王喬羽，王　萍，張　林，陳　岷，顏曉燕△

1.成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院(成都　610500); 2.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院(溫州　325035)；3.紹興市人民醫(yī)院、浙江大學(xué)紹興醫(yī)院 臨床藥學(xué)科(紹興　312000)； 4.四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部(成都　610500)

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138例唑來膦酸不良反應(yīng)分析

王喬羽1，王萍2，張林3，陳岷4△，顏曉燕1△

1.成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院(成都610500); 2.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院(溫州325035)；3.紹興市人民醫(yī)院、浙江大學(xué)紹興醫(yī)院 臨床藥學(xué)科(紹興312000)； 4.四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部(成都610500)

目的認識和探索唑來膦酸發(fā)生不良反應(yīng)的特點與規(guī)律，為臨床合理使用唑來膦酸提供參考。方法 以浙江省2012至2014年報告的138例唑來膦酸不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)為研究對象，按患者性別、年齡、原患疾病、不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、因果關(guān)系及轉(zhuǎn)歸等因素統(tǒng)計并深入分析。結(jié)果138例唑來膦酸不良反應(yīng)個案報告，患者23～97歲，>60歲占67.4%，男∶女為1∶1.9；原患疾病中，實體瘤轉(zhuǎn)移病例占50.7%、骨質(zhì)疏松癥占46.4%；靜脈滴注給藥引發(fā)的不良反應(yīng)達94.2%；唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)熱病例占65.9%，其他涉及骨骼肌肉、皮膚及其附件、消化等器官或系統(tǒng)不同程度的損害。結(jié)論靜脈滴注唑來膦酸發(fā)生不良反應(yīng)的事件較為常見。老年尤其是老年女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于男性；實體瘤轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)疏松癥患者使用唑來膦酸，發(fā)生不良反應(yīng)的比率較高；不良反應(yīng)以發(fā)熱為主，多為一過性。不良反應(yīng)性質(zhì)輕微，一般對癥處理即可轉(zhuǎn)歸，臨床偶見低鈣血癥、下頜骨壞死，腎、肝功能損害等病例報告，應(yīng)引起重視，加強用藥監(jiān)測，減少或避免不良反應(yīng)發(fā)生。

唑來膦酸；不良反應(yīng)；監(jiān)測數(shù)據(jù)；統(tǒng)計分析

雙膦酸鹽藥物用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、預(yù)防骨折和再骨折的發(fā)生[1]，近年發(fā)現(xiàn)其具有抗乳腺癌、前列腺癌和肺癌等腫瘤的作用[2]。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，活性基本結(jié)構(gòu)為P-C-P，兩個磷酸根在分子中起“骨鏈” 作用。側(cè)鍵R1多為羥基，與兩個膦酸基共同作用使雙膦酸鹽與鈣鰲合，由二位點鰲合變成三位點鰲合，促進雙膦酸鹽高效結(jié)合于骨表面；R2為可變脂肪側(cè)鏈，其改變可直接影響雙膦酸鹽的抗骨吸收活性，R2 是不同雙膦酸鹽差異的關(guān)鍵(圖1)。第三代雙膦酸鹽結(jié)構(gòu)中，具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮側(cè)鏈，如利塞膦酸、替魯膦酸和唑來膦酸(zoledronic acid， 圖2)[3]，其中唑來膦酸為藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物，能抑制骨吸收而減少骨基質(zhì)生長因子的釋放，抑制癌細胞黏附于骨基質(zhì)，降低癌癥患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。多用于輔助治療發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，以減少高鈣血癥、骨痛和骨折的危險；也見用于預(yù)防惡性腫瘤引起的骨骼相關(guān)疾病，延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[2,4-6]。

圖1雙膦酸鹽共同分子結(jié)構(gòu)圖2唑來膦酸分子結(jié)構(gòu)

