黃　群，周婉妮，郭　為，巫玲玲，蔣偉哲（廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧530021）

藥學(xué)研究

正交試驗(yàn)法優(yōu)選川貝枇杷止咳片成型工藝

黃群，周婉妮，郭為，巫玲玲，蔣偉哲
（廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧530021）

［目的］優(yōu)選川貝枇杷止咳片的最佳成型工藝。［方法］以片劑的外觀、重量差異、硬度、崩解度，干顆粒的堆密度、休止角、含水量、粒度分布為考察指標(biāo)，用L9（34）正交試驗(yàn)優(yōu)選成型工藝。［結(jié)果］最佳成型工藝：以糊精∶糖粉（3∶3）為稀釋劑，5%淀粉漿為黏合劑，潤滑劑硬脂酸鎂的用量為干顆粒總重的1.0%。［結(jié)論］該工藝合理可行，穩(wěn)定可靠，可為生產(chǎn)提供依據(jù)。

川貝枇杷止咳片；成型工藝；正交試驗(yàn)

川貝枇杷止咳片由川貝母、枇杷葉、桔梗、羅漢果等4味藥組成，臨床用于清熱、潤肺、止咳化痰。中藥片劑服用及攜帶方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)［1］，且體內(nèi)吸收較快，故本實(shí)驗(yàn)選取片劑為該品的制劑形式，在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用L9（34）正交試驗(yàn)篩選出川貝枇杷止咳片的最佳成型工藝，為制備川貝枇杷止咳片提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　儀器與材料

1.1試藥藥材均為市售品，經(jīng)鑒定符合《中華人民共和國藥典》2015版的規(guī)定。貝母打粉，過100目篩備用。淀粉、糊精、糖粉、乳糖硬脂酸鎂均為藥用輔料，購自安徽山河藥用輔料股份有限公司。其他試劑均為分析純。

1.2儀器TDP-1.5單沖壓片機(jī)（中南制藥機(jī)械廠）；YPD-200C型片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZB-1E智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；EL204型電子天平（梅特勒－托利多公司）；KF10002型電子天平（浙江凱豐集團(tuán)有限公司）；101AS-2數(shù)顯電熱恒溫干燥箱（上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司）。

2　方法與結(jié)果

2.1干膏制備稱取枇杷葉、桔梗和羅漢果藥材加水煎煮2次，第一次煎煮2 h，加水量為藥材重量的8倍，濾過；第二次煎煮1 h，加水量為藥材重量的6倍，濾過，合并濾液，靜置，取上清液濃縮至相對密度為1.33～1.36（50～55℃）的清膏。將凊膏轉(zhuǎn)移至已經(jīng)干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，再移至真空干燥機(jī)制成干膏。

2.2片劑制備按照濕法制粒的方法，將上述干膏粉先與貝母粉混合均勻，再加入適當(dāng)輔料混合均勻，加入1%淀粉漿制軟材，搖擺制粒機(jī)裝上18目尼龍篩，將上一步制備的軟材投入搖擺制粒機(jī)中開始制粒，制得的濕顆粒置于烘箱中烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。

2.3正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.3.1因素水平稀釋劑不同比例、黏合劑濃度及潤滑劑用量是影響片劑成型的主要因素。因此，本實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)［2-3］，以稀釋劑（糊精∶糖粉）不同比例、黏合劑（淀粉漿）濃度、潤滑劑（硬脂酸鎂）用量為考察因素，每因素3個水平，采用L9（34）正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)，因素水平表見表1。

表1　因素水平表

2.3.2評價(jià)指標(biāo)采用由干顆粒和片劑兩部分組成的多指標(biāo)綜合評分法。片劑的評價(jià)內(nèi)容有：外觀、重量差異、硬度、崩解度；干顆粒的評價(jià)內(nèi)容有：休止角、含水量、粒度分布。除顆粒粒度、片劑硬度外，其他指標(biāo)數(shù)據(jù)均進(jìn)行倒數(shù)處理，使各指標(biāo)結(jié)果表示為越大越好，便于評分。各指標(biāo)評分結(jié)果越高表示成型性越好，最后各指標(biāo)評分相加得多指標(biāo)綜合評分。各指標(biāo)評分方法如下：

