黎聲飛　羅駿

心室重塑是指在心臟功能受損，心腔擴(kuò)大、心肌肥厚的代償過程中出現(xiàn)的心肌細(xì)胞肥大、胞外基質(zhì)質(zhì)量和組成的變化、膠原纖維網(wǎng)變化及細(xì)胞凋亡等的變化，它是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制[1]。近來研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的瞬時(shí)受體電位（TRP）通道與心室重塑的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)。TRP通道是位于細(xì)胞膜上一種以四聚體形式構(gòu)成的Ca2+內(nèi)流通道，參與了機(jī)體很多病理或者生理過程并起著重要作用。它最早發(fā)現(xiàn)于黑腹果蠅的視覺細(xì)胞中，該類細(xì)胞對持續(xù)的光刺激只產(chǎn)生短暫性的胞內(nèi)Ca2+濃度增加，即只產(chǎn)生瞬時(shí)電位而非持續(xù)鋒電位。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中已克隆出33個(gè)TRP通道基因，根據(jù)根據(jù)氨基酸序列同源性的差異，TRP通道分為7個(gè)亞族，分別為TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML、TRPN[2]。經(jīng)典瞬時(shí)受體電位通道（TRPC）通道是TRP家族中的重要一員?，F(xiàn)在，我們就TRPC通道在心室重塑中的作用作一綜述。

1 TRPC的基本結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

TRPC家族共有7個(gè)亞型，該家族共同的結(jié)構(gòu)域有3～4個(gè)N末端錨蛋白重復(fù)，6個(gè)跨膜域（S1～S6），S5與S6之間陽離子通道區(qū)和幾個(gè)蛋白通道區(qū)。該蛋白的C端和N端均在細(xì)胞膜內(nèi)，其中的保守序列與TRPC蛋白的運(yùn)輸、錨定和激活及活性調(diào)節(jié)有關(guān)系[3]。TRPC亞型在心臟表達(dá)量與種屬有關(guān)，如在小鼠心臟中表達(dá)最高的基因是TRPC3，然后是TRPCl與TRPC6，TRPC7表達(dá)量極少，而TRPC4及TRPC5則未見表達(dá)。在人類心臟中則不同，表達(dá)排首位的是TRPC1基因，然后是TRPC4和TRPC6，再是TRPC5，而TRPC3表達(dá)量很少，TRPC7則未能檢測到；TRPC2在人類為假基因[4]。TRPC不僅存在于細(xì)胞膜上，在具有膜性結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體上也存在[5]。TRPC基因的激活受一些理化因素的調(diào)控，比如滲透壓、酸堿度、機(jī)械力及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子和內(nèi)、外源配體等[6]。目前關(guān)于TRPC通道的具體激活機(jī)制尚存在爭議，但其中公認(rèn)的一種是被磷脂酶C（PLC）偶聯(lián)的膜受體激活。這一激活途徑可簡單描述為配體和細(xì)胞信號(hào)分子作用于G 蛋白偶聯(lián)受體和受體絡(luò)氨酸激酶偶聯(lián)受體激活PLC，PLC水解4，5-二磷酸磷脂酞肌醇，產(chǎn)生產(chǎn)生2 個(gè)第二信使：1，2-二酰甘油（DAG）、1，4，5-三磷酸肌醇（IP3），前者可代謝為花生四烯酸和亞麻酸等。肌醇三磷酸作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)引起Ca2+庫里的Ca2+釋放，耗竭Ca2+后，鈣庫操縱性鈣離子通道（SOC）被激活，引起Ca2+內(nèi)流。而二酞基甘油及其脂質(zhì)代謝物如花生四烯酸和亞麻酸等也可激活細(xì)胞膜激活受體操縱Ca2+通道，引發(fā)受體操縱Ca2+流入[7]。這種激活方式存在于多數(shù)TRPC通道中。

