治療

BS主要采用藥物治療，少數(shù)在藥物控制下行手術治療。只要正確掌握非手術和手術適應證，兩組均可以取得較好的臨床療效，治愈率之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

3.5.1非手術治療：早期以多臥床休息、少活動、佩戴脊柱支具及加強對癥和支持療法為原則，國內(nèi)外公認藥物治療是治療和防治BS復發(fā)的最主要和最可靠的方法，藥物治療應遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程、多途徑給藥”的原則，最佳的用藥還是依據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選擇抗生素，按規(guī)定療程用藥是確保療效的前提［1，7，21］。通過藥物配伍與療程對BS臨床療效影響的重新評價，目前治療BS較理想的方案為［7］：①一線用藥：強力霉素，每次0.1 g，每日2次，首劑加倍，連服56 d；利福平，每次0.6 g，每日1次，連服56 d；磺胺甲基異噁唑，每次1.0 g，每日2次，首劑加倍，連服56 d。以強力霉素+利福平+磺胺甲基異噁唑為首選，符合Sanford《抗微生物治療指南》中的首選用藥［22］；②二線用藥：左氧氟沙星，每次0.5 g，每日1次，連服56 d；鏈霉素，每次0.75 g，肌內(nèi)注射，每日1次，21 d；以強力霉素+利福平+左氧氟沙星或強力霉素+利福平+鏈霉素為次選用藥。一般應用此方案2個療程，每次間隔7～14 d，直到RBPT陰性或SAT正常后再繼續(xù)應用2周，注意復查肝腎功能，發(fā)現(xiàn)和防治并發(fā)癥。非手術治療適用于早期初治病例，以全身癥狀為主且脊柱局部癥狀輕者，依據(jù)影像學分型無論Ⅰ型（單純椎體炎型）、Ⅱ型（椎間盤炎型）、Ⅲ型（椎體破壞型）、Ⅳ型（膿腫型），只要脊柱穩(wěn)定且椎間盤炎性改變無破壞、椎體骨破壞灶或膿腫較小無神經(jīng)功能障礙，選擇非手術治療即單純藥物治療可以取得較好的療效［11，23，24］。本研究A組32例符合非手術治療適應證，選擇一線藥物治療方案，通過表1臨床評價可知，隨著時間推移治愈率逐步提高（P＜0.05），說明只要正確掌握非手術適應證可以取得較好的臨床療效。

