劉萍萍，李敏，笪潔

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥　230022)

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白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為三線及以上方案治療晚期惡性腫瘤的臨床觀察

劉萍萍，李敏，笪潔

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥230022)

目的觀察含白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為三線及以上方案治療晚期惡性腫瘤的臨床療效及安全性。方法10例晚期惡性腫瘤患者為此次觀察對象，全部接受含白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 m-2第1天)或(130 m-2第1天，第8天)方案化療，均為三線及以上化療,21 d為一周期，共2～6個周期，分別根據(jù)RECIS1.1及NCI4.0標(biāo)準(zhǔn)評價。結(jié)果10例患者中，有1例部分緩解,5例穩(wěn)定，4例進(jìn)展，客觀有效率(RR)為10%，疾病控制率(DCR)為60%，不良反應(yīng)中1例患者出現(xiàn)與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)的Ⅳ度骨髓抑制，其他患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期惡性腫瘤效果較好，耐受性良好，不失為部分晚期難治性惡性腫瘤患者的一種選擇。

腫瘤;紫杉烷類;治療結(jié)果

晚期惡性腫瘤患者常常是腫瘤化療科接診的主要一類患者，而多線治療失敗后化療方案選擇亦是臨床工作的難點，特別是對于一般狀況尚好，仍能接受化療的患者。因此，如何為這部分患者選擇高效、低毒的治療方案確是我們臨床醫(yī)生面臨的問題。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型紫杉醇類藥物，為進(jìn)一步了解其在多線治療失敗后的晚期惡性腫瘤患者中的療效和安全性，現(xiàn)收集晚期惡性腫瘤患者經(jīng)多種方案治療失敗后選擇含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案的治療，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2014年1月至2015年12月晚期惡性腫瘤患者10例，其中男3例，女7例。年齡44～65歲，中位年齡57歲。入選病例均符合以下條件：(1)均為經(jīng)病理證實的Ⅳ期患者，有可測量病灶；(2)含白蛋白結(jié)合型紫杉醇為三線及以上治療方案，既往用藥包括：紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、達(dá)卡巴嗪、足葉乙苷、蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、鉑類及酪氨酸激酶抑制劑；(3)體力狀態(tài)評分(ECOG)1～2分。預(yù)計生存時間>3個月；(4)治療前實驗室檢查均符合以下標(biāo)準(zhǔn):白細(xì)胞≥3.0×109·L-1，血紅蛋白≥80 g·L-1，血小板≥70×109·L-1，血清肌酐≤1.5倍正常上限，無肝轉(zhuǎn)移患者膽紅素≤1.5倍正常上限，谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限，有肝轉(zhuǎn)移患者膽紅素≤2.5倍正常上限，谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶≤5倍正常上限，心功能基本正常。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書，自愿接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，一般資料見表1。

表1　晚期惡性腫瘤患者的一般資料

1.2治療方法所有病例使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇均為美國生物科技公司(American BioSceince,Inc)研制生產(chǎn)，每支100 g，批號H20091059。含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案包括單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇(6例)、白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗(2例)、白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧(2例)。用量、用法為130 m-2第1天，第8天,或260 mg·m-2第1天，用0.9%氯化鈉注射液按說明書要求溶解后，靜滴30 min,不提前應(yīng)用激素或抗組胺藥物，常規(guī)給予5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，2個周期后按照RECIST1.1 和NCI-CTC 4.0評價療效及不良反應(yīng)?；熯^程中若出現(xiàn)白細(xì)胞<3.0×109·L-1,中性粒細(xì)胞<1.5×109·L-1時，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療，血小板<50×109·L-1時，給予重組人血小板生成素治療，血紅蛋白<80 g·L-1時,給予促紅細(xì)胞生成素治療，若出現(xiàn)粒細(xì)胞下降伴發(fā)熱時，給予積極對癥支持治療，必要時延長化療或停止化療。

1.3評估指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)對至少接受2個周期治療的患者進(jìn)行療效評估，根據(jù)RECIST1.1 版標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD) 和進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)計算客觀有效率(RR)，以(CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。根據(jù)NCI-CTC 4.0版標(biāo)準(zhǔn)評價毒副反應(yīng)，分為0～4級。

