劉會(huì)娟

噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩(wěn)定期重度COPD患者的臨床療效

劉會(huì)娟①

目的：探討噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩(wěn)定期重度COPD患者的臨床療效。方法：選取穩(wěn)定期重度COPD患者隨機(jī)分為A組67例，B組71例。在健康教育的基礎(chǔ)上，A組予以沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療，B組予以噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療。比較兩組治療前、治療12周后的肺功能、6 min步行距離（6MWT）、圣·喬治呼吸疾病問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分、血?dú)庵笜?biāo)及血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，評(píng)價(jià)臨床療效，記錄COPD急性發(fā)作及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：治療12周后，兩組FEV1、FVC、FEV1%、6MWT評(píng)分、PaO2水平均升高，SGRQ評(píng)分、PaCO2、血清CRP水平均降低，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.76～7.09，P＜0.05或P＜0.01）。B組FEV1、FVC、FEV1%、6MWT評(píng)分、PaO2水平均高于A組，SGRQ評(píng)分、PaCO2、血清CRP水平均低于A組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A、B組總有效率分別為77.61%、92.96%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.55，P＜0.05）；COPD急性發(fā)作率分別為14.93%、4.23%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.63，P＜0.05）。除竇性心動(dòng)過(guò)速、口干各1例外，未見(jiàn)其他明顯的藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩(wěn)定期重度COPD具有較好的干預(yù)效果，改善了患者的肺功能、生化和炎癥等指標(biāo)，提高了運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，降低了急性發(fā)作的頻次，且具有較高的安全性，優(yōu)于單一用藥的效果，對(duì)穩(wěn)定期重度COPD的干預(yù)治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

慢性阻塞性肺疾?。?穩(wěn)定期； 噻托溴銨； 舒利迭

First-author's address：Affiliated Hospital of Central Shandong Mines Ltd，Laiwu 271113，China

慢 性 阻 塞 性 肺 疾 ?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由氣道與肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥所導(dǎo)致的進(jìn)行性、不完全可逆性氣流受限為主要特征的一種臨床綜合征，臨床分期包括急性發(fā)作期和穩(wěn)定期（緩解期）。穩(wěn)定期患者靜息狀態(tài)下可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，但于此階段給予規(guī)律的干預(yù)治療往往可發(fā)揮事半功倍的效果，包括緩解臨床癥狀，提高活動(dòng)耐受性，減少COPD急性發(fā)作頻次，延緩肺功能惡化等［1］。2011年COPD全球倡議（Global Initiative for COPD， GOLD）推薦聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張劑治療穩(wěn)定期COPD，能夠顯著增加支氣管的擴(kuò)張程度，且并未增加不良反應(yīng)［2］。臨床實(shí)踐中，對(duì)于穩(wěn)定期重度COPD患者本科室采用噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療，取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2014年9月-2015年12月在本院選取符合條件的受試者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①因急性發(fā)作入院，目前已緩解并出院的穩(wěn)定期重度COPD患者；②不需要機(jī)械通氣。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等其他肺部疾患；②伴有心、肝、腎等重要器官功能不全，腫瘤及其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；③伴有前列腺肥大、尿潴留、青光眼等可能存在用藥禁忌證者；④過(guò)敏體質(zhì)者；⑤同期參與其他臨床試驗(yàn)者。（3）剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未遵醫(yī)囑治療者；②失訪或中途退出研究者；③研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入患者分為A、B組，依據(jù)納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)，A組有效受試者67例，男38例，女29例；年齡47～76歲，平均（61.3±8.7）歲；Ⅲ級(jí)40例，Ⅳ級(jí)27例；病程5.0～17.0年，平均（7.6±2.5）年。B組有效受試者71例，男39例，女32例；年齡45～75歲，平均（60.8±8.9）歲；Ⅲ級(jí)41例，Ⅳ級(jí)30例；病程4.2～18.5年，平均（7.8±2.9）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布、病程等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間均衡性好，具有可比性。

1.2方法 兩組患者出院前均予以COPD穩(wěn)定期的健康教育，包括戒煙、預(yù)防呼吸道感染、呼吸肌鍛煉、營(yíng)養(yǎng)支持、適量運(yùn)動(dòng)，具備條件者予以必要的家庭氧療（低流量吸氧2 L/min，＞15 h/d），遇有病情變化及時(shí)復(fù)診或予以對(duì)癥治療等。在此基礎(chǔ)上，A組予以沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（商品名：舒利迭，英國(guó)葛蘭素史克公司產(chǎn)品，規(guī)格50/500 μg）吸入治療，早晚各1次/d。在A組的基礎(chǔ)上，B組同時(shí)予以噻托溴銨干粉膠囊（商品名：思力華，德國(guó)勃林格殷翰公司產(chǎn)品，規(guī)格18 μg/粒）吸入治療，睡前1次/d。研究期間，若患者出現(xiàn)急性加重，及時(shí)就診治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 于治療前、治療12周后（測(cè)定時(shí)間為用藥后2 h內(nèi)）分別進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括：