3.5.2手術治療：隨著人們對脊柱生物力學穩(wěn)定性和脊柱功能重建重要性認識的不斷加深，越來越多的學者認為，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療，劇烈腰痛、脊髓受壓、神經(jīng)功能受損、脊柱不穩(wěn)定及膿腫等臨床表現(xiàn)仍無法改善的患者，一味延長療程不僅臨床療效得不到改善，而且容易引發(fā)耐藥性的產(chǎn)生及肝腎功能的損害，因此對于藥物治療效果不明顯的BS患者采用手術干預是必要的［1，9，10，12，17］。臨床研究證明，通過手術治療可以實現(xiàn)有效清除病灶，緩解或解除疼痛，改善病灶局部血循環(huán)，維持與重建脊柱的穩(wěn)定性，解除脊髓、硬膜囊或神經(jīng)根壓迫，減少并發(fā)癥，促進患者早期康復和治愈病灶，提高臨床療效［1，9，10］。BS手術治療建立在藥物治療的基礎上，經(jīng)藥物治療全身癥狀好轉(zhuǎn)，但局部癥狀無明顯緩解，因椎間盤破壞致頑固性腰痛Ⅱ型、椎體破壞灶較大（≥10 mm）Ⅲ型、較大難以吸收的椎體周圍膿腫Ⅳ型、脊髓馬尾或神經(jīng)根受壓Ⅴ型者，符合手術適應證應選擇病灶清除植骨內(nèi)固定［1，9-12，23，24］。本研究中B組76例患者術前經(jīng)規(guī)范化藥物治療后，全身布病中毒癥狀好轉(zhuǎn)，但脊柱局部癥狀無緩解，有明顯手術指征，均采用病灶清除植骨內(nèi)固定術（圖2、3），術后臨床療效隨訪結(jié)果顯示，隨著時間推移治愈率逐步提高（P＜0.05），末次隨訪治愈率為93.44%，有效率為100%。手術入路選擇應按脊柱病變部位、脊柱破壞程度、對患者創(chuàng)傷大小、對脊髓神經(jīng)的影響、術者技術熟練程度而定，脊柱后柱病變，特別是椎管內(nèi)脊髓神經(jīng)受壓者適合后路手術方式；前柱結(jié)構(gòu)骨破壞特別是伴有椎體周圍膿腫者更適合前后路聯(lián)合手術方式［10，25］。本組60例患者中腰椎病變44例、腰骶椎病變13例、胸椎病變3例行后路病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術；頸椎病變6例行前路病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術；腰椎病變9例、腰骶椎病變1例行前路病灶清除+椎間支撐植骨融合聯(lián)合后路內(nèi)固定術，術中刮除局部炎性肉芽組織（特別是后縱韌帶下方肉芽腫）、膿腫、壞死椎間盤、部分硬化骨以及破壞的軟骨板，解除脊髓及神經(jīng)根的壓迫，病灶的徹底清除是控制感染的關鍵［26，27］。脊柱功能重建是通過植骨或結(jié)合使用內(nèi)固定實現(xiàn)。本組患者均采用術中切除的椎板骨質(zhì)植骨，植骨骨量不足時腰椎手術取自體髂骨，胸椎取自體肋骨，依據(jù)手術入路前方椎體間支撐植骨16例（頸椎6例、腰椎9例、腰骶椎1例）、后方橫突關節(jié)突間植骨60例（胸椎3例、腰椎44例、腰骶椎13例）分別于術后7～11個月達到骨性融合，頸椎前路鈦板和胸腰椎后路椎弓根釘內(nèi)固定的使用為術后脊柱的即刻穩(wěn)定性和植骨的融合、病灶的靜止、減輕或緩解疼痛提供一個良好的力學環(huán)境，而前路或后路植骨的融合又為脊柱永久性穩(wěn)定奠定基礎。BS兩個椎體受累最多見，主要累及椎間盤及相鄰椎體的上、下終板，采用短節(jié)段固定相鄰兩個椎體，保證脊柱穩(wěn)定性的同時最大程度地保留正常運動節(jié)段［28］，本組32例患者為短節(jié)段病椎置釘固定，經(jīng)術后隨訪臨床療效好，且術后18～24個月取出脊柱內(nèi)固定時術中經(jīng)椎弓根釘孔取椎體骨組織行病理學檢查未見炎性表現(xiàn)。

圖2　患者，男，54歲，C4-5布氏桿菌病性脊柱炎A、B.術前MRI示C4-5椎體呈不均勻信號，椎間隙狹窄，椎間盤有炎性改變，T1WI呈低信號，T2WI為呈混雜高信號，椎體相鄰終板骨質(zhì)破壞，C4-6不穩(wěn)定；頸椎前可見薄而不規(guī)則增強的膿腫壁和界限不清軟組織異常信號，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，椎管內(nèi)硬膜外膿腫、破壞的椎間盤和炎性肉芽組織突入椎管內(nèi)脊髓受壓；C、D.術后正側(cè)位X線片示一期前路頸椎間盤切除病灶清除、Cage植骨融合及內(nèi)固定術后；E.術后6個月MRI示前路鈦板固定于原病變椎體的炎癥浸潤、椎間隙感染及椎管內(nèi)硬膜外膿腫已吸收，脊髓順列好，脊柱穩(wěn)定

圖3　患者，男，50歲，L5-S1布氏桿菌病性脊柱炎A～C.術前MRI示椎體呈不均勻信號，椎體骨質(zhì)炎癥浸潤、局限性破壞，椎間盤破壞，有椎間隙膿腫、椎旁膿腫和椎管內(nèi)硬膜外膿腫形成，相應平面馬尾受壓；D、E.術后12個月X線示L4、5椎板減壓徹底，關節(jié)突及橫突間植骨融合，后路椎弓根釘固定于原病變椎體；F～I.術后12個月MRI示后路椎弓根釘固定于原病變椎體的炎癥浸潤、椎間隙感染及椎管內(nèi)硬膜外膿腫已吸收，骨破壞灶已修復，椎管內(nèi)馬尾神經(jīng)順列好，脊柱穩(wěn)定

綜上，BS雖然與脊柱結(jié)核在臨床和影像學方面有許多相似的表現(xiàn)，容易引起誤診、誤治，但只要臨床醫(yī)師對此病有足夠的認識，通過流行病學史、臨床表現(xiàn)、影像學特點、實驗室檢查可以作出正確的診斷。早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程、多途徑敏感抗生素的應用是治療和防止本病復發(fā)最主要和最可靠的方法，正確掌握非手術和手術指征均可取得好的療效，在嚴格規(guī)范應用有效藥物的前提下采取病灶清除、自體骨植骨、短節(jié)段內(nèi)固定是安全、有效的治療方法且不增加復發(fā)風險。本研究僅分析了入院108例患者的臨床資料，其中非手術治療患者相對較少，總體觀察時間較短，觀察指標不甚全面，所以不可避免存在選擇偏倚。故尚需大樣本、中長期療效的進一步觀察研究及臨床評價。

［1］Lim KB，Kwak YG，Kim DY，et al.Back pain secondary to Brucella spondylitis in the lumbar region.Ann Rehabil Med，2012，36（2）：282-286.