2 TRPC與心室重塑發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 TRPC在心肌肥大的作用研究 心肌肥大是指是心臟的一種強(qiáng)有力的代償方式，如長期發(fā)展則會(huì)轉(zhuǎn)向心力衰竭，它主要表現(xiàn)為細(xì)胞體積和重量的增加。研究發(fā)現(xiàn)心肌肥大患者的肥大心肌細(xì)胞里胞漿內(nèi)Ca2+處于持續(xù)性高水平，而TRPC通道因其能夠傳遞長時(shí)程的鈣信號(hào)，使得近來對TRPC通道在心肌肥大中的作用展開了不少研究。有較多的研究結(jié)果顯示，TRPC通道與心肌肥大的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。Ohba [8]等通過利用小鼠建立心肌肥大的模型，檢測發(fā)現(xiàn)，該實(shí)驗(yàn)小組的小鼠心肌細(xì)胞TRPC1明顯高表達(dá)。而且體外培養(yǎng)正常小鼠心肌細(xì)胞成熟后誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞肥大，且TRPC1蛋白表達(dá)也會(huì)隨之明顯上升，而BNP、心房利尿因子（ANF）等也會(huì)上升。而通過基因沉默的實(shí)驗(yàn)方法抑制TRPC1基因的表達(dá)，則可以減輕心肌細(xì)胞肥大程度并抑制BNP等因子的表達(dá)。Bush[9]等則通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，TRPC3的高表達(dá)與小鼠的心肌肥大有明顯相關(guān)性，而且進(jìn)一步利用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控TRPC3的表達(dá)，心肌細(xì)胞肥大的體積也隨之明顯改變。Nakayama等[10]研究神經(jīng)內(nèi)分泌激素與壓力負(fù)荷刺激小鼠心肌細(xì)胞高表達(dá)TRPC3 時(shí)發(fā)現(xiàn)部分小鼠TRPC3 高表達(dá)時(shí)左心室舒張末期直徑會(huì)增加，生存率顯著降低，TRPC3高表達(dá)的小鼠通過激活CaN/NFAT 通路促進(jìn)心肌肥厚，該通路與CaNAβ關(guān)系密切，抑制CaNAβ則TRPC3 誘導(dǎo)的心肌肥厚作用也會(huì)被抑制。由此人們推測，阻斷TRPC3 的表達(dá)可能成為治療心肌肥大的藥物作用靶點(diǎn)。Onohara等[11]在體外心肌細(xì)胞培養(yǎng)的研究中不僅發(fā)現(xiàn)TRPC3與心肌肥大有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)TRPC6也與心肌肥大有關(guān)系，其研究顯示這兩種基因可通過介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流而使AngⅡ?qū)е滦募〖?xì)胞肥大，抑制這兩種基因表達(dá)能顯著降低AngⅡ的這種作用。Kuwahara 等[12]的研究也證實(shí)了TRPC6 的表達(dá)的程度與心肌細(xì)胞肥大有密切相關(guān)，并且揭示了TRPC6是通過介導(dǎo)Ca2+-NFAT 信號(hào)通路而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。在CaN 被持續(xù)激活后，小鼠的心肌細(xì)胞膜的TRPC6 表達(dá)量會(huì)明顯增加；Kuwahara 等發(fā)現(xiàn)在人類心力衰竭的心肌細(xì)胞中，TRPC6 也出現(xiàn)了類似的過表達(dá)。

2.2 TRPC與心肌纖維化與細(xì)胞凋亡的關(guān)系研究 心肌纖維化是指心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞因病理原因而增殖，胞外基質(zhì)沉積增多進(jìn)而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)及功能均受到影響[13]。成纖維細(xì)胞增殖原因目前較多學(xué)者認(rèn)為是神經(jīng)激素及細(xì)胞因子系統(tǒng)兩者緩慢而長期作用，兩者作用可增加膠原合成和導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌紊亂。主要作用機(jī)制可能為血管緊張素II及醛固酮促使Ca2+內(nèi)流進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成增加。利鈉肽系統(tǒng)在其中也起著重要作用[14]。而有分子研究證明，TRPC通道參與了利鈉肽系統(tǒng)影響心肌細(xì)胞纖維化的過程。Nishida等[15]的研究顯示ET-1可上調(diào)心肌成纖維細(xì)胞中TRPC6的表達(dá)，TRPC6則介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流通過激活NFAT因子抑制了高濃度ET-1誘導(dǎo)的細(xì)胞外膠原基質(zhì)合成，該研究還提示了TRPC -NFAT途徑潛在的拮抗抗心肌纖維化的作用。Davis等[16]則發(fā)現(xiàn)，TRPC6-calcineurin-NFAT信號(hào)途徑介導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞向心肌肌成纖維細(xì)胞的分化進(jìn)而影響細(xì)胞外基質(zhì)沉積而導(dǎo)致心肌纖維化在心室重構(gòu)中起著重要作用。相比于TRPC通道與心肌肥厚的關(guān)系研究而言，關(guān)于TRPC在心肌纖維化中的具體作用目前相關(guān)研究仍較少，還需要更進(jìn)一步的研究探討。

2.3 TRPC通道與心律失常及細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞上的鈉鈣交換體（NCXl）的反向轉(zhuǎn)運(yùn)被認(rèn)為是誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載的主要途徑之一。NCXl蛋白表達(dá)和活性增加會(huì)導(dǎo)致延遲后除極引起室性心律失常。近來研究發(fā)現(xiàn)TRPC3會(huì)和NCX1蛋白偶聯(lián)引起這種作用。此外，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在蜘蛛毒液提取出了一種縮胺酸能有效抑制牽張誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)，可能就是通過作用于心肌細(xì)胞TRPC1蛋白而引起的[17]。近來TRPC通道在心肌細(xì)胞凋亡中的作用也有初步進(jìn)展。Satoh等[18]的研究結(jié)果顯示TRPC7蛋白可激活血管緊張素II 1型受體誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，而在小鼠缺血再灌注的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，TRPC3蛋白過度表達(dá)的細(xì)胞凋亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于TRPC3表達(dá)正常的細(xì)胞，提示過表達(dá)的TRPC3會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡。

3 總結(jié)與展望

在心肌重塑的發(fā)展過程中，TRPC 起到了重要的作用，目前關(guān)于TRPC與心室重構(gòu)的研究主要通過動(dòng)物模型或體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行，在人體上的研究還比較缺乏。實(shí)驗(yàn)中所用的阻滯劑選擇性較差，導(dǎo)致不良反應(yīng)較大，且缺乏特異性的靶器官阻滯效應(yīng)，因此，還需要大量的實(shí)驗(yàn)去尋找和發(fā)現(xiàn)更好的阻滯劑并用于臨床。雖然現(xiàn)在每一個(gè)通道的具體作用及其相互關(guān)系仍不十分清楚，但是TRPC 與心室重塑有關(guān)系是得到大家公認(rèn)的，阻斷或抑制其表達(dá)，能顯著改善心室重塑的發(fā)展過程，故TRPC 阻滯劑有望成為有效的新一代的鈣通道阻滯劑。

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編輯/金昊天