徐璐，杜臨安，姜波，曹明，吳昊天

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入治療中心，安徽 合肥　230601)

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放射性125I粒子植入聯(lián)合動(dòng)脈化療栓塞治療乏血供肝癌的臨床研究

徐璐，杜臨安，姜波，曹明，吳昊天

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入治療中心，安徽 合肥230601)

目的探討經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合放射性125I粒子植入治療乏血供肝癌的療效。方法回顧性分析68例乏血供肝癌患者的臨床資料，根據(jù)患者治療方式分為兩組：聯(lián)合組(TACE聯(lián)合125I粒子植入治療，35例)、對(duì)照組(單純TACE治療，33例)。比較兩組術(shù)后總體有效率、血清甲胎蛋白下降率(AFP)、腫瘤進(jìn)展率、術(shù)后肝功能變化等指標(biāo)。結(jié)果聯(lián)合治療組術(shù)后12個(gè)月總有效率[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]，進(jìn)展率[PD/(CR+PR+SD+PD)]和AFP下降率分別為75.8%，9.1%，60.6%；對(duì)照組分別為32.0%，56.0%，28.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論TACE聯(lián)合放射性125I粒子植入治療乏血供肝癌療效可能優(yōu)于單純TACE治療。

肝腫瘤；近距離放射療法;體層攝影術(shù),X線計(jì)算機(jī);碘放射性同位素;化學(xué)栓塞,治療性;肝動(dòng)脈

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，由于早期癥狀隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，手術(shù)切除率低，隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)為大多數(shù)中晚期肝癌患者提供了有效的治療方式[1-2]。乏血供肝癌是肝癌的特殊類型，由于栓塞劑難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)以及對(duì)化療藥物不敏感等因素的影響，導(dǎo)致TACE療效較差，往往需要聯(lián)合其他治療方式提高療效。放射性125I粒子植入是一種內(nèi)放射治療，由于其不受腫瘤血供及特殊部位的影響，彌補(bǔ)了TACE治療乏血供肝癌的不足，現(xiàn)已越來越多的應(yīng)用于臨床[3]。本研究對(duì)比TACE聯(lián)合放射性125I粒子植入與單純TACE的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年3月至2015年1月收治的乏血供肝癌患者68例，男52例，女16例，年齡32～70歲，其中原發(fā)性肝細(xì)胞癌40例，膽管細(xì)胞型18例，混合型10例。所有患者均經(jīng)病理或兩種以上影像學(xué)檢查結(jié)合甲胎蛋白(AFP)證實(shí)，且經(jīng)CT增強(qiáng)檢查或數(shù)字減影血管造影(DSA)證實(shí)為乏血供型，腫瘤最大直徑4.5～8.5 cm，均無門靜脈及肝外轉(zhuǎn)移，并進(jìn)行肝功能Child分級(jí)。在患者及家屬知情同意基礎(chǔ)上，由患者及家屬選擇治療方式，根據(jù)治療方式分為兩組：聯(lián)合組(TACE+125I粒子植入，35例)、對(duì)照組(單純TACE，33例)。統(tǒng)計(jì)兩組患者年齡、性別、AFP水平、肝功能Child分級(jí)情況等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者年齡、性別、AFP水平及肝功能分級(jí)對(duì)比

1.2器械設(shè)備GE innova 3100 DSA機(jī)；Terumo 5F RH導(dǎo)管及0.035英寸超滑導(dǎo)絲；PTC Needle(18 G×200 mm)粒子植入針；天津賽德公司放射性125I粒子，長(zhǎng)4.5 mm，外徑0.8 mm，活度為0.8mCi，半衰期59.6d；TPS計(jì)劃系統(tǒng)；西門子Definition AS40多排螺旋CT；西門子Avanto 1.5T核磁共振。