中國唑來膦酸上市10年來，個案報道的不良反應(yīng)主要為流感樣癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、一過性骨痛，以及胃腸道反應(yīng)、血細胞減少、呼吸困難、水腫、心動過緩、味覺倒錯、口渴等[7]，也有嚴重低鈣血癥[8]、相關(guān)性頜骨壞死等[9]等少見不良反應(yīng)。唑來膦酸主要以原型經(jīng)腎排泄，長期使用可有腎功損害，甚者可致中毒性急性腎小管壞死[10-11]。為從監(jiān)測數(shù)據(jù)中了解唑來膦酸臨床不良反應(yīng)情況，本研究對國內(nèi)同一區(qū)域3年內(nèi)報告的唑來膦酸所致不良反應(yīng)病例進行歸類和分析，以期為臨床合理使用唑來膦酸提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性總結(jié)2012至2014年浙江省不良反應(yīng)監(jiān)測中心監(jiān)測獲取的全部唑來膦酸不良反應(yīng)138例臨床資料。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法

手工篩選并借助Excel表格，按患者性別、年齡、原患疾病，唑來膦酸不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、因果關(guān)系及轉(zhuǎn)歸等因素，進行統(tǒng)計和分析。

2　結(jié)果

2.1患者性別與年齡分布

138例唑來膦酸不良反應(yīng)病例中，男47例(34.1%)，女91例(65.9%)，男女之比1∶1.9，年齡23～97歲，>60歲患者32例(67.4%)(表1)。

表1　唑來膦酸發(fā)生不良反應(yīng)的患者性別與年齡分布

2.2出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的原患疾病

138例唑來膦酸不良反應(yīng)報告病例中，實體瘤溶骨性轉(zhuǎn)移70例(50.7%)，骨質(zhì)疏松癥64例(46.4%)，免疫系統(tǒng)疾病3例(2.2%)，多發(fā)性骨髓瘤1例(0.7%)(表2)。

2.3引發(fā)不良反應(yīng)的給藥途徑

138例不良反應(yīng)病例給藥途徑為唑來膦酸注射液靜脈滴注。未統(tǒng)計到靜脈滴注給藥途徑的其他相關(guān)干擾因素。

2.4不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

138例唑來膦酸不良反應(yīng)病例報告中，全身性癥狀106例(76.8%)，以發(fā)熱反應(yīng)為主(91例，65.9%)，其次是骨骼肌肉系統(tǒng)的不良反應(yīng)18例(13.0%)，皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等6～8例(4.3%～5.8%)(表3)。

表2　出現(xiàn)唑來膦酸不良反應(yīng)患者的原患疾病

表3　唑來膦酸不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

注：*部分不良反應(yīng)病例涉及幾個器官或系統(tǒng)，統(tǒng)計的總例數(shù)>138例

2.5唑來膦酸不良反應(yīng)干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸

138例唑來膦酸不良反應(yīng)病例報告中，給予不良反應(yīng)對癥干預(yù)115例，未經(jīng)特殊干預(yù)23例。本組唑來膦酸不良反應(yīng)的發(fā)熱病例91例，80%以上的患者予以解熱鎮(zhèn)痛藥物或和物理降溫。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況：治愈50例(36.2%)，好轉(zhuǎn)86例(62.4%)，有后遺癥1例(0.7%)，不詳1例(0.7%)。

3　討論

3.1唑來膦酸不良反應(yīng)與年齡、性別的關(guān)系

老年患者，尤其是絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松癥的婦女使用唑來膦酸，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。分析本組病例，唑來膦酸不良反應(yīng)可見任何年齡段，但>60歲的老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯偏高(67.4%)。主要原因是老年人組織器官衰老，生理機能減退，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄發(fā)生改變，容易導(dǎo)致藥品在體內(nèi)蓄積。老年患者免疫力低，往往同期多疾病共存(共病，comorbidity)、用藥品種多、個體差異大，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率[12]。伴隨我國社會人口老齡化的加劇，開展對老年患者不良反應(yīng)的監(jiān)測，將成為不良反應(yīng)研究的重點領(lǐng)域[13]。老年患者臨床用藥要充分考慮老年人的生理機能特點，以及藥代動力學(xué)特性等因素，嚴格謹慎用藥，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

