陳凡劉凱王麗君趙莉王齊張麗麗

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療兒童難治性腎病綜合征療效分析

陳凡①劉凱①王麗君①趙莉①王齊①?gòu)堺慃悽?/p>

目的：觀察分析糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）治療兒童難治性腎病綜合征療效。方法：選擇本院收治的難治性腎病綜合征患兒共36例，并按不同臨床類型、病理類型及總膽固醇值將患兒分別分組進(jìn)行比較?；純悍肅sA初始劑量為4～8 mg/（kg·d），空腹口服，2次/d。7 d后監(jiān)測(cè)體內(nèi)的血藥濃度，最低血藥濃度需要維持在100～150 μg/L。誘導(dǎo)期給予患兒用藥6個(gè)月，然后每2～4周減少25%的藥量，當(dāng)藥量減至1.0～2.5 mg/（kg·d）時(shí)維持治療6～24個(gè)月。同時(shí)給予潑尼松治療。用藥期間定期監(jiān)測(cè)患兒血尿、肝功、腎功等相關(guān)生化指標(biāo)，并觀察藥物治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果：激素聯(lián)合CsA治療后，患兒完全緩解（CR）20例（55.56%），部分緩解（PR）10例（27.78%），無(wú)效6例（16.67%）。不同臨床類型患兒治療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在達(dá)到完全緩解所需時(shí)間上，激素耐藥組較激素依賴組及頻繁復(fù)發(fā)組長(zhǎng)（P＜0.05）。不同病理類型患兒治療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同濃度的血膽固醇對(duì)患兒治療效果無(wú)明顯影響（P＞0.05）。聯(lián)合治療的主要不良反應(yīng)為肝、腎功能異常、多毛、高血壓、齒齦增生等，經(jīng)對(duì)癥治療、減少藥量后均明顯改善。結(jié)論：CsA聯(lián)合激素治療兒童難治性腎病安全、有效。

CsA； 糖皮質(zhì)激素； 難治性腎病綜合征； 兒童

First-author’s address：Liaohe Oil Field General Hospital of Panjin，Panjin 124000，China

兒童腎病綜合征是兒科較為常見(jiàn)且比較棘手的一種疾病，糖皮質(zhì)激素常是臨床首選治療藥物［1］，但在治療過(guò)程中患兒常出現(xiàn)激素耐藥、激素依賴或頻繁復(fù)發(fā)，臨床稱為難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）［2］。RNS包括腎上腺皮質(zhì)激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistantnephrotic syndrome，SRNS）：足量激素治療8周仍不能完全緩解臨床癥狀；激素依賴型腎病綜合征（steroiddependentnephrotic syndrome，SDNS）：激素減量或停用后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，重復(fù)≥2次；頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征（frequent relapse nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS）：激素治療治愈后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或治愈后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次［3］?；純撼Ｒ?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間激素治療出現(xiàn)很多并發(fā)癥，使患兒生活質(zhì)量下降［4］。因此，如何提高RNS治療臨床效率，改善其預(yù)后一直是臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)［5］。本院采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）治療了36例兒童RNS，療效肯定?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月-2015年6月本院RNS患兒36例，其中男21例，女17例，年齡2.5～14歲，平均（7.6±2.4）歲，病程3～80個(gè)月?；純壕嫌芍腥A醫(yī)學(xué)會(huì)兒科腎臟病學(xué)組定義的難治性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，排除其他類型的腎病綜合征。36例患兒在藥物治療前均進(jìn)行腎活檢，其中系膜增生性腎小球腎炎（mesangialproliferative glomerulonephritis，MSPGN）7例；微小病變型腎?。╩inimal change nephropathy，MCN）15例；局灶性節(jié)段性腎小球硬化（local segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）8例； 膜 性 腎 小 球 腎 炎（ membranous glomerulonephritis，MGN）6例。按不同臨床類型將患兒分為三組，其中SRNS組13例，激素依賴組SDNS組13例，F(xiàn)RNS組10例；按不同病理類型分為四組，MSPGN組7例，MCN組15例，F(xiàn)SGS組8例，MGN組6例；按不同總膽固醇濃度分為兩組，總膽固醇≥9.0 mmol/L組，總膽固醇＜9.0 mmol/L組。

1.2治療方案 36例患兒均采用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療方案。CsA（華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/粒）初始劑量為4～8 mg/（kg·d），空腹口服，2次/d。7 d后監(jiān)測(cè)體內(nèi)的血藥濃度，最低血藥濃度需要維持在100～150 μg/L。誘導(dǎo)期給予患兒用藥6個(gè)月，然后每2～4周減少25%的藥量，當(dāng)藥量減至1.0～2.5 mg/（kg·d）時(shí)維持治療6～24個(gè)月，具體維持時(shí)間按照患兒臨床癥狀和藥效情況。在給予CsA同時(shí)加用潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片）1.5 mg/（kg·d），每日早餐后口服，連續(xù)服用8周后，根據(jù)患兒病情減至最小劑量5 mg/d，維持治療。同時(shí)需預(yù)防激素治療產(chǎn)生的副作用，如保護(hù)胃黏膜、防止胃出血、控制血壓、抗凝、預(yù)防骨質(zhì)疏松等［6］。向患兒家屬交代治療的相關(guān)事宜及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，患兒家屬均簽署治療知情同意書。

