袁 磊

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丙型肝炎病毒感染與腦出血的關系研究

袁 磊

目的探討丙型肝炎病毒(HCV)感染與腦出血的關系。方法選取2010—2015年在河南省南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患者342例，根據(jù)腦出血發(fā)生情況分為腦出血組64例與非腦出血組278例。根據(jù)既往文獻報道及臨床經(jīng)驗篩選腦出血的相關因素，并分析HCV感染與腦出血的關系。結(jié)果兩組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率及冠心病、心房顫動、顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；腦出血組患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥及HCV感染發(fā)生率高于非腦出血組(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓〔OR=4.163，95%CI(1.174，15.870)，P=0.023〕、糖尿病〔OR=4.578，95%CI(1.366，15.482)，P=0.012〕、高同型半胱氨酸血癥〔OR=4.382，95%CI(1.325，16.738)，P=0.018〕及HCV感染〔OR=3.306，95%CI(1.028，10.605)，P=0.015〕是腦出血的獨立危險因素。結(jié)論HCV感染是腦出血的獨立危險因素，其可能在腦出血的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

丙型肝炎；腦出血；感染；血管炎

袁磊.丙型肝炎病毒感染與腦出血的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：29-31.[www.syxnf.net]

YUAN L.Relationship between HCV infection and cerebral hemorrhage[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：29-31.

腦出血是導致患者偏癱及死亡的主要原因之一，血管炎、血管壁平滑肌細胞增生及凋亡、血管壁膨脹及微動脈瘤形成[1]、繼發(fā)性微動脈瘤破裂是腦出血患者的主要病理改變。高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥等均可誘發(fā)腦血管壁病變，進而導致腦出血[2]。既往研究表明，慢性炎癥在腦動脈擴張及微動脈瘤形成過程中發(fā)揮著重要作用[3-4]；包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)等在內(nèi)的病毒感染所致的腦動脈慢性血管炎與腦出血的發(fā)生有關[5-6]。近年研究表明，丙型肝炎病毒(HCV)感染患者具有潛在的凝血功能障礙及血管脆性增加等發(fā)生風險，且多數(shù)HCV感染患者伴有持續(xù)性免疫反應，并可能通過直接損傷神經(jīng)元或間接免疫介導機制而引發(fā)腦出血。本研究旨在探討HCV感染與腦出血的關系，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2010—2015年在河南省南陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患者342例，根據(jù)腦出血發(fā)生情況分為腦出血組64例與非腦出血組278例。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)發(fā)病24 h內(nèi)就診；(3)符合第四屆全國腦血管疾病會議修訂的腦出血診斷標準，并經(jīng)顱腦CT/MRI檢查確診。排除標準：(1)伴意識障礙者；(2)既往有腦卒中病史者；(3)伴嚴重心、肺、肝、腎疾病者；(4)創(chuàng)傷性腦出血者。

1.3觀察指標根據(jù)既往文獻報道及臨床經(jīng)驗篩選腦出血的相關因素，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥、顱內(nèi)動脈狹窄、HCV感染等。

1.4HCV感染診斷標準結(jié)合肝炎常規(guī)診斷指標〔如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等〕及臨床癥狀、體征進行診斷，并經(jīng)反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢測HCV RNA陽性和/或酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測抗-HCV陽性。

1.5HCV檢測用儀器及試劑Rayto RT-2100C酶標儀、Takara 梯度 PCR 分析儀、eppendorf 5415D型離心機、DY-1型電泳儀、Rayto RT-2600C洗板機、ZF型紫外透射儀；抗-HCV試劑盒由北京萬泰生物有限公司提供，HCV RNA PCR檢測試劑盒由上海中亞生物基因研究所提供。檢測方法：采集兩組患者空腹靜脈血2 ml，分離血清以檢測HCV；采用 ELISA檢測抗-HCV，嚴格按照試劑盒說明書進行操作及判定結(jié)果；采用RT-PCR檢測HCV RNA，即根據(jù)操作說明于0.5 ml 離心管中將待測血清與HCV反應液混合、離心，提取總RNA，之后加入HCV反應液及反轉(zhuǎn)錄(RT)酶以合成 cDNA，再加入HCV 反應液及Taq酶并置于聚合酶鏈式反應(PCR)儀中擴增，將PCR產(chǎn)物電泳30 min并置于暗室中，采用紫外透射儀進行觀察及結(jié)果判定[7-8]。

2　結(jié)果

2.1單因素分析兩組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率及冠心病、心房顫動、顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；腦出血組患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥及HCV感染發(fā)生率高于非腦出血組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2多因素分析以單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量〔賦值：高血壓(無=0，有=1)、糖尿病(無=0，有=1)、高脂血癥(無=0，有=1)、高同型半胱氨酸血癥(無=0，有=1)、HCV感染(無=0，有=1)〕，以腦出血為因變量(賦值：無=0，有=1)進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓〔OR=4.163，95%CI(1.174，15.870)，P=0.023〕、糖尿病〔OR=4.578，95%CI(1.366，15.482)，P=0.012〕、高同型半胱氨酸血癥〔OR=4.382，95%CI(1.325，16.738)，P=0.018〕及HCV感染〔OR=3.306，95%CI(1.028，10.605)，P=0.015〕是腦出血的獨立危險因素。

