劉志聰　王斌　華　鋒　崔恩海浙江省湖州市中心醫(yī)：呼吸內(nèi)科，浙江湖州313000

烏司他丁對(duì)急性肺損傷患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1、組織型纖溶酶原激活劑的影響

劉志聰王斌華鋒崔恩海
浙江省湖州市中心醫(yī)：呼吸內(nèi)科，浙江湖州313000

目的探討烏司他丁對(duì)急性肺損傷患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的影響。方法收集湖州市中心醫(yī)：2014年9月～2015年9月收治的急性肺損傷患者44例，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各22例。對(duì)照組患者給予常規(guī)對(duì)癥治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，治療結(jié)束后，對(duì)所有患者的PAI-1、t-PA、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、動(dòng)脈血氧分壓（PO2）及氧合指數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果治療后，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清PAI-1、t-PA水平顯著降低（P＜0.05），血清AT-Ⅲ水平顯著升高（P＜0.05），動(dòng)脈PO2及氧合指數(shù)顯著上升（P＜0.05）。結(jié)論烏司他丁能夠顯著降低急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、動(dòng)脈血PO2及氧合指數(shù)，改善凝血纖溶系統(tǒng)功能，提高治療效果，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。

烏司他丁曰急性肺損傷曰纖溶酶原激活物抑制劑-1曰組織型纖溶酶原激活劑

[Abstract]Objective To analyze the effect of Ulinastatin on serum plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1），tissue plasminogen activator（t-PA）in patientswith acute lung injury.M ethods Forty-four cases of patientswith acute lung injury admitted to Huzhou Central Hospital from September 2014 to September 2015 were collected.All patients were randomly divided into control group and experimental group，with 22 cases in each group.The patients in the control group received conventional symptomatic treatment，the patients in the experimental group were given Ulinastatin treatment on the basis of control group.After treatment，the serum levels of PAI-1，t-PA，antiprothrombinⅢ（AT-Ⅲ），arterial blood oxygen pressure（PO2）and oxygenation index were detected in all patients.Results After treatment，compared with control group，the serum levels of PAI-1，t-PA in the experimental group were significantly decreased（P＜0.05），the serum level of AT-Ⅲwas significantly increased（P＜0.05），and the serum levels of PO2and oxygenation index were significantly rose（P＜0.05）.Conclusion Ulinastatin can significantly reduce the serum levels of PAI-1 and t-PA，increase the serum level of AT-Ⅲ，the arterial blood PO2and oxygenation index in patients with acute lung injury，and improve the function of coagulation fibrinolysis system and the therapeutic effect，which has a guiding significance for clinic.

[Key words]Ulinastatin；Acute lung injury；Plasminogen activator inhibitor-1；Tissue plasminogen activator

急性肺損傷（acute lung injury）是由于各種直接或間接的非心源性致傷因素引起的肺泡上皮及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，形成肺水腫而引起的急性低氧性呼吸功能不全，是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的常見(jiàn)病。資料顯示，美國(guó)急性肺損傷的發(fā)病率為每年15萬(wàn)～20萬(wàn)人，死亡率高達(dá)35%～40%，其中28 d內(nèi)死亡率高達(dá)25%～30%［1］，而我國(guó)急性肺損傷發(fā)病率為每年38/10萬(wàn)，死亡率高達(dá)32%～50%，近年來(lái)有逐漸增高的趨勢(shì)［2］。急性肺損傷病理生理特征為肺順應(yīng)性降低、肺容積減少和嚴(yán)重的通氣/血流比值失調(diào)［3］，極易發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，從而危及生命。因此，及時(shí)采取合理有效的治療方法尤為重要。目前臨床上治療急性肺損傷主要采用藥物治療和機(jī)械通氣支持治療等手段，機(jī)械通氣僅作為支持治療，起到肺保護(hù)的作用，藥物治療包括糖皮質(zhì)激素、前列腺素、一氧化氮、前列環(huán)素、表面活性劑、酮康唑、N-乙酰半胱氨酸和魚(yú)油等［4］，但是并無(wú)研究顯示此類藥物對(duì)于患者的死亡率有改善作用。烏司他丁是一種糖蛋白，提取自健康成年男性的新鮮尿液，對(duì)各種蛋白酶具有抑制作用，有研究顯示，烏司他丁治療急性肺損傷可明顯改善患者肺功能和預(yù)后［5］。但是，關(guān)于烏司他丁抗炎以外的其他作用機(jī)制的相關(guān)研究較少。因此，本研究通過(guò)觀察治療前后患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、動(dòng)脈血氧分壓（PO2）及氧合指數(shù)的變化，探討烏司他丁對(duì)急性肺損傷患者的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月～2015年9月在湖州市中心醫(yī)：確診為急性肺損傷的患者44例。其中男32例，年齡16～74歲，平均（41.24±5.88）歲；女12例，年齡17～72歲，平均（40.83±5.65）歲。患者入組后根據(jù)電腦自動(dòng)生成的隨機(jī)數(shù)字表，從任意一行開(kāi)始讀取，入組患者讀取數(shù)字后除以組別數(shù)，余數(shù)為1分為對(duì)照組，余數(shù)為0分為實(shí)驗(yàn)組，每組22例。對(duì)照組男15例，女7例；平均年齡（41.74±6.32）歲；呼吸道感染13例，車(chē)禍傷7例，擠壓傷2例。實(shí)驗(yàn)組男17例，女5例；平均年齡（42.01±5.48）歲；呼吸道感染13例，車(chē)禍傷7例，擠壓傷2例。兩組性別組成、年齡分布和原發(fā)病等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）》［6］中關(guān)于急性肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)X胸片及實(shí)驗(yàn)室檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往無(wú)肺部疾病；②妊娠及哺乳期婦女；③臨床資料不全。