①外觀評分：片劑外觀評分主要是觀察其完整性、光潔性、色澤花色、麻斑畸形現(xiàn)象。完整光潔、色均，無麻斑畸型為4分；完整光潔、色均，有麻斑或畸型為2分；完整光潔、色不均為1分；不完整光潔為0分；片重不足或崩解時限不合格者，計(jì)為0分。

②重量差異評分：以片重變異系數(shù)為指標(biāo)單位，即計(jì)算其RSD值，RSD百分?jǐn)?shù)倒數(shù)的10倍作為重量差異評分結(jié)果，即重量差異評分=1/RSD×10。

③硬度評分：以N為指標(biāo)單位，所得數(shù)值再乘以0.1作為硬度評分結(jié)果，即硬度評分=0.1×硬度（N）。

④崩解度評分：片劑所得崩解度的數(shù)值以min為單位，所得數(shù)值的倒數(shù)再乘以100作為崩解度的評分結(jié)果，即崩解度評分=1/崩解度（min）×100。

⑤休止角評分：休止角α最后的數(shù)值結(jié)果以度為單位，休止角評分=100/α。

⑥含水量評分：所得數(shù)值以百分?jǐn)?shù)為指標(biāo)單位，含水量評分=1/含水量（%）×10。

⑦粒度分布評分：所得數(shù)值以百分?jǐn)?shù)為指標(biāo)單位，粒度分布評分=0.1×粒度分布（%）。

2.3.2.1片劑硬度、崩解時間、片重的測定用片劑測定儀測定其硬度，以六管形崩解儀測定崩解時限，用電子天平稱片重。

2.3.2.2休止角的測定［4］取直徑2R=80.0 mm的表面皿，于背面劃定中心，將一漏斗固定于上支架上，下口正對表面皿中心，高約60 mm，然后取總混合后的顆粒，讓其從漏斗上自然流下，直至得到最高圓錐體為止。測得椎體高度H，計(jì)算休止角α=arctan（H/R）。

2.3.2.3顆粒粒度分布測定［4］根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際，20~60目的顆粒比例越大，顆?？蓧盒栽胶?，因此我們測定了20～60目篩的顆粒重量，并計(jì)算百分比。粒度分布（%）=20～60目顆粒質(zhì)量/顆?？傎|(zhì)量×100%。

2.3.2.4顆粒含水量測定取適量的顆粒研碎，按照2015年版《中華人民共和國藥典》附錄ⅨH烘干法［5］項(xiàng)下進(jìn)行測定，計(jì)算水分百分含量。

2.4正交試驗(yàn)方案安排與結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表2　正交試驗(yàn)方案安排與結(jié)果（分）

表3　方差分析結(jié)果

由正交試驗(yàn)結(jié)果及方差分析結(jié)果可知，影響成型效果的各種因素作用主次為A＞B＞C，最佳工藝為A3B1C3，即稀釋劑糊精和糖粉的比例為3∶3，黏合劑為5%淀粉漿，潤滑劑硬脂酸鎂的用量為干顆?？傊氐?.0%。方差分析結(jié)果表明，A因素（稀釋劑糊精和糖粉的比例）對片劑成型工藝的影響最顯著（P＜0.05），而B和C因素的影響較小。因此，綜合試驗(yàn)結(jié)果及從實(shí)際生產(chǎn)情況考慮，選定為A3B1C3為最佳工藝，即稀釋劑糊精和糖粉的比例為3∶3，黏合劑為5%淀粉漿，潤滑劑硬脂酸鎂的用量為干顆?？傊氐?.0%。

2.5成型工藝驗(yàn)證試驗(yàn)按照篩選的輔料比例分別小批量生產(chǎn)3批川貝羅漢止咳片（批號：20140220、20140222、20140224）。處方如下：枇杷葉1 435.5 g，桔梗429 g，羅漢果49 g，川貝母（粉）116.7 g，糊精86.7 g，糖粉86.7 g，薄荷腦2.67 g，硬脂酸鎂重量為干顆?？傊氐?.0%，5%淀粉漿75 g。共制成1 000片，素片每片重0.45 g，包薄膜衣片［6］后每片重約0.46 g。按照多指標(biāo)綜合評分法的內(nèi)容檢查，結(jié)果見表4。表明該工藝穩(wěn)定可行，重復(fù)性好。