本組病例中女性發(fā)生不良反應(yīng)率顯著高于男性(1.9∶1)，與文獻[14]報道相符。本研究中， 唑來膦酸主要用于骨質(zhì)疏松癥，而骨質(zhì)疏松癥多見于絕經(jīng)后婦女和老年人，所以女性的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

3.2唑來膦酸不良反應(yīng)與給藥途徑的關(guān)系

本組138例出現(xiàn)唑來膦酸不良反應(yīng)的患者均為靜脈滴注給藥，排除患者自身特殊體質(zhì)因素，不良反應(yīng)可能與唑來膦酸注射液的賦形劑，以及內(nèi)毒素、微粒、pH值和滲透壓等因素相關(guān)。靜脈滴注速度的隨意性和輸液的不規(guī)范也可能是誘發(fā)原因。由于靜脈滴注沒有“首過效應(yīng)”，藥物對患者疾病癥狀影響快速，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，很難將藥物從體內(nèi)立即去除，對患者影響嚴重[15]。建議嚴格控制靜脈滴注的劑量和時間，并規(guī)范輸液性操作，以降低唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3唑來膦酸不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分析

唑來膦酸靜脈給藥的安全性問題受到廣泛關(guān)注，其靜脈滴注的不良反應(yīng)通常發(fā)生在給藥后3 d內(nèi)，以發(fā)熱、骨痛和肌痛最常見。本研究收集的138例不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀(發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、肌痛和一過性骨痛)、頭暈、心悸、胃腸道反應(yīng)、血細胞減少、乏力衰弱和味覺倒錯等，與文獻[16-18]報道類似。

3.3.1出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)本組研究中各年齡段患者均出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，且發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生率較高(91例，65.9%)，均為急性期反應(yīng)，多在3 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。唑來膦酸所致發(fā)熱的原因，Dicuonzo等[19]認為，急性期的發(fā)熱反應(yīng)可能是由于唑來膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶，致其上游香葉基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆積，IPP及DMPP刺激T細胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細胞介素(IL-6)所致。

Evdokiou 等[20]報道，唑來膦酸引起的急性期發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率為37.8%，唐躍瓊等[21]報道的發(fā)生率為34.3%，Sheedy等[22]報道唑來膦酸感冒樣癥狀發(fā)生率為29.0%，以上研究數(shù)據(jù)與本文統(tǒng)計結(jié)果差異較大，其原因在于本文收集的數(shù)據(jù)是已發(fā)生不良反應(yīng)的病例，并沒有收集使用唑來膦酸而無不良反應(yīng)的病例，因此使本文的研究樣本量變小，致發(fā)熱的發(fā)生率變大，還有可能與解熱鎮(zhèn)痛藥物的使用等有關(guān)。

3.3.2發(fā)生低鈣血癥本研究中，發(fā)生低鈣血癥5例，國內(nèi)外也有相關(guān)報道[8,23]。引發(fā)低鈣血癥原因很多，如術(shù)后或特發(fā)的甲狀旁腺功能減退癥、維生素D缺乏、腎小管疾病、腎臟衰竭、攝入不足導(dǎo)致鎂缺乏、急性胰腺炎、低蛋白血癥、嚴重骨病、敗血癥休克、高磷血癥、藥物和某些疾病分泌降鈣素[23]。本組5例低鈣血癥病例中，4例為患者術(shù)后使用唑來膦酸，1例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用唑來膦酸。建議唑來膦酸臨床給藥前，常規(guī)檢測患者血清鈣離子濃度；給藥治療期間，密切監(jiān)測患者血清鈣離子濃度，如出現(xiàn)血清鈣含量過低時，應(yīng)給予補充鈣和維生素D，以減少低鈣血癥的發(fā)生。

