馬　瑛

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621000)

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利膽化瘀運(yùn)脾方治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積療效觀察

馬瑛

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621000)

目的觀察利膽化瘀運(yùn)脾方治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積患者的臨床療效。方法將106例慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積患者隨機(jī)分為觀察組(n=53)和對(duì)照組(n=53)，2組均給予拉米夫定、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予利膽化瘀運(yùn)脾方治療，2組均治療4周。觀察2組治療前后肝功能指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)變化情況，統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后2組ALT、AST、TBil、DBil水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組TBil、DBil水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。治療后2組MDA及肝纖維化指標(biāo)水平均明顯降低(P均<0.05)，SOD水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論利膽化瘀運(yùn)脾方治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積療效較好,可改善肝功能，抑制肝臟膠原纖維增生，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，值得推廣應(yīng)用。

利膽化瘀運(yùn)脾方；慢性乙型肝炎；肝內(nèi)膽汁淤積；熊去氧膽酸

慢性乙型病毒性肝炎患者由于肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄障礙或繼發(fā)膽管的炎癥和損傷，導(dǎo)致膽汁流動(dòng)減慢或停滯，引起膽汁淤積，而膽汁淤積的嚴(yán)重程度與肝炎的嚴(yán)重程度成正比，若病情持續(xù)發(fā)展，有可能導(dǎo)致重型肝炎，甚至危及生命[1-2]。目前常用的治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的藥物為熊去氧膽酸，其作為內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，通過(guò)影響鈣離子、蛋白激酶C和有絲分裂原激活蛋白激酶等依賴的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增強(qiáng)肝細(xì)胞的分泌能力并抑制膽汁酸在腸道重吸收，減輕肝細(xì)胞損傷[3]，有較好效果，但療效有待提高。2013年6月—2015年6月，筆者結(jié)合肝內(nèi)膽汁淤積病因病機(jī)的特點(diǎn)，采用自擬利膽化瘀運(yùn)脾方輔助治療病毒性肝炎所致肝內(nèi)膽汁淤積患者53例，療效較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇我院上述時(shí)期收治的慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積患者106例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；總膽紅素(TBil)在正常水平5倍以上，以直接膽紅素(DBil)升高為主；年齡18～65歲；臨床資料完整，患者簽署知情同意書。排除合并丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎及艾滋病者；患有肝外梗阻、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、嚴(yán)重胰腺疾病、嚴(yán)重消化道潰瘍者；有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病以及腫瘤者；精神疾病者；無(wú)法正常配合相關(guān)操作者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組53例，男32例，女21例；年齡 18 ～65(45.34±9.63)歲；病程(8.68±1.52)年。觀察組53例，男29例，女24例；年齡 19～63(42.71±9.24)歲；病程(8.13±1.45)年。2組性別、年齡和病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組：給予拉米夫定100 mg/d口服,1次/d；還原型谷胱甘肽注射液1.2 g加入5%葡萄糖液250 mL中靜脈滴注，1次/d；甘草酸二銨注射液150 mg加入5%葡萄糖液250 mL中靜脈滴注，1次/d；熊去氧膽酸(商品名:優(yōu)思弗，德國(guó)FalK制藥廠生產(chǎn))250 mg/次口服，2次/d。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予利膽化瘀運(yùn)脾方治療，藥物組成：茵陳60 g、茯苓20 g、大黃5 g、赤芍20 g、丹參20 g、白術(shù)20 g，每日1劑，水煎早晚飯后30 min服用。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)觀察2組治療前后肝功能指標(biāo)[包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、TBil、DBil]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸(TBA)法檢測(cè)，超氧化物歧化酶(SOD)活力通過(guò)黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)]及肝纖維化指標(biāo)[Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)]變化情況，統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：臨床癥狀基本消失，TBil、DBil水平較治療前下降>50%；有效：臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，TBil、DBil水平較治療前下降<50%；無(wú)效：肝功能指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)，TBil、DBil水平下降不明顯或上升。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，采用兩獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后肝功能指標(biāo)比較治療后2組ALT、AST、TBil、DBil水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組TBil、DBil水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。 見表1。

表1　2組治療前后肝功能指標(biāo)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平比較治療后2組MDA水平均明顯降低(P均<0.05)，SOD水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。 見表2。

表2　2組治療前后氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平比較 ±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較治療后2組肝纖維化指標(biāo)水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組療效比較2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.38，P=0.54)。見表4。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況2組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3　討　　論

慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積與HBV導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)破壞、肝纖維化、微循環(huán)障礙及自由基損傷等因素相關(guān)[6]。其中自由基損傷是慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生的重要病理生理學(xué)機(jī)制，由于自由基產(chǎn)生增加且清除自由基系統(tǒng)受損，增加的自由基可破壞肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞等，從而引起黃疸[7]。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的主要終產(chǎn)物之一，SOD是體內(nèi)清除自由基的重要酶，二者含量間接反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[8]。