3　討論

既往研究證實，病毒感染(如HIV、VZV感染)與自身免疫性疾病〔如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎(RA)〕患者腦出血發(fā)生率較高[9-10]。近年研究表明，HCV感染可能導致腦動脈持續(xù)性血管炎性病理改變，進而引發(fā)腦出血，且大部分血管炎與免疫系統(tǒng)異常有關[11]。在原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥患者中，HCV感染可通過促進血管內(nèi)皮生長因子、干擾素γ(IFN-γ)、白介素2(IL-2)、白介素17(IL-17)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等致炎細胞因子的生成而引發(fā)白細胞碎裂性血管炎、嗜酸細胞性血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎及淋巴瘤樣肉芽腫[12-13]，最終導致血管內(nèi)膜增厚和白細胞浸潤、內(nèi)膜增生疊加動脈粥樣硬化、中膜壞死并瘢痕形成及外膜纖維化、動脈瘤形成等。因此，HCV感染與腦出血的關系成為當前臨床研究熱點之一。

表1　腦出血影響因素的單因素分析

注：a為t值；HCV=丙型肝炎病毒

在合并HCV感染的腦出血患者血液中可檢測到高水平的免疫復合物(如HCVAg)；免疫復合物介導的組織損傷可參與多種類型的血管炎發(fā)病過程，并可與其他免疫損傷機制相疊加。免疫復合物可沉積于血管內(nèi)膜上，導致變態(tài)反應性血管炎。目前研究認為，HCV感染引起的自身免疫反應是導致腦出血的主要機制，而HCV相關性慢性肝損傷、肝硬化、肝細胞癌等可能通過損傷機體凝血功能等而進一步增加腦出血的發(fā)生風險。本研究結(jié)果顯示，腦出血組患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥及HCV感染發(fā)生率高于非腦出血組；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥及HCV感染是腦出血的獨立危險因素，與多數(shù)文獻報道結(jié)果一致[8]。

血管內(nèi)皮細胞是系統(tǒng)性血管炎的靶器官[14-15]，其在維持促凝-抗凝機制平衡、調(diào)節(jié)血管內(nèi)外物質(zhì)交換及血細胞黏附中發(fā)揮著重要作用。抗血管內(nèi)皮細胞抗體可通過上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子的表達及促進白介素的產(chǎn)生等而影響凝血因子Ⅲ、因子Ⅶ及血管性血友病因子(vWF)等的合成及分泌，進而誘導內(nèi)皮細胞黏附分子、炎性細胞因子的產(chǎn)生及細胞凋亡等，最終造成血管內(nèi)皮功能損傷[14]。此外，抗血管內(nèi)皮細胞抗體還可增強白細胞對內(nèi)皮細胞的細胞毒作用及抗體依賴性細胞毒作用，而內(nèi)皮細胞受IL-2、TNF-α、IFN-γ等影響會增加表面抗原的表達，繼而與抗體發(fā)生作用[14]。HCV感染患者?？蓹z測到過度表達的抗內(nèi)皮細胞抗體，因此，HCV感染引起的血管內(nèi)皮細胞功能損傷也可能是其導致腦出血的機制之一。

綜上所述，HCV感染是腦出血的獨立危險因素，其可能在腦出血的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，HCV感染可增加腦出血的發(fā)生風險，對于HCV感染患者，臨床醫(yī)生應提高警惕，及時采取有效的干預措施預防腦出血的發(fā)生。但本研究納入的觀察指標有限，而相關研究報道較少，借鑒參考價值有限，因此HCV感染引起腦出血的發(fā)生機制尚不明確，仍需在今后的研究中進一步探討。

本文無利益沖突。

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文獻鏈接：

TSENG等2015年11月發(fā)表在Medicine(Baltimore)雜志上的一項研究應用多變量COX回歸分析評估HCV感染者腦出血發(fā)生風險，其研究對象來源為臺灣國家健康保險數(shù)據(jù)中2000—2010年診斷為HCV感染的患者，共包括9 023例患者，結(jié)果顯示輕度和重度HCV感染患者發(fā)生腦出血的校正HR值分別為1.66〔95%CI(1.21，2.30)〕和2.12〔95%CI(1.47，3.06)〕,嚴重HCV感染患者腦出血發(fā)生風險明顯升高(正文鏈接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26579831#)。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Relationship between HCV Infection and Cerebral Hemorrhage

YUANLei.

TheFourthDepartmentofNeurology，theSecondPeople′sHospitalofNanyang，Nanyang473000，China

ObjectiveTo investigate the relationship between HCV infection and cerebral hemorrhage.MethodsFrom 2010 to 2015，a total of 342 patients were selected in the Department of Neurology，the Second People′s Hospital of Nanyang，and they were divided into A group(with cerebral hemorrhage，n=64)and B group(without cerebral hemorrhage，n=278)according to the incidence of cerebral hemorrhage.According to the published reports and clinical experience，related factors of cerebral hemorrhage were collected，and the relationship between HCV infection and cerebral hemorrhage was analyzed.ResultsNo statistically significant differences of gender，age，smoking rate，drinking rate，incidence of coronary heart disease，atrial fibrillation or intracranial arterial stenosis was found between the two groups(P>0.05)，while incidence of hypertension，diabetes，hyperlipidaemia，hyperhomocysteinemia and HCV infection of A group was statistically significantly higher than that of B group，respectively(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，hypertension〔OR=4.163，95%CI(1.174，15.870)，P=0.023〕，diabetes〔OR=4.578，95%CI(1.366，15.482)，P=0.012〕，hyperhomocysteinemia〔OR=4.382，95%CI(1.325，16.738)，P=0.018〕and HCV infection〔OR=3.306，95%CI(1.028，10.605)，P=0.015〕were risk factors of cerebral hemorrhage.ConclusionHCV infection is one of risk factors of cerebral hemorrhage，which may play an important role in the genesis and development of cerebral hemorrhage.

Hepatitis C；Cerebral hemorrhage；Infection；Vasculitis

473000河南省南陽市第二人民醫(yī)院神內(nèi)四科

R 512.63R 743.34

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.007

2016-03-16；

2016-07-18)