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日前，北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心主任郭衛(wèi)教授回顧了國(guó)內(nèi)惡性骨腫瘤化療的情況。近20年來，惡性骨腫瘤的治療取得了很大進(jìn)步，在很大程度上，這是由于化療的開展及完善，特別是新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）的應(yīng)用。

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科謝璐、郭衛(wèi)——

我們已經(jīng)了解到，85%的尤文肉瘤患者存在著t（11；22）（q24；q12）染色體異位，進(jìn)而產(chǎn)生最多見的EWS/FLI-1融合基因，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。M.D.安德森癌癥中心（M.D.Anderson Cancer Center）在2001年美國(guó)科學(xué)雜志《科學(xué)公共圖書館綜合卷》（PLOSOne）發(fā)表的一篇文章中，采用2個(gè)尤文肉瘤細(xì)胞系阻抑試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-1（IGF-1R）的抗體，小干擾RNA與EWS/FLI-1的小干擾RNA都是通過AKT的磷酸化來阻抑IGF/IGF-lR通路的，因此提出用胰島素樣生長(zhǎng)因子受體拮抗來治療尤文肉瘤。在2010年《臨床癌癥研究》（Clineial cancer research）雜志的I期實(shí)體瘤爬坡試驗(yàn)中顯示，R-1507（robatumumab，Roche，Basel，Switzerland，US20100158919）應(yīng)用于兩名尤文肉瘤的患者，部分緩解率（PR）分別達(dá)到11.5個(gè)月和大于26個(gè)月。

2011年在美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）雜志上發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，R-1507對(duì)部分進(jìn)展期尤文肉瘤患者的治療效果可觀，因此建議對(duì)患者尋找可靠的檢測(cè)靶點(diǎn)，讓可能受益的進(jìn)展期患者接受治療，以獲得更好的治療效果。結(jié)果提示，治療有效的患者（10%）是非常有效，甚至有1例達(dá)到完全緩解（CR），但對(duì)大多數(shù)患者來說疾病還是出現(xiàn)進(jìn)展。該試驗(yàn)也因有效率太低而被關(guān)閉，但R-1507不再使用，另一個(gè)類似的單抗又開始用于臨床試驗(yàn)，即我們熟知的西妥木單抗。同樣，靶向藥物的治療都會(huì)出現(xiàn)耐藥的問題。2011年P(guān)LOS One雜志再次發(fā)表尤文肉瘤細(xì)胞系耐藥機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)使用IGFR-1單抗的患者mTOR信號(hào)通路被激活，建議聯(lián)合使用IGF-1R和mTOR的抑制劑。

2012年M.D.安德森癌癥中心發(fā)表了西妥木單抗聯(lián)合替西羅莫司作用于進(jìn)展期骨尤文肉瘤（ES）的研究結(jié)果，試驗(yàn)納入17例尤文肉瘤患者，7例（41.2%）為疾病穩(wěn)定（SD）或完全緩解（CR）/部分緩解（PR）5個(gè)月以上；平均生存期為12.3個(gè)月；5例骨尤文肉瘤（Es）患者達(dá)到CR或PR，持續(xù)時(shí)間為8-27個(gè)月，其中既往單藥西妥木單抗治療耐藥的6例患者中，有1例在加用替西羅莫司后達(dá)到了完全緩解（CR），但相應(yīng)的毒副作用也很大，85%的人組患者出現(xiàn)血小板減少，80%的入組患者出現(xiàn)黏膜炎。靶向藥物的最終耐藥也是各種腫瘤治療的瓶頸問題，目前多靶點(diǎn)激酶抑制劑和多聚ADP核糖聚合酶（PARP）又成為新的研究靶點(diǎn)。同時(shí)我們還看到，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗作用于其他的軟組織肉瘤和骨肉瘤，效果只是差強(qiáng)人意，總的客觀反應(yīng)率為2.5%（163例患者入組）。

再來探討OPG/RANK/RANKL通路。過去的10年可謂是骨的生物學(xué)迅猛發(fā)展的10年。骨是一種特殊的結(jié)締組織，由礦化的基質(zhì)賦予其彈性和強(qiáng)度。骨的重塑使其適應(yīng)生物力學(xué)的需要，并通過鈣磷代謝的穩(wěn)態(tài)來不斷形成骨基質(zhì)和骨質(zhì)吸收，形成骨基質(zhì)通過成骨細(xì)胞，骨質(zhì)吸收通過破骨細(xì)胞。RANKL被稱為核因子受體kB配體的受體激活劑，其同源受體為RANK，OPG則被稱為骨保護(hù)素，為可溶的RANKL假受體。該通路是骨、免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。RANKL是樹突細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子，同時(shí)也誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，并通過結(jié)合到RANK上導(dǎo)致骨質(zhì)的吸收。OPG通過阻斷RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。

這三者與其他物質(zhì)和不同配基組合后會(huì)產(chǎn)生不同骨質(zhì)活動(dòng)的效果。病態(tài)的OPG/RANKL/RANK調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、假體松動(dòng)、Paget氏病、心血管疾病，而與該通路相關(guān)的惡性腫瘤有多發(fā)骨髓瘤、原發(fā)骨腫瘤（如巨細(xì)胞瘤）、轉(zhuǎn)移癌等。阻止該腫瘤病理過程的發(fā)生，可通過OPG融合蛋白或RANKL人源的單克隆抗體Denosumab。從藥代動(dòng)力學(xué)分析，OPG融合蛋白的半衰期短，而單抗的半衰期明顯更長(zhǎng)，因此獲得了更廣泛的臨床應(yīng)用。