［2］Bagheri AB，Ahmadi K，Chokan NM，et al.The diagnostic value of MRI in Brucella spondylitis with comparison to clinical and laboratory findings.Acta Inform Med，2016，24（2）：107-110.

［3］Seyed M，Mohammad R，Nasser J，et al.Outcomes of treatment in 50 cases with spinal brucellosis in Babol，Northern Iran.Infect Dev Ctries，2012，6（9）：654-659.

［4］Xin-ming Yang，Xian-yong Meng，Wei Shi，et al.The Comparison of the Manifestation of the Clinical Imageology and Pathology between the Brucellar Spondylitis and the Spine Turberculosis.Scientific Research，2014，5（2）：60-69.

［5］胡長波，楊新明，孟憲勇.布氏桿菌性脊柱炎誤診分析.河北醫(yī)科大學學報，2015，36（2）：201-204.

［6］Bozgeyik Z，Ozdemir H，Demirdag K，et al.Clinical and MRI findings of brueellar spondylodiscitis.Eur J Radiol，2008，67（1）：153-158.

［7］Xin-Ming Yang，Wei Shi，Xian-Yong Meng，et al.The Assessment of the Clinical Effect of the Drug Compatibility and Course of Treatment to the Brucellar Spondyliti.Scientific Research，2013，4（1）：92-99.

［8］鄒洋，馮曼玲，王非，等.布氏桿菌病藥物治療現(xiàn)狀分析.中國全科醫(yī)學，2012，15（7B）：2332-2335.

［9］Passias PG，Ma Y，Chiu YL，et al.Comparative safety of simultaneous and sataged anterior and posterior spinal surgery.Spinal，2012，37（3）：247-255.

［10］Selim S?zen，Cemal üstün，Hasan Baki Altinsoy.Psoas abscess secondary to Brucellosis.Med J Bakirk?y，2011，7（2）：79-81.

［11］楊新明，孟憲勇，胡長波，等.MRI影像分型對布魯桿菌病性脊椎炎的診斷與治療價值.中華解剖與臨床雜志，2016，21（2）：101-108.

［12］Mousa AM，Bahar RH，Araj GF，et al.Neurological complications of brucella spondylitis.Acta Neurol Scand，1990，81（1）：16-23.

［13］張俊輝，楊超，葉運莉.我國人間布氏菌病流行特征變化及防控策略.寄生蟲病與感染性疾病，2011，6（9）：101-103.

［14］趙鳳菊.布氏氏菌病的流行情況及危害.中國畜牧獸醫(yī)文摘，2011，27（2）：62-63.

［15］陳丹，柳曉琳，劉孝剛.布氏氏菌病流行趨勢及其防治措施的研究進展.中國地方病防治雜志，2011，26（1）：26-28.［16］高彥輝，趙麗軍，孫殿軍，等.布氏氏菌病防治基礎研究現(xiàn)狀與展望.中國科學，2014，44（6）：628-635.

［17］Katonis P，Tzermiadianos M，Gikas A，et a1.Surgical treatment of spinal brucellosi.Clin Orthop Relat Res，2006，444：66-72.

［18］楊新明，石蔚，張磊，等.老年人布氏桿菌脊椎炎患者的臨床報道.中華老年醫(yī)學雜志，2015，34（2）：175-180.

［19］Turgut M，Turgut AT，Kosar U.Spinal brucellosis：Turkish experience based on 452 cases published during the last century.Acta Neurochir，2006，148（10）：1033-1044.

［20］楊新明，主編.脊柱疾病.北京：科學技術文獻出版社，2011：271-275.

［21］Giannitsioti E，Papadopoulos A，Nikou P，et al.Long-term triple-antibiotic treatment against brucellar vertebral osteomyelitis.AntimicrobAgents，2012，40（1）：91-93.

［22］Sanford JP.抗微生物治療指南.范洪偉，呂瑋，吳東，等譯.第42版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2012：67-71.

