郭秋芳，郭意男，趙康路，黃　玉，葉衛(wèi)江（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州30053；.浙江省中醫(yī)院，浙江杭州3008）

替比夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播療效的Meta分析

郭秋芳1，郭意男1，趙康路1，黃玉1，葉衛(wèi)江2
（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江杭州310018）

［目的］評價替比夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播的效果。［方法］采用固定效應(yīng)模型Meta分析，統(tǒng)計分析從2006年1月到2015年12月在國內(nèi)外期刊上發(fā)表的文獻。［結(jié)果］納入9篇文獻研究，共667例。替比夫定組嬰兒出生時HBsAg陽性率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.35，95%CI：0.23～0.55，P＜0.05），HBV-DNA陽性率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR= 0.20，95%CI：0.09～0.45，P＜0.05）。6月齡嬰兒HBsAg陽性率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.23，95%CI：0.13～0.43，P＜0.05），HBV-DNA陽性率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.16，95%CI：0.05～0.48，P＜0.05）；替比夫定組治療后孕婦HBV-DNA水平下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.95，95%CI：3.61～4.28，P＜0.05）。［結(jié)論］Meta分析顯示替比夫定可以有效地阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。

替比夫定；乙肝病毒；母嬰傳播；Meta分析

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國常見的傳染病，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅［1-2］。母嬰傳播是感染乙肝病毒的重要途徑。臨床研究表明患有慢性乙型肝炎的孕婦服用替比夫定后嬰兒乙肝病毒的感染率下降［3］。為進一步證實替比夫定能否有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播，本文采用Meta分析進行評價，以期為臨床提供參考。

1　材料與方法

1.1檢索策略中文以替比夫定、母嬰傳播、乙肝病毒為檢索詞，英文以telbivudine、pregnant woman、chronic hepatitis B為檢索詞，由2名檢索者單獨檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、維普和萬方數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻，并交叉核對。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①設(shè)計類型為隨機對照試驗；②研究對象為乙肝病毒DNA（Hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）高載量的慢性乙型肝炎孕婦所生嬰兒；③由于宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期［4］，實驗組中干預(yù)措施為孕婦在28±2周時服用替比夫定，新生兒接受乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗的主被動聯(lián)合免疫；④對照組中干預(yù)措施為孕婦未服用任何藥物，新生兒接受乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗的主被動聯(lián)合免疫；⑤文獻發(fā)表時間為2006年1月到2015年12月。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻；②非隨機對照的文獻；③替比夫定服用時間為非妊娠28±2周。

1.4資料分析采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的Meta分析軟件Review Manager（RevMan）5.2進行分析。首先將數(shù)據(jù)輸入RevMan5.2，對各組的HBsAg陽性率、HBV-DNA陽性率及妊娠患者HBV-DNA的變化做異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，則認為研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P＜0.1，I2＜50%，則采用隨機效應(yīng)模型分析；若P＜0.1，I2＞50%，則進行文獻研究的敏感性分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻的基本情況共搜索到文獻53篇，其中中文文獻43篇，英文文獻10篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)閱讀摘要后初步篩選出擬研究文獻15篇，仔細閱讀全文后再次排除文獻6篇，最終納入9篇文獻進行研究，共計667例患者，其中實驗組（T）336例，對照組（C）331例（見表1）。

2.2文獻質(zhì)量評價按照改良Jadad量表進行評分：①隨機序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)；②隨機化隱藏方法是否恰當(dāng)；③盲法是否恰當(dāng)；④是否對失訪及退出的病例數(shù)進行描述。以上標(biāo)準(zhǔn)前3條方法恰當(dāng)?shù)?分，不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分；第4條描述得1分，未描述的得0分。得分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量（見表2）。

2.3文獻發(fā)表偏倚由于9篇文獻都報道了新生兒乙肝表面抗原陽性率，繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，圖形不對稱，有一定差異，提示存在發(fā)表偏倚（見圖1）。

2.4新生兒指標(biāo)分析9篇文獻對新生兒HBsAg陽性率進行了比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.47），OR值為0.35，95% CI為0.23～0.55，P＜0.05（見圖2）；6篇文獻對新生兒HBVDNA陽性率進行了比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.20），OR值為0.20，95%CI為0.09～0.45，P＜0.05（見圖3）。