1.2方法

對(duì)照組給予吸氧、呼吸循環(huán)支持、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡、限制晶體輸入、治療原發(fā)病等常規(guī)對(duì)癥治療；實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予注射用烏司他丁（商品名：天普洛安，購(gòu)自廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134）10萬(wàn)U溶于100mL的0.9%氯化鈉溶液中，2次/d，靜滴。兩組患者均連續(xù)治療5 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清指標(biāo)采集治療前后，分別采集空腹12 h后靜脈血5 mL，置于含有2%EDTA的抗凝管中，3000 r/min離心15 min，分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科全自動(dòng)酶標(biāo)儀（奧地利anthos2010），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)血清中PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ的水平。

1.3.2血?dú)夥治鲋委熐昂?，分別采集股動(dòng)脈血2mL，血?dú)夥治霾捎美锥華BL80血?dú)夥治鰞x，對(duì)PO2及氧合指數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后血清PAI-1堯t-PA水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清PAI-1、t-PA水平明顯降低（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清PAI-1、t-PA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后血清PAI-1、t-PA水平比較（ng/mL，x±s）

2.2兩組治療前后血清AT-Ⅲ水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清AT-Ⅲ水平均明顯升高（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清AT-Ⅲ水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后血清AT-Ⅲ水平比較（mg/L，x±s）

2.3兩組治療前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

與治療前比較，兩組患者治療后血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯得到改善（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者治療后動(dòng)脈血PO2及氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3　兩組治療前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（x±s）

3　討論

急性肺損傷是由多種損傷原因?qū)е碌姆螕p害，其發(fā)展至嚴(yán)重階段（氧合指數(shù)＜200 g/L）被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。近年來(lái)，隨著我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，急性肺損傷的發(fā)病率及病死率不斷上升，給患者帶來(lái)很大的痛苦。急性肺損傷是一種滲出性病變，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，其發(fā)生與嚴(yán)重感染、燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性重癥胰腺炎等肺內(nèi)外致病因素有關(guān)［7］，急性肺損傷/ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，推測(cè)其因上述因素引發(fā)炎性反應(yīng)介導(dǎo)的肺損傷，促進(jìn)細(xì)胞程序性凋亡，使得凝血/纖溶系統(tǒng)失衡，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致肺泡液體清除異常的病理生理改變，出現(xiàn)肺水腫，引起氣/血流比例失調(diào)和頑固的低氧血癥［8］。PAI-1和t-PA的動(dòng)態(tài)平衡決定了人體纖溶系統(tǒng)中的纖維活性。急性肺損傷患者纖溶功能檢查發(fā)現(xiàn)t-PA與PAI-1抗原水平均增高［9］，嚴(yán)重抑制t-PA活性，纖溶活性下降導(dǎo)致纖維蛋白在肺血管內(nèi)外沉積，促進(jìn)了肺透明膜和肺纖維化形成。因此監(jiān)測(cè)t-PA、PAI的濃度有助于了解機(jī)體纖溶狀況和病情進(jìn)展。烏司他丁是提取自成年男性尿液中的糖蛋白，對(duì)于胰蛋白酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶等均有較強(qiáng)的抑制作用，還能夠抑制溶酶體釋放，保持溶酶體膜穩(wěn)定［10］。藥理研究顯示，烏司他丁能夠減少氧自由基產(chǎn)生，降低促炎性細(xì)胞因子的生成釋放，調(diào)節(jié)凝血功能和機(jī)體的免疫功能，抑制多種水解酶活性［11］，在臨床上主要應(yīng)用于急性胰腺炎、急性彌散性血管內(nèi)凝血、全身感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征等疾病的治療。有研究認(rèn)為［12］，烏司他丁能有效治療急性肺損傷，并且能縮短住：時(shí)間，顯著改善預(yù)后效果，從而降低患者的病死率。所以，本研究通過(guò)觀察患者治療前后血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、動(dòng)脈血PO2及氧合指數(shù)的變化，探討烏司他丁對(duì)急性肺損傷患者的治療效果及作用機(jī)制。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血清PAI-1、t-PA水平與對(duì)照組比較明顯降低（P＜0.05），提示烏司他丁能夠改善患者的纖溶系統(tǒng)功能，減輕病情。凝血/纖溶系統(tǒng)失衡是導(dǎo)致微血栓形成引起急性肺損傷發(fā)病的原因之一。PAI-1和t-PA是機(jī)體纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)，t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，能夠?qū)⒗w溶酶原激活成為纖溶酶，啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，降低血液中纖維蛋白含量，發(fā)揮保持血液流動(dòng)狀態(tài)的作用［13］；PAI-1是t-PA的抑制劑，來(lái)自于肺上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞，能夠抑制t-PA活性，維持纖溶系統(tǒng)平衡［14］。當(dāng)急性肺損傷發(fā)生時(shí)，肺組織血液處于高凝狀態(tài)，影響纖溶系統(tǒng)功能，易形成肺血管微血栓，加重病情。曾有報(bào)道認(rèn)為，急性肺損傷早期表現(xiàn)為PAI-1、t-PA升高，可以作為評(píng)估病情嚴(yán)重程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［15］。