1.3觀察指標(biāo) 藥物治療期間定期行血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、血脂、血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量檢測(cè)及定期監(jiān)測(cè)CsA的血藥濃度。同時(shí)觀察臨床出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)腎功能：肌酐、尿素氮；肝功能：白蛋白、谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：患兒臨床癥狀完全消失，尿蛋白（-），24 h尿蛋白＜0.2 g，肝腎功能檢查均正常；部分緩解（PR）：臨床癥狀基本消失，尿蛋白+～++，24 h尿蛋白＜50 mg/kg；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何改善，尿蛋白≥+++，24 h尿蛋白≥50 mg/kg，肝腎功能無(wú)改變，甚至惡化；復(fù)發(fā)：完全緩解或部分緩解的患兒再次出現(xiàn)腎病綜合征的臨床癥狀，蛋白尿水平較之前升高≥50%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療效果 患兒糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療時(shí)間均超過(guò)半年，平均（11.4±7.5）個(gè)月。CR 20例（55.56%），PR 10例（27.78%），無(wú)效6例（16.67%）。

2.2觀察指標(biāo)比較 患兒治療后的血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量及總膽固醇與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但肝、腎功能治療后與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3不同臨床類型患兒治療效果及達(dá)到CR時(shí)間比較 治療后，三組患兒的CR率、PR率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在達(dá)到CR所需的時(shí)間上比較，SRNS組較SDNS、FRNS組長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1　患兒觀察指標(biāo)比較（）

表1　患兒觀察指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05

時(shí)間　總膽固醇（mmol/L）　白蛋白（g/L）　肌酐（mmol/L） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）尿素氮（mmol/L）24 h尿蛋白［mg/（kg·d）］治療前（n=36）　9.97±4.35　27.85±8.54　60.84±22.54　30.15±14.29　6.98±3.83　4.29±1.95治療后（n=36）　4.85±2.56*　39.49±9.46*　54.12±20.83　38.55±18.32　5.87±3.88　1.08±1.02*

表2　不同臨床類型患兒療效及達(dá)到CR時(shí)間比較

2.4不同病理類型患兒治療效果比較 治療后，不同病理類型患兒的治療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3　不同病理類型患兒治療效果比較 例（%）

2.5不同總膽固醇水平患兒治療效果比較 治療后，兩組患兒血膽固醇值與治療前比較均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患兒CR、PR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4　不同總膽固醇水平患兒治療效果比較

2.6患兒不良反應(yīng) 患兒不良反應(yīng)主要有肝、腎功能異常16例（44.44%）、新發(fā)高血壓10例（27.78%）、多毛8例（22.22%）及齒齦增生7例（19.44%）等。給予保肝治療、降壓治療等對(duì)癥治療，適當(dāng)減少CsA劑量或停藥后癥狀逐漸減輕?；純壕鶊?jiān)持按療程完成治療。

3　討論

目前臨床治療難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）沒(méi)有非常滿意的方案［7］。免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是臨床療效較為肯定的方案［8］。環(huán)孢素A（CsA）屬于強(qiáng)效、高選擇性免疫抑制劑，為一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，多用于器官移植治療中［9］，臨床中也被廣泛應(yīng)用于腎臟疾病的治療，尤其是腎病綜合征的治療［10］。本研究表明三組進(jìn)行糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA 治療的時(shí)間均超過(guò)半年，完全緩解率（CR）達(dá)55.56%，部分緩解率（PR）27.78%，無(wú)效率16.67%。CSA不同于其他的免疫抑制劑的優(yōu)點(diǎn)主要是能夠選擇性、特異性的作用于T淋巴細(xì)胞［10］，并且并不抑制造血細(xì)胞的功能［11］，同時(shí)對(duì)激素耐藥、激素依賴或頻繁復(fù)發(fā)的RNS，甚至對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的RNS仍有明顯治療作用［12］。此外，CsA還可以通過(guò)收縮腎臟血管，改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，減少腎血流量，從而減少尿蛋白［13］。