1.3治療方法對(duì)照組：術(shù)前完善相關(guān)檢查，對(duì)于無手術(shù)禁忌患者行TACE治療，局麻下經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入動(dòng)脈鞘及導(dǎo)絲導(dǎo)管行造影檢查，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇插管，必要時(shí)使用微導(dǎo)管進(jìn)行超選，根據(jù)病灶大小及血供情況用碘油混懸液(碘油5～20 mL與吡柔比星20～40 mg+奧沙利鉑50～150 mg)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，必要時(shí)加用明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}，復(fù)造影示腫瘤染色消失后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后處理:術(shù)后右下肢制動(dòng)，應(yīng)用抗生素、保肝藥、胃黏膜保護(hù)劑3 d。

聯(lián)合組：先行TACE治療，方法同對(duì)照組。術(shù)后1周復(fù)查CT明確腫瘤形態(tài)、大小及腫瘤內(nèi)碘油沉積情況，通過治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)計(jì)算治療需要的粒子數(shù)量及分布，復(fù)查止凝血功能及肝腎功能，如無禁忌，再行CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療。先行CT定位，明確病灶與周邊臨近重要臟器關(guān)系后選擇合適穿刺點(diǎn)及穿刺路徑并做體表標(biāo)記。常規(guī)消毒鋪巾，局麻后，沿預(yù)設(shè)穿刺點(diǎn)及穿刺角度插入18G粒子植入針，逐步進(jìn)針并復(fù)掃描調(diào)整進(jìn)針角度及深度，待針尖達(dá)到預(yù)定位置后按照巴黎系統(tǒng)原則植入125I粒子，術(shù)后再次掃描確定粒子分布情況，若粒子分布未達(dá)要求可再次補(bǔ)充植入，術(shù)畢退針前用無水酒精封閉穿刺針道，若有出血、氣胸等并發(fā)癥給予對(duì)癥處理。術(shù)后處理:局部加壓包扎，抗生素、保肝藥、止血藥應(yīng)用3 d。兩組患者術(shù)后每2個(gè)月復(fù)查CT或MRI平掃加增強(qiáng)掃描，若病情進(jìn)展則給予補(bǔ)充治療。

療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))評(píng)價(jià)[4]:基線測(cè)量靶病灶最長(zhǎng)徑;測(cè)量靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化的腫瘤實(shí)質(zhì)部分最長(zhǎng)徑，與基線測(cè)量可不在同一軸線上，并盡可能避開碘油聚集區(qū)和壞死區(qū)。腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:完全緩解(CR) ,靶病灶動(dòng)脈期無強(qiáng)化;部分緩解(PR) ,靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化最長(zhǎng)徑之和縮小30%以上;進(jìn)展(PD)，靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化最長(zhǎng)徑之和增加20%以上且長(zhǎng)徑增加絕對(duì)值達(dá)5 mm以上和(或)出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)，靶病灶變化介于PR和PD之間。以CR+PR之和計(jì)為總有效，計(jì)算總有效率。

隨訪：術(shù)前、術(shù)后每2個(gè)月復(fù)查AFP、肝功能、CT或MRI平掃加增強(qiáng)掃描，共隨訪12個(gè)月，分析AFP下降程度、腫瘤大小變化、術(shù)后肝功能Child分級(jí)變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1影像學(xué)比較聯(lián)合治療組術(shù)后12個(gè)月總有效率[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]和進(jìn)展率[PD/(CR+PR+SD+PD)]分別為75.8%和9.1%，對(duì)照組的分別為32.0%和56.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2　術(shù)后12個(gè)月治療總有效率和進(jìn)展率/例(%)

2.2術(shù)后12個(gè)月AFP變化兩組術(shù)后12個(gè)月AFP水平對(duì)比，聯(lián)合組下降率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表3。

表3　術(shù)后12個(gè)月AFP表達(dá)水平/例(%)

2.3術(shù)后肝功能變化術(shù)后12個(gè)月聯(lián)合組肝功能分級(jí)改善率及惡化率分別為42.4%和9.1%，對(duì)照組分別為16.0%和48.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表4。