2　結(jié)果

2.1近期療效納入10例患者，1例部分緩解，5例穩(wěn)定，4例進(jìn)展,RR=10%，DCR=60%。

2.2不良反應(yīng)與治療相關(guān)的血液學(xué)毒性反應(yīng)包括：白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、貧血、血小板降低、肝功能損害；非血液學(xué)毒性反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、乏力、食欲下降、肌肉關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)毒性、皮疹、脫發(fā)、黏膜炎、腹瀉。具體見表2。

表2　10例可評估患者的毒副反應(yīng)/例

3　討論

紫杉醇抗瘤譜廣，已被廣泛用于臨床并證實對多種惡性腫瘤有較好療效，但其溶劑為聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，一方面，就療效而言，因聚氧乙基蓖麻油易在血循環(huán)中形成大量微滴并將紫杉醇包裹，影響藥物分子向組織間擴散，從而降低了紫杉醇的量效關(guān)系[1]；另一方面，就安全性而言，傳統(tǒng)紫杉醇需要提前應(yīng)用激素或抗組胺藥物預(yù)處理、存在過敏反應(yīng)、軸索脫髓鞘神經(jīng)病變延長等弊端。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是利用納米技術(shù)使紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合而成的新一代靶向紫杉醇制劑，具有良好的水溶性，使紫杉醇更多的分布于腫瘤組織，對腫瘤組織具有獨特的靶向性和穿透性，兼有高效、低毒的特點，較傳統(tǒng)紫杉醇具有藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的優(yōu)勢[2-4]。

國外學(xué)者已在晚期乳腺癌患者的治療中就白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行了多項臨床研究，證實其在療效及安全性方面都要優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉類藥物[5-6]。而含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案的治療在晚期NSCLC治療中也得到廣泛關(guān)注和認(rèn)可[7]。國外一些回顧性研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在胰腺癌二線及二線以上治療中均顯示出一定療效[8-9]。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇已被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。一項白蛋白結(jié)合型紫杉醇在治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的最終試驗結(jié)果雖未公布，但申辦方已宣布白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療組無進(jìn)展生存期已取得統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。

國外報道白蛋白結(jié)合型紫杉醇的耐受性良好，常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、疲乏、脫發(fā)等[10-12]。本研究中，除1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓毒性外，其余患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括聯(lián)合單克隆抗體、聯(lián)合化療的患者，與國內(nèi)相關(guān)報道類似[13-16]。而本研究中發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制患者為單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線以上治療，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓毒性可能與患者已接受多種方案多療程化療，骨髓儲備功能相對較差有關(guān)。

綜上所述，本研究觀察到在晚期惡性腫瘤三線及三線以上治療中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇有一定療效，包括既往使用過紫杉類藥物的患者，且耐受性較好，因為病例數(shù)較少，尚不能完全說明問題，但臨床工作中，如何為接受多種方案多療程治療的晚期惡性腫瘤患者選擇高效、低毒的治療方案本就是我們臨床醫(yī)生面臨的難點，本研究提示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇不失為這部分患者一種好的選擇。

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Clinical observation of albumin-bound paclitaxel as third-line and beyond treatment in patients with advanced malignant tumors

LIU Pingping，LI Min，DA Jie

(TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel as third-line and beyond therapy in the treatment of patients with advanced malignant tumors.MethodsThis study included 10 patients who underwent third-line and beyond chemotherapy with albumin-bound paclitaxel(260 m-2D1 or 130 m-2D1，8)every 3 weeks.All patients with advanced malignant tumors received 2～6 cycles of chemotherapy.The treatment results were assessed according to RECIST1.1 and NCI4.0 criteria.ResultsOf the 10 patients,1 achieved partial remission(PR),5 stable disease(SD)，4 progressive disease(PD).The objective response rate (RR) was 10%,and the disease control rate (DCR) was 60%.Adverse reactions occurred in 1 patient with IV degree of leukopenia related to albumin bound paclitaxel .Other patients had no serious adverse reactions.ConclusionsThe albumin-bound paclitaxel is effective and well tolerated in the treatment of advanced malignant tumors.So it is a choice for the treatment of some advanced refractory malignant tumors.

Neoplasms;Taxoids;Treatment outcome

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.041

2016-03-29，

2016-06-24)