2010年《柳葉刀一腫瘤學(xué)》（LANCENTONCOLGY）的文獻(xiàn)顯示，對(duì)37例無法手術(shù)的巨細(xì)胞瘤進(jìn)行了該單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示有效率達(dá)90%。對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，患者組織中的巨細(xì)胞消失或幾乎全部消失（90%以上）。鏡下看蒂諾單抗減少了原本增殖的高細(xì)胞密度的基質(zhì)細(xì)胞含量，變?yōu)榉窃鲋碃顟B(tài)的、分化的、密集編織的新骨。2013年進(jìn)行的成人巨細(xì)胞瘤的安全性和有效性Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了281個(gè)病例。此項(xiàng)更為大型的研究顯示，蒂諾單抗可把不能切除的腫瘤轉(zhuǎn)為可切除狀態(tài)，把不安全的手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛邪踩吔绲氖中g(shù)。

那么，蒂諾單抗聯(lián)合索拉菲尼作用于骨肉瘤的效果如何？1例難治性骨肉瘤的病例報(bào)告顯示，聯(lián)合使用兩藥8個(gè)月后，可看到腫瘤代謝降低，CT密度增高，符合PERCIST中代謝完全緩解（CR）的標(biāo)準(zhǔn)。治療前免疫組化的染色，提示該腫瘤中OPG＼RANK＼RANKL通路的活化。

腫瘤免疫治療

近幾年來，腫瘤免疫治療是腫瘤治療的熱點(diǎn)方向之一。腫瘤免疫治療其實(shí)起源于醫(yī)生的臨床觀察。100多年前，腫瘤免疫的鼻祖willliam B.Coley給肉瘤患者瘤內(nèi)注射活的或失活的鏈球菌和沙雷氏桿菌，使一例無法手術(shù)的惡性腫瘤患者治療達(dá)到完全緩解（CR），并繼續(xù)生存了26年。腫瘤免疫治療目前最熱門的貢獻(xiàn)當(dāng)屬對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究，相比于米伐木肽微弱的抗腫瘤作用，節(jié)點(diǎn)抑制劑CTLA-4和PD-1的單抗所激發(fā)的特異性腫瘤免疫治療，療效顯著。值得注意的是這種單抗并不是針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的抗原，而是針對(duì)特異性T細(xì)胞。

目前常用的免疫治療手段包括：細(xì)胞因子（促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟和T細(xì)胞分化），節(jié)點(diǎn)抑制劑（checkpointinhibitors，預(yù)防T細(xì)胞無免疫響應(yīng)），溶瘤病毒及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T細(xì)胞）等。腫瘤免疫運(yùn)用于黑色素瘤、尿路上皮癌、宮頸癌、肝癌及胰腺癌已相對(duì)成熟。在肉瘤中，腫瘤免疫治療相對(duì)簡(jiǎn)單，主要是臨床運(yùn)用的米伐木肽，以及尚處于細(xì)胞試驗(yàn)階段的特異性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞免疫。

再來討論一下米伐木肽在骨肉瘤的運(yùn)用?？ń槊缡褂糜谀蚵飞掀ぐ┮延袛?shù)十載，在卡介苗細(xì)胞壁中激活免疫系統(tǒng)最關(guān)鍵的成分是胞壁酰二肽（MDP）。MDP存在于幾乎所有革蘭陽(yáng)性球菌陽(yáng)性及革蘭陰性球菌的細(xì)胞壁中，但因其是強(qiáng)烈的致熱源和關(guān)節(jié)反應(yīng)源，而不適合制成藥物。米伐木肽（即胞壁三肽磷脂酰乙醇胺，L-MTP-PE）是一個(gè)包被的活性成分為MTP-PE的脂質(zhì)體，而MTP-PE則完全由人工合成，是致熱效果并不明顯、作用時(shí)間更長(zhǎng)的MDP衍生物。在體外細(xì)胞試驗(yàn)中顯示，MTP-PE可通過巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞活化產(chǎn)生抗腫瘤作用。

米伐木肽到體內(nèi)先從脂質(zhì)體中釋放出來，被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（NOD2）及核苷酸綁定和NOD樣受體P3（NLRP3）所識(shí)別，釋放Interleukin-1 B（IL-1 B），Interleukin-6（IL-6）和TNF-a，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞信號(hào)通路NF-KB和MARK，促進(jìn)炎性反應(yīng)，釋放抗菌細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤的效果。因此使用該藥后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛等流感樣癥狀。該藥物通過了I期至Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)，并被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，但臨床療效比較微弱，且價(jià)格昂貴（4mg米伐木肽需花費(fèi)3000歐元，共給藥48次，劑量為2mg/m2，一名兒童患者要花費(fèi)1100萬(wàn)歐元，一名成年患者需花費(fèi)1500萬(wàn)歐元）。

何時(shí)使用米伐木肽是個(gè)關(guān)鍵問題，這是因?yàn)樗信R床前及臨床試驗(yàn)均提示，米伐木肽的起效與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，臨床多起效在微小的殘余病灶上。就像中藥能阻抑病毒性感冒早期發(fā)展一樣，當(dāng)大規(guī)模感染發(fā)生時(shí)，還是要增加抗生素。米伐木肽的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)旨在阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而不是用于瘤體負(fù)荷很大的腫瘤晚期。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)INT0133COG開啟≤30年，入組的662例初治非轉(zhuǎn)移可切除患者中，該藥用于手術(shù)切除原發(fā)病灶后，對(duì)比在三藥或四藥聯(lián)合化療后加用米伐木肽的效果，6年無事件生存率（EFS）為P=0.08（67%&61%），只是有差異的趨勢(shì)，而沒有顯著差異；但在6年總生存期方面（P=0.03）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（78%&70%）。