肝細(xì)胞是膽紅素代謝的主要器官，肝細(xì)胞壞死可導(dǎo)致膽紅素水平升高，膽鹽在肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞沉積，誘導(dǎo)肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞凋亡，從而加劇肝組織損傷與肝臟微循環(huán)障礙，因此黃疸持續(xù)不退[9-10]?，F(xiàn)代研究證實(shí)肝纖維化是慢性肝臟疾病共同的病理過(guò)程，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，但肝纖維化早期是一個(gè)可逆過(guò)程[11]。因此，有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，截?cái)嗦愿尾?肝纖維化-肝硬化-肝癌的發(fā)展過(guò)程具有重要的臨床意義。目前能反映肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo)較多，較常見的有PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA。相關(guān)研究顯示，血清 HA、Ⅳ-C水平隨慢性乙型肝炎病程進(jìn)展而逐漸升高，且二者水平與肝組織炎癥壞死和纖維化程度呈正相關(guān)[12]。其中HA被認(rèn)為是目前診斷代償性肝硬化最敏感的血清學(xué)標(biāo)志物[13]，其是一種糖胺多糖,為組成結(jié)締組織的重要成分，由肝星狀細(xì)胞(HSC)合成，入血后到達(dá)肝臟被血竇內(nèi)皮細(xì)胞胞漿溶酶體中透明質(zhì)酸酶所分解；肝功能損傷時(shí)，肝內(nèi)合成HA增加且肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，HA分解減少，血清HA含量增加[14]。Ⅳ-C在合成代謝過(guò)程中不需去除端肽而沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，而LN是基底膜主要的糖蛋白，在肝內(nèi)與Ⅳ-C共同分布，血中Ⅳ-C、LN水平均可反映基底膜的更新情況[15]。

表3　2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4　2組療效比較　例(%)

肝內(nèi)膽汁淤積屬中醫(yī)“黃疸”范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀是肝內(nèi)膽汁淤積的主要原因[16]。脾胃損傷，運(yùn)化失職，濕邪困遏中焦，郁而化熱，濕熱交蒸，不得泄越，壅阻氣機(jī)，熏蒸肝膽，肝失疏泄，氣不行血，而致血瘀；肝與膽合，膽液不循常道，外溢肌膚而發(fā)為黃疸[17]。故治療的基本原則是清熱、祛濕、解毒，由于血分瘀阻也是黃疸形成的重要環(huán)節(jié)，所以活血化瘀藥物也必不可少?；诖死碚?，筆者確立了利膽化瘀運(yùn)脾方，方中茵陳清熱解毒為君，茯苓、大黃健脾利濕、寧心安神為臣，赤芍、丹參養(yǎng)血祛瘀為佐，白術(shù)健脾和胃為使，諸藥合用，利膽化瘀之中不忘運(yùn)脾胃?，F(xiàn)代藥理研究表明，利膽化瘀運(yùn)脾方中藥物成分不僅可以保護(hù)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝臟微循環(huán)，還能促進(jìn)膽汁中的膽酸、膽紅素和固體物的排出[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組ALT、AST、TBil、DBil水平均明顯降低，且觀察組TBil、DBil水平明顯低于對(duì)照組；治療后2組MDA及肝纖維化指標(biāo)水平均明顯降低，SOD水平均明顯升高，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組；2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示利膽化瘀運(yùn)脾方治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積療效較好,可改善肝功能，抑制肝臟膠原纖維增生，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，值得推廣應(yīng)用。

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Effect of Lidan Huayu Yunpi Recipe on intrahepatic cholestasis Induced by chronic hepatitis B

MA Ying

(The Center Hospital of Mianyang, Mianyang 621000, Sichuan, China)

Objective It is to observe the clinical curative effect of Lidan Huayu Yunpi Recipe (LDHYYPR) on intrahepatic cholestasis Induced by chronic hepatitis B.Methods 106 patients of chronic hepatitis B hepatitis with hepatic cholestasis were randomly divided into observation group (53 cases) and control group (53 cases), all patients in two groups were treated with foundation treatment scheme by antiviral, diammonium glycyrrhizinate, reduced glutathione, and ursodeoxycholic acid (UDCA); on the basis of the foundation treatment, the patients were given LDHYYPR in the treatment.Liver function, oxidative stress and liver fibrosis indexes were observed before and after treatment in two groups, and the clinical efficacy and other adverse reactions were compared between the two groups.Results After treatment, the ALT, AST, TBil, DBil levels in the both groups were significantly reduced (all P<0.05), and the TBil, DBil levels in the observation group were significantly lower than those in the control group (all P<0.05); the levels of MDA and liver fibrosis indexes were significantly reduced and the level of SOD were significantly increased (all P<0.05) in the both groups, and the indexes in the observation group were significantly better than those in the control group (all P<0.05).There was no significant difference in the total deficiency between the both groups (P>0.05).Conclusion The therapeutic effect of LDHYYPR in treating intrahepatic cholestasis of chronic hepatitis B is better, it can improve liver function, inhibit the proliferation of hepatic collagen fiber, reduce the level of oxidative stress, and it is worth promoting.

Lidan Huayu Yunpi Recipe; chronic hepatitis B; intrahepatic cholestasis; ursodeoxycholic acid

馬瑛，女，研究方向?yàn)楦文懸认偌膊　?/p>

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.009

R512.62

A

1008-8849(2016)27-2992-03

2016-02-22