表1　納入研究的文獻特征

表2　納入研究的文獻質(zhì)量評價

2.56月齡嬰兒指標(biāo)分析7篇文獻對6月齡嬰兒HBsAg陽性率進行了比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.84），OR值為0.23，95%CI為0.13～0.43，P＜0.05（見圖4）；4篇文獻對6月齡嬰兒HBV-DNA陽性率進行了比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.84），OR值為0.16，95%CI為0.05～0.48，P＜0.05（見圖5）。

2.6孕婦指標(biāo)分析5篇文獻對妊娠患者HBV-DNA的變化進行了分析，實驗組各研究間具有同質(zhì)性（P=0.12），OR值為3.95，95%CI為3.61～4.28，P＜0.05（見圖6）；對照組各研究間具有同質(zhì)性（P=0.65），OR值為-0.02，95%CI為-0.18～0.15，P＞0.05（見圖7）。

圖1　漏斗圖分析結(jié)果

圖2　新生兒HBsAg陽性率對比

圖3　新生兒HBV-DNA陽性率對比

圖46　月齡嬰兒HBsAg陽性率對比

圖5　6月齡嬰兒HBV-DNA陽性率對比

圖6　實驗組孕婦治療前與分娩前HBV-DNA變化對比

圖7　對照組孕婦治療前與分娩前HBV-DNA變化對比

3　討論

近年來雖然采取的主被動聯(lián)合免疫（乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗）使HBV母嬰感染率大大降低，但是仍有部分嬰兒被感染［13］。研究認為宮內(nèi)感染是主被動免疫失敗的主要原因［14］。高病毒載量和HBeAg陽性狀態(tài)是母嬰垂直傳播的高危因素［15］。Wiseman等［16］研究發(fā)現(xiàn)，即使新生兒均接受了主被動聯(lián)合免疫，對于母親乙型肝炎病毒DNA水平高于108copies/ml的所生嬰兒，乙肝病毒感染率仍高達8.5%。因此為了減少乙肝病毒的母嬰傳播，有效控制孕婦體內(nèi)血清乙肝病毒DNA的水平是十分必要的。替比夫定（β－L－2－脫氧胸腺嘧啶苷）是美國FDA批準(zhǔn)的一種妊娠B級藥物，它對乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用，而對人類DNA聚合酶活性沒有影響，對孕婦及胎兒相對都安全［17］。慢性乙型肝炎的妊娠患者通過服用替比夫定可以降低血清HBV-DNA的水平，從而降低宮內(nèi)感染的發(fā)生率。本研究通過Meta分析評價替比夫定對新生兒乙肝表面抗原陽性率、乙肝病毒DNA陽性率，6月齡嬰兒表面抗原陽性率、乙肝病毒DNA陽性率的影響，同時分析替比夫定對孕婦乙肝病毒DNA變化的影響，進一步探討替比夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播的療效。

通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，實驗組和對照組新生兒乙肝表面抗原陽性率、乙肝病毒DNA陽性率、6月齡嬰兒表面抗原陽性率、乙肝病毒DNA陽性率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且實驗組孕婦分娩前乙肝病毒DNA的水平與治療前的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但是對照組孕婦乙肝病毒DNA的水平與治療前的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這說明替比夫定可以降低孕婦體內(nèi)乙肝病毒DNA的水平，有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。但本研究存在以下缺陷：納入研究的文獻方法學(xué)質(zhì)量較低；漏斗圖顯示不對稱，可能存在一定的發(fā)表偏倚；納入研究沒有報告分析所需要的全部數(shù)據(jù)信息，可能產(chǎn)生報告偏倚。

慢性乙型肝炎可以通過母嬰、血液、體液等途徑傳播，而母嬰傳播是慢性乙型肝炎傳播的重要途徑，因此阻斷母嬰傳播可以降低乙肝病毒的感染率。本次Meta分析顯示替比夫定可以有效阻斷母嬰傳播，可以降低嬰兒乙肝病毒的感染率，但是替比夫定在我國上市較晚，因此需要更加長期、高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究進一步證實其療效和安全性。

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（編輯湯敏華）

R512.62

A

2095-4441（2016）01－0063－05

2016－02－02

郭秋芳（1989－），女，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事肝病傳染病的研究

葉衛(wèi)江，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail：ywjhzsh@hz.cn