表4　術(shù)后12個(gè)月肝功能分級(jí)情況

注：聯(lián)合組與對(duì)照組術(shù)后比較，P<0.05。

2.4生存率聯(lián)合組術(shù)后12個(gè)月死亡2例，對(duì)照組死亡8例，聯(lián)合組及對(duì)照組術(shù)后12個(gè)月生存率分別為94.3%和75.7%，聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5并發(fā)癥聯(lián)合組主要并發(fā)癥包括穿刺點(diǎn)疼痛，出血，給予對(duì)癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)，1例患者術(shù)后出現(xiàn)張力性氣胸，呼吸困難，給予胸腔穿刺置管后癥狀好轉(zhuǎn)；所有患者均未發(fā)生粒子大幅度移位及針道種植轉(zhuǎn)移。

2.6病例隨訪隨訪情況見圖1～3。

注：A：男性患者，原發(fā)性肝癌行“肝臟中葉+膽囊切除術(shù)”術(shù)后6個(gè)月隨訪CT提示切緣復(fù)發(fā)，乏血供病灶，TACE術(shù)后碘油沉積差; B：共行2次125I粒子植入，術(shù)中共植入0.8 mCi粒子68粒;C：粒子植入術(shù)后12個(gè)月復(fù)查CT示肝內(nèi)病灶范圍縮小，未見異常強(qiáng)化，AFP轉(zhuǎn)陰。

圖1病例1 TACE+125I粒子植入治療前后CT圖像

注：A：女性患者，原發(fā)性肝癌行“肝右葉部分切除術(shù)”術(shù)后2年，復(fù)查CT示肝右葉團(tuán)塊狀占位，乏血供病灶，行1次TACE碘油沉積差，擬行粒子植入治療; B：行1次125I粒子植入術(shù)，共植入0.8mCi粒子30顆;C：術(shù)后12個(gè)月復(fù)查病灶穩(wěn)定，體積較前縮小，未見明顯異常強(qiáng)化。

圖2病例2 TACE+125I粒子植入治療后CT圖像

注：A：男性患者，原發(fā)性肝癌行3次TACE治療后復(fù)查CT示肝右葉近膈頂部乏血供病灶，病灶內(nèi)碘油沉積差，右肝管及肝總管癌栓形成; B：行2次125I粒子植入術(shù)，共植入0.8mCi粒子60顆;C：術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT示肝內(nèi)放射性粒子分布均勻，病灶覆蓋完全，病灶縮小，膽管內(nèi)癌栓消退，肝內(nèi)膽管無明顯擴(kuò)張，AFP、總膽紅素正常，給予拔除PTCD外引流管。

圖3病例3 TACE+125I粒子植入治療前后CT圖像及MRI圖像

3　討論

TACE已應(yīng)用于肝癌臨床治療多年，療效主要?dú)w功于腫瘤供血血管的栓塞程度[5-6]，對(duì)于乏血供肝癌，由于栓塞劑難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)以及對(duì)化療藥物不敏感等因素的影響，導(dǎo)致TACE療效較差。相關(guān)研究[7]也證實(shí)了TACE對(duì)于乏血供肝癌的療效明顯低于富血供型肝癌。本研究中TACE組術(shù)后12個(gè)月腫瘤進(jìn)展率達(dá)66.7%，也證實(shí)了單純TACE治療乏血供型肝癌的療效明顯不足。