表4　驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3　討論

3.1一般評價(jià)制劑成型質(zhì)量的主要指標(biāo)有:片劑的外觀、重量差異、硬度、崩解度，干顆粒的堆密度、休止角、含水量、粒度分布。以上某一項(xiàng)單項(xiàng)指標(biāo)并不能反映制劑成型的質(zhì)量［7］，如片劑的硬度很大而崩解度不合格或崩解很快而硬度不足等。依據(jù)相關(guān)實(shí)踐以及查閱相關(guān)文獻(xiàn)［8-9］，采用綜合評分法對干顆粒和片劑的成型質(zhì)量進(jìn)行綜合評價(jià)，優(yōu)選出的制備工藝更具有科學(xué)性和合理性，對生產(chǎn)有著積極的指導(dǎo)意義。實(shí)踐結(jié)果來看，得到的片劑成型性良好，說明設(shè)立的多指標(biāo)綜合評分法是可行的。

3.2預(yù)試驗(yàn)中曾將川貝母以生藥粉入藥，但其纖維素含量較多，以及本身藥粉具有一定的彈性，造成壓片時成型性差，出現(xiàn)松片、硬度不足等結(jié)果。將川貝母粉碎后過100目篩，可克服以上缺點(diǎn)，利于片劑的成型。

3.3曾采用不同濃度的乙醇溶液作為濕潤劑、黏合劑，但是所制的顆粒細(xì)粉較多、松散、片劑的硬度差。采用5%的淀粉漿作為黏合劑，較其他濃度的淀粉漿含水量較高，能增加片劑處方中的干膏粉黏性，從而減少黏合劑的用量，減少制粒時的攪拌時間。

［1］李德秀，程天貴.扶正防喘顆粒劑的成型工藝研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2004，15（12）:831-832.

［2］朱小勇，徐冬英，陳衛(wèi)衛(wèi)．正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選消痤顆粒劑的成型工藝［J］.時珍國醫(yī)國藥，2009，20（1）:111-112．

［3］馬改霞.青娥顆粒成型工藝優(yōu)選［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2012，33（6）:59-60．

［4］黃維安.多指標(biāo)綜合研究中藥半浸膏片乙醇制粒的生產(chǎn)工藝［J］.中成藥，1995，17（11）:3-4.

［5］國家藥典委員會．中華人民共和國藥典:一部［S］．北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄12．

［6］欒芙蓉，蔣琳蘭.正交試驗(yàn)優(yōu)選氯化鉀緩釋片制備工藝［J］.中國藥房，2008，19（31）：2440-2442.

［7］李江，黃忠仕，蔣偉哲，等.復(fù)方六月顆粒提取工藝研究［J］．中國藥房，2005，16（1）：16-18.

［8］趙曉宏，陳迪華，斯建勇，等.多指標(biāo)綜合評分法研究中藥新藥片劑成型處方［J］.中成藥，2002，24（8）:579-580.

［9］趙曉宏，陳迪華，斯建勇，等.中藥新藥片劑成型性研究的思路與方法［J］.中藥新藥與臨床藥理，2002，13（5）：327-329.

（編輯陳明偉）

TQ461

A

2095-4441（2016）01－0072－03

2015-09-22

廣西教育廳校企共建科技創(chuàng)新平臺資助項(xiàng)目（桂教科研〔2013〕8號-4；桂教科研〔2013〕8號-5）;南寧市生物制藥產(chǎn)業(yè)大型科學(xué)儀器與設(shè)備共享與服務(wù)平臺建設(shè)——廣西醫(yī)科大學(xué)共享平臺建設(shè)（20121052-1）

黃群（1990-），女，在讀碩士研究生，研究方向：新藥研究與開發(fā)

蔣偉哲，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：jiangweizhe6812@163.com