［23］楊新明，王耀一，石蔚，等.布氏桿菌病性脊椎炎的影像學分型及臨床意義.中國骨與關節(jié)外科，2014，7（2）：122-127.

［24］Yang Xinming，Wei Shi，Wang Xiaoyi，et al.Imaging Classification and Clinical Significance of Brucellosis Spondylitis.J Spine，2014，3（3）：172-177.

［25］楊新明，張磊，賈永利，等.后路與前后路聯(lián)合病灶清除植骨內(nèi)固定術治療腰椎布魯桿菌病性脊柱炎療效比較.中華解剖與臨床雜志，2015，20（5）：428-434.

［26］Merih IS，F(xiàn)erruh G.Brucellar lumbar epidural abscess：case report and review.Neurosurg，2006，16（2）：100-103.

［27］Lee HJ，Hur JW，Lee JW，et al.Brucellar spondylitis.J Korean Neurosurg，2008，18（4）：277-279.

［28］Talu U，Gogus A，Ozturk C，et al.The role of posterior instrumentation and fusion after anterior radical debridement and fusion in the surgical treatment of spinal tuberculosis：Experience of 127 cases.J Spinal Disord Tech，2006，19（8）：554-559.

Diagnostic and surgical treatment of Brucella spondylitis*

YANG Xinming1**，MENG Xianyong1，HU Changbo1，ZHANG Zhenliang2，KANG Cong2，CHENG Yaoyu2
（1.Department of Orthopaedics；2.Surgery to Graduate School，F(xiàn)irstAffiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou 075000，Hebei，China）

】Background：Misdiagnosis rate of Brucella spondylitis is very high.Standardizing diagnosis and surgical treatment may help improve clinical cure rate and reduce recurrence rate.Objective：To investigate the standardized diagnosis and surgical treatment for Brucella spondylitis.Methods：Based on the epidemiological history，clinical manifestations，imaging，laboratory and pathology，108 patients were diagnosed as Brucella spondylitis and hospitalized from January 2008 to May 2014.There were 65 males and 43 females with an average age of（43.4±1.3）years（ranging from 21 to 65 years）.The infection occurred in the cervical vertebrae in 7 cases，in thoracic vertebrae in 10，in thoracolumbar vertebrae in 3，in lumbar vertebrae in 62 and in lumbosacral vertebrae in 26.Before admission，65 patients were misdiagnosed as tuberculosis and 11 were misdiagnosed as suppurative spondylitis.Of them，32 were treated with doxycycline，rifampicin and sulfamethoxazole（group A），and 76 were treated with debridement and autograft with internal fixation on the basis of drug therapy（group B）. Clinical effects were assessed at 3，6 and 12 months after treatments.Results：The diagnosis was confirmed by intraoperative pathological examination.Three-month follow-up rate of the 108 cases was 100%.Six-month follow-up rate was 81.25%in group A and 88.15%in group B.Twelve-month follow-up rate was 75%in group A and 80.26%in group B.At the last follow-up，no adverse drug reactions or hepatorenal dysfunction occurred，surgical incisions healed well，and no broken nails or broken rods cases were found.General symptoms were improved after drug treatment while spinal lesion deteriorated in 2 patients of group A who underwent surgery and healed 12 months later.All the cases in group B achieved bone healing and stable spine with no correlated complication，and the average healing time was（8.4±1.2）months（range，7-11 months）.The internal nutlocking devices were taken out from 61 patients including 32 cases of short-segment pedicle inter-nal fixation，and no inflammation was found in the bone tissues by pathologic observation.The cure rates at 6 and 12 months after treatment were significantly higher than that at 3 months after treatment（P＜0.05），but no significant was found between two groups（P＞0.05）.Conclusions：The epidemiology，clinical symptoms，radiological and pathological examination of Brucella spondylitis have their features，which can contribute to an early diagnosis and differential diagnosis.It is essential to ensure clinical outcomes by early，joint，proper，regular，entire，multi-channel sensitive antibiotics.It is very important to grasp surgical indications.It is effective and safe in the treatment of spinal Brucellosis through debridement，autogenous bone grafting，short-segment pedicle internal fixation combined with antibiotic therapy.

】Brucellosis；Spondylitis；Diagnosis；Surgical treatment

2095-9958（2016）08-0308-09

10.3969/j.issn.2095-9958.2016.04-09

2013年河北省省級重大醫(yī)學科研課題（zd2013049）；2014年河北省醫(yī)學重點學科跟蹤項目（GL2014069）；2015年河北省政府資助臨床醫(yī)學優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎課題研究項目（361009）

**

楊新明，E-mail：yxm1120@sohu.com