放射性粒子植入治療是將微型放射源植入病灶內(nèi)，通過近距離內(nèi)照射持續(xù)作用于腫瘤組織，期主要通過γ射線損傷腫瘤細(xì)胞的DNA產(chǎn)生殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)其放射線作用于水分子，使水分子電離并產(chǎn)生自由基，自由基作用于生物大分子后再作用于DNA鏈，導(dǎo)致腫瘤組織DNA鏈的損傷[8]。由于125I粒子釋放的能量較低，僅對(duì)粒子周圍1 cm以內(nèi)的范圍有治療作用，作用范圍以外的正常組織基本不受影響，故具放射活度小，易于防護(hù)，及有對(duì)靶區(qū)腫瘤組織殺傷力強(qiáng)及對(duì)周圍組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)[9]；相關(guān)文獻(xiàn)還報(bào)道了125I粒子對(duì)于晚期癌痛患者具有良好的止痛作用[10]。本研究中，聯(lián)合治療組術(shù)后12個(gè)月總有效率和進(jìn)展率明顯優(yōu)于單純TACE，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合組術(shù)后AFP下降率優(yōu)于對(duì)照組，但聯(lián)合組術(shù)后AFP升高率為39.4%，低于總體有效率，經(jīng)復(fù)查比對(duì)后我們發(fā)現(xiàn)影像學(xué)提示有效但AFP升高患者，多數(shù)存在肝外轉(zhuǎn)移情況，少數(shù)患者AFP升高原因不明確，仍在繼續(xù)隨訪中。我們認(rèn)為，患者術(shù)后AFP水平不單反應(yīng)肝內(nèi)肝內(nèi)原發(fā)病灶情況，同時(shí)反應(yīng)肝外轉(zhuǎn)移病灶情況，AFP不能單獨(dú)作為肝內(nèi)病灶療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。并發(fā)癥方面，本研究中主要并發(fā)癥包括穿刺點(diǎn)疼痛，出血等，術(shù)中及術(shù)后出血量小，未出現(xiàn)腹腔內(nèi)大出血、血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)中及術(shù)后疼痛給予止痛對(duì)癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)；1例患者術(shù)后出現(xiàn)張力性氣胸，呼吸困難，立即給予胸膜腔穿刺置管引流后癥狀好轉(zhuǎn)，置管3 d后拔除引流管，未再發(fā)氣胸；所有患者均未發(fā)生粒子大幅度移位及種植轉(zhuǎn)移，我們認(rèn)為，術(shù)后氣胸的發(fā)生與穿刺過程中患者閉氣幅度過大導(dǎo)致肺組織下移與穿刺路徑重疊有關(guān)，因此，術(shù)前充分評(píng)估穿刺路徑與書中鼓勵(lì)患者正確閉氣可減少氣胸的發(fā)生；術(shù)后無水酒精封閉針道也可減少針道種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)于乏血供肝癌，TACE+125I粒子植入的綜合治療可顯著提高療效，且具有創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究及推廣。

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Radioactive seed125I implantation combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating poor blood supply hepatocarcinoma

XU Lu,DU Linan,JIANG Bo,et al

(InterventionalTherapyCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601,China)

ObjectiveTo investigate the value of the combined treatment of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and radioactive seed125I implantation for poor blood supply hepatocarcinoma.MethodsClinical data of 68 cases of poor blood supply hepatocarcinoma were retrospectively analyzed,which were assigned into two groups:combination therapy group (treated by TACE in combination with seed125I implantation,n=35) and control group (treated by TACE alone,n=33),according to therapy methods.Postoperative total effective rate,reduction rate of AFP,tumor progression rate and postoperative liver function were detected in the two groups.ResultsTotal effective rate,tumor progression rate and reduction rate of AFP in 12 months after interventional therapy in combination therapy group and control group were 75.8%vs32.0%,9.1%vs56.0% and 60.6 %vs28.0%,respectively.There were significant differences in these data between combination therapy group and control group (P<0.05).ConclusionsCombination therapy of TACE and radioactive seed125I implantation may be more efficient to treat poor blood supply hepatocarcinoma than therapy of TACE alone.

Liver neoplasms；Brachytherapy;Tomography,X-ray computed;Lodine radioisotopes;Chemoembolization,therapeutic;Hepatic artery

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.024

2016-04-21，

2016-06-15)