3.3.3偶見下頜骨壞死本組病例報告中，發(fā)生下頜骨壞死1例。病歷資料：54歲女性患者，患乳腺惡性腫瘤入院，因左乳腺癌胸椎轉(zhuǎn)移，2011年6月26日給予唑來膦酸(具體用藥不詳)。2011年12月口腔檢查全景片顯示，右下頜后牙槽骨陰影明顯，2012年5月陰影增大，2012年6月起下頜骨下緣頰側(cè)骨膨隆，次月CT顯示，右下頜骨可見骨質(zhì)破壞，死骨形成，診斷為右下頜雙膦酸鹽相關(guān)壞死。臨床全身麻醉下行右下頜骨部分切除術(shù)+頜骨病灶清除術(shù)。

文獻[24]報道，由于上下頜骨的血運狀況以及局部狀況不同，上下頜骨壞死比例約為1∶2，其發(fā)病機制，破骨細胞功能障礙學(xué)說認為，長期承受咀嚼壓力的頜骨易發(fā)生微損傷和微骨折，正常骨具有吸收重建功能，可消除這種微創(chuàng)傷。雙膦酸鹽類藥物，一方面干擾破骨細胞胞內(nèi)通道，抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨改建過程并誘導(dǎo)其凋亡，改變破骨細胞-成骨細胞軸平衡，導(dǎo)致骨壞死發(fā)生；另一方面抑制成骨細胞介導(dǎo)的破骨性吸收，骨循環(huán)被嚴重抑制，生理性再塑功能下降，對日常生活中發(fā)生的微骨折失去修復(fù)能力，導(dǎo)致發(fā)生頜骨壞死[25]。伴有口腔疾病、口腔放療后、長期使用糖皮質(zhì)激素、貧血和凝血功能異常的患者，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物易發(fā)生頜骨壞死，可能與高活性雙膦酸鹽與骨高效結(jié)合且難以解離相關(guān)。美國FDA建議在使用該類藥物前，行口腔檢查，用藥期間避免創(chuàng)性牙科檢查和治療。唑來膦酸臨床給藥過程中，應(yīng)重視頜骨的影像變化，如有影像學(xué)改變，建議停止使用唑來膦酸。

3.3.4急性腎功能衰竭138例報告病例中，發(fā)生急性腎功能衰竭1例。病歷資料：66歲女性患者，2012年7月2日因“多關(guān)節(jié)腫痛10余年，口眼干4年”收治入院。初步診斷：1)干燥綜合癥，自身免疫性相關(guān)性肝病，肝硬化，肺間質(zhì)病變；2)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；3)骨質(zhì)疏松癥；4)頸椎間盤突出癥；5)膽囊結(jié)石；6)雙腎囊腫。因骨質(zhì)疏松癥，給予唑來磷酸5 mg靜脈滴注，3 d后患者出現(xiàn)小便減少(尿量1 000 mL/d)、腹脹、雙下肢水腫。給予呋塞米40 mg靜脈注射，并行腹腔引流后，患者尿量增加，無明顯腹脹，腎功能恢復(fù)正常。病人為老年共病患者，且有雙腎囊腫，因其骨質(zhì)疏松使用唑來膦酸，出現(xiàn)腎功能惡化直至衰竭。究其原因是臨床對唑來膦酸的不良反應(yīng)和禁忌證認識不足，導(dǎo)致患者腎功能衰竭。

2011年美國FDA發(fā)布公告[26]，唑來膦酸存在導(dǎo)致腎衰竭風(fēng)險，并對唑來膦酸說明書進行了更新，增加了腎毒性警告和注意事項，提醒腎功能不全的患者需減少劑量。建議臨床使用唑來膦酸前，應(yīng)評估病人是否屬于腎衰竭高危因素患者；確定使用唑來膦酸的患者，每次給藥前采用 Cockcroft Gault計算患者肌酐清除率，高危因素患者每次給藥后應(yīng)監(jiān)測患者的肌酐清除率。選擇適宜接受唑來膦酸治療的患者并在給藥過程中進行嚴密監(jiān)護，可減少類似不良事件的發(fā)生，從而保證用藥安全[11]。