國(guó)外有研究報(bào)道［14］，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療可明顯降低激素依賴型和頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征患兒對(duì)激素的依賴程度，減少激素的使用劑量量，降低復(fù)發(fā)率［15］；可顯著緩解腎上腺皮質(zhì)激素耐藥型腎病綜合征的患兒的臨床癥狀［16］。本研究結(jié)果也表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療后，患兒總膽固醇及24 h尿蛋白定量檢測(cè)結(jié)果較單用糖皮質(zhì)激素治療明顯降低，總膽固醇、血漿白蛋白與治療前相比均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究結(jié)果還顯示，CsA對(duì)不同臨床類型的RNS治療臨床有效率無(wú)明顯差異，但達(dá)到CR所需時(shí)間SRNS組所用時(shí)間較SDNS、FRNS組時(shí)間長(zhǎng)，這可能是因?yàn)镃sA治療RNS的臨床療效與患兒機(jī)體以往對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感程度相關(guān)［17］。有學(xué)者認(rèn)為，腎活檢病理類型與CsA治療難治性腎病綜合征的臨床療效密切相關(guān)，MCN和MSPGN的臨床完全緩解率最高，MGN次之，F(xiàn)SGS最低［18］。本臨床療效觀察中，不同病理類型的RNS給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療的CR率、PR率、無(wú)效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能因?yàn)榕R床選擇的病例數(shù)少，有待今后增加樣本進(jìn)一步觀察研究，但也提示如果單用激素治療MGN和FSGS患兒效果不佳時(shí)，考慮加用CsA能緩解臨床癥狀，減低尿蛋白。國(guó)外研究認(rèn)為CsA親脂性極強(qiáng)，與血漿中膽固醇較易結(jié)合［19］，因此可明顯降低RNS伴高血脂患兒的治療活性和毒性，建議高膽固醇患兒，為達(dá)到緩解腎病及降血脂的目的，可增加CsA藥量以提高療效［20］。本研究中，在血藥濃度相同情況下，血膽固醇≥9.0 mmol/L患兒的緩解率較血膽固醇＜9.0 mmol/L患兒的緩解率差異不顯著。說(shuō)明在CsA的治療中維持藥物的有效血藥濃度即可，不宜長(zhǎng)時(shí)間大量應(yīng)用，避免增加CsA的毒副性作用。本研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療的主要不良反應(yīng)為肝、腎功能異常、多毛、高血壓、齒齦增生等，經(jīng)對(duì)癥治療、減少藥量后均明顯改善。提示給予CsA 4～8 mg /（kg·d），連續(xù)用藥6個(gè)月后，逐漸減少藥量可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但因本研究并未重復(fù)再一次進(jìn)行患兒腎活檢，所以無(wú)法確定出現(xiàn)藥物導(dǎo)致的腎毒性。

綜上所述，筆者可以得到結(jié)論，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療兒童RNS效果好，CR率高，治療后的血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量及TC較治療前明顯改善，SRNS組達(dá)到CR時(shí)間最長(zhǎng)，安全、有效，為RNS的臨床治療提供有價(jià)值的指導(dǎo)意義。但由于本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間短，因此只得出了研究的初步結(jié)論，進(jìn)一步結(jié)論的還有賴于擴(kuò)大樣本、多中心的臨床資料分析研究。

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Analysis on the Clinical Effects of Hormones Combined with Cyclosporine A in Children with Refractory Nephrotic Syndrome/

CHEN Fan，LIU K ai，WANG Li-jun，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（26）：040-043

Objective：To analyze and observe the clinical effects of hormones combined with cyclosporine A（ CsA） on children with refractory nephrotic syndrome（RNS） on children.Method：There were 36 children patients with hormones and CsA treated in our hospital，and according to the different clinical types，pathological type and total cholesterol values，the children were divided into different groups，and compared respectively.CsA initial dosage was 4-8 mg/（kg·d） oral by empty stomach，twice a day.After 7 days blood drug concentration in the body need to monitor，the lowest blood concentrations need to maintain in 100-150 μg/L.In the induction period，the sample children should be given medication care for six months，and the dosage should be reduced 25% each every 2-4 weeks When the dosage reduced to 1.0-2.5 mg/（kg·d），the medication care should maintain for 6-24 months and given Prednisone treatment.During regular monitoring period，the blood in the urine，liver，kidney function and relevant biochemical index in sample children need to be monitored，and observe the adverse reactions after drug treatment.Result：After hormone combination CsA treatment，CR of the children had 20 cases（55.56%），PR 10 cases（27.78%），invalid 6 cases（16.67%）.The treatment effects of different clinical types children had no significant differences（P＞0.05），but the time needed to completely resolve，the hormone resistance group were longer than the hormone dependence group and the frequent recurrence group（P＜0.05）.The therapeutic effect of different pathological type had no obvious difference（P＞0.05），the effect of different concentrations of blood cholesterol to CsA had no obvious influence（P＞0.05）.Combination the main adverse reactions of the liver and kidney dysfunction，hairy，high blood pressure，gingival hyperplasia，etc.，were significantly improved after symptomatic treatment，reduce the dosage.Conclusion：The method of CsA combined hormone is safe and effective in treating children refractory nephrosis.

CsA； Glucocorticoids； Refractory nephrotic syndrome； Children

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.011

2016-01-07） （本文編輯：蔡元元）

①遼河油田總醫(yī)院 遼寧 盤錦 124000

陳凡