AT-Ⅲ是凝血酶及凝血相關(guān)因子蛋白酶的抑制劑，能夠通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵與之結(jié)合，使酶形成復(fù)合物而滅活，發(fā)揮抗凝血作用［16］。AT-Ⅲ不僅具有抗凝作用，還具有抗炎作用。急性肺損傷發(fā)生時(shí)，血液處于高凝狀態(tài)，大量消耗AT-Ⅲ抗凝，使得AT-Ⅲ水平下降［17］。有研究表明，急性肺損傷患者存在AT-Ⅲ水平的獲得性缺乏，其水平下降程度與預(yù)后密切相關(guān)［18-21］，表明烏司他丁能夠提高患者抗凝系統(tǒng)功能，防止微小血栓形成，改善預(yù)后。

血?dú)夥治鍪桥R床用于診斷患者是否處于酸堿平衡失衡以及缺氧和缺氧程度等首選檢驗(yàn)手段，在急性呼吸衰竭、外科手術(shù)、急慢性肺損傷等疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起至關(guān)重要的作用［22］。PO2正常值為10.64～13.3 kPa（即80～100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），當(dāng)患者機(jī)體PO2水平降低至60mmHg說(shuō)明患者存在呼吸衰竭［23］，＜30mmHg時(shí)處于生命危險(xiǎn)狀態(tài)。氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）參考值為400～500 mmHg，其水平降低需要加大吸入氧濃度，水平＜300mmHg提示肺呼吸功能障礙，因此PO2及氧合指數(shù)水平對(duì)急性肺損傷的治療具有指導(dǎo)作用［24］。血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者動(dòng)脈血的PO2及氧合指數(shù)明顯升高（P＜0.05），說(shuō)明烏司他丁能夠提高患者的治療效果，這與烏司他丁改善凝血纖溶系統(tǒng)功能、抑制病情進(jìn)展的作用密切相關(guān)。

本研究通過(guò)對(duì)44例急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、動(dòng)脈血PO2及氧合指數(shù)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，顯示烏司他丁能夠顯著降低急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、動(dòng)脈血PO2及氧合指數(shù)，改善凝血纖溶系統(tǒng)功能，提高臨床治療效果，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。接下來(lái)的研究將著重探討烏司他丁治療急性肺損傷的分子機(jī)制，進(jìn)一步論證和分析本研究的結(jié)果。

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Effect of Ulinastatin on serum p lasm inogen activator inhibitor-1,tissue p lasm inogen activator in patientsw ith acute lung injury

LIU Zhicong WANG Bin HUA Feng CUIEnhai

Department of Respiratory Medicine，Huzhou Central Hospital，Zhejiang Province，Huzhou 313000，China

R563.1

A

1674-4721（2016）08（c）-0148-04

2016-02-26本文編輯：張瑜杰）

浙江省湖州市科技攻關(guān)項(xiàng)目（2011GS10）。