3.3.5肝功能損害本組唑來膦酸不良反應(yīng)報告病例中，出現(xiàn)肝功能損害3例，給予保肝藥物治療后肝功能恢復(fù)正常。除Polyzos等[27]曾報道唑來膦酸引起短暫的肝損害外，本研究并未查到唑來膦酸誘導(dǎo)肝毒性更多的文獻。唑來膦酸誘導(dǎo)肝毒性的機制尚不清楚。盡管如此，本研究收集的3例(1.2%)也足以說明唑來膦酸有潛在肝功能損害的風(fēng)險，提示臨床使用唑來膦酸注射液時應(yīng)考慮肝功能損害的可能性。用藥前詳問患者肝病既往病史、過敏史及家族變態(tài)反應(yīng)史等，用藥中觀察肝功能變化，出現(xiàn)不良變化應(yīng)及時采取有效措施，避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，確保用藥安全。

綜上所述，靜脈滴注唑來膦酸發(fā)生不良反應(yīng)的事件較常見。老年尤其是老年女性患者，不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性。骨質(zhì)疏松癥、實體瘤轉(zhuǎn)移患者使用唑來膦酸，發(fā)生不良反應(yīng)的比率較高。雖然本組唑來膦酸不良反應(yīng)以發(fā)熱反應(yīng)為主，并未監(jiān)測到嚴重不良反應(yīng)[28]，但也有低鈣血癥、下頜骨壞死、急性腎功能衰竭和肝功能損害等病例報告，提示臨床應(yīng)用唑來膦酸應(yīng)在嚴格適應(yīng)證和禁忌證的基礎(chǔ)上，重視給藥前肝腎功能、血鈣檢測及口腔檢查，選擇合適的給藥途徑，密切觀測給藥后患者的臨床表現(xiàn)，及時處理不良反應(yīng)，防止發(fā)生嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

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The Characteristic Analysis of Adverse Reactions of Zoledronic Acid in 138 Cases

WangQiaoyu1,WangPing2,ZhangLin3,ChenMin4△,YanXiaoyan1△.

1.SchoolofPharmacy,ChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China; 2.CollegeofPharmacy,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325035,China; 3.DepartmentofClinicalPharmacyofShaoxingPeople′sHospital,ShaoxingHospitalofZhejiangUniversity,Shaoxing312000,China; 4.SchoolofPharmacy,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu610500,China

ObjectiveTo explore the characteristics of adverse reactions (ADR) of zoledronic acid and provide a reference for rational use of zoledronic acid. Methods138 ADR cases of zoledronic acid which were reported between 2012 and 2014 were collected from ADR Monitoring Center of Zhejiang Province. The statistical analysis was performed on the basis of genders, ages, original diseases, ADR involved organs or systems of ADR, clinical manifestations, causation and prognosis factors, etc. ResultsThe ages of those patients ranged from 23 to 97, and the patients over 60 accounted for 67.4%. The male-female ratio is 1∶1.9. As to the original diseases, the cases of solid tumor metastasis accounted for 50.7%, while the cases of osteoporosis took up 46.4%. The ADR cases caused by intravenous drip accounted for 94.2%, and the cases with fever accounted for 65.9% (91 cases). In addition, there were different degrees of damage in the involved organs or systems such as bones, muscle, skin and its appendages, and digestive system. ConclusionMost ADR cases of zoledronic acid were caused by the intravenous drip. Among the elderly patients, the female had higher incidence than the male. The high rate of adverse reactions was also common in patients with osteoporosis and solid tumor metastasis. The symptom of the adverse reaction was fever, which is often transient. The side effects were minor and the symptomatic treatment was effective, but there were also occasional reports of hypocalcemia, necrosis of mandible, function damage of kidney and liver. Therefore, the occurrences of adverse reactions should be reduced or avoided by paying more attention and enhancing the monitor of clinical drug use.

Zoledronic acid; Side effect; Monitoring data; Statistical analysis

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.020

陳岷,E-mail: bear_min@163.com；顏曉燕,E-mail:171756035@qq.com

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