1.3.1肺功能測(cè)定 應(yīng)用意大利COMED公司的PFT-3型肺功能儀測(cè)定，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼吸氣量占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%），每項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)3次，取平均值。

1.3.2功能性運(yùn)動(dòng)能力 采用“6 min步行試驗(yàn)”計(jì)算患者的“6 min步行距離（6MWT）”，測(cè)量3次，每次試驗(yàn)間隔≥15 min，取3次步行距離的最佳值［3］。

1.3.3生活質(zhì)量 采用圣·喬治呼吸疾病問(wèn)卷（St George respiratory questionnaire，SGRQ）評(píng)估患者的生活質(zhì)量，包括臨床癥狀、活動(dòng)、疾病3個(gè)方面因素對(duì)生活質(zhì)量的影響，評(píng)分越高則表明生活質(zhì)量越差［4］。

1.3.4血?dú)庵笜?biāo)及CRP測(cè)定 血?dú)庵笜?biāo)包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2），采集空腹靜脈血5 mL，采用BN-Ⅱ全自動(dòng)免疫分析儀、免疫散射比濁法測(cè)定血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.3.5急性發(fā)作及不良反應(yīng) 記錄研究期間患者COPD急性發(fā)作及藥物不良反應(yīng)情況。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)胸科協(xié)會(huì)5級(jí)分級(jí)法進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，顯效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀基本消失，胸部影像學(xué)征象提示炎性斑片影消失，臨床表現(xiàn)改善2個(gè)級(jí)別或以上；進(jìn)步：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀部分緩解，聽(tīng)診肺部仍有部分濕啰音，臨床表現(xiàn)改善1個(gè)級(jí)別；無(wú)效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀無(wú)改善，甚至加重?？傆行?顯效+進(jìn)步。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，正態(tài)分布者同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、FEV1%比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00～0.21，P＞0.05）；治療12周后，兩組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.76～7.09，P＜0.05或P＜0.01）；B組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均高于A組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.52～4.60，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表1　兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時(shí)間　FEV1（L）　FVC（L）　FEV1%（%）A組（n=67）　治療前　1.03±0.31　2.23±0.80　38.99±0.45治療12周后　1.15±0.37*2.39±0.86*42.85±0.59*B組（n=71）　治療前　1.06±0.29　2.26±0.79　39.07±0.57治療12周后　1.27±0.32**△　2.57±0.91**△　49.02±0.60**△

2.2兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評(píng)分比較 治療前，兩組6MWT、SGRQ評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00，P＞0.05）；治療12周后，兩組6MWT評(píng)分均升高，SGRQ評(píng)分均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.82～6.71，P＜0.05或P＜0.01）；B組6MWT評(píng)分高于A組，SGRQ評(píng)分低于A組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.53、4.90，P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)及CRP水平比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2、血清CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.00～0.17，P＞0.05）；治療12周后，兩組PaO2水平均升高，PaCO2、血清CRP水平均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.95～6.38，P＜0.05或P＜0.01）；B組PaO2水平高于A組，PaCO2、血清CRP水平均低于A組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.67～5.00，P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2　兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評(píng)分比較（±s）

表2　兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評(píng)分比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時(shí)間　6MWT（m）　SGRQ（分）A組（n=67）　治療前　262.50±18.25　61.89±4.27治療12周后　315.37±21.06*50.22±2.91*B組（n=71）　治療前　259.79±19.00　62.27±3.98治療12周后　386.30±25.25**△　41.50±2.09**△

2.4兩組患者治療后臨床療效比較 A、B組總有效率分別為77.61%、92.96%，B組總有效率高于A組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.55，P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3　兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)及CRP水平比較（±s）

表3　兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)及CRP水平比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時(shí)間　PaO2（mm Hg）　PaCO2（mm Hg）　CRP（mg/L）A組（n=67）　治療前　58.95±4.21　66.86±6.05　5.09±2.15治療12周后　65.17±4.52*59.29±5.67*4.66±2.09*B組（n=71）　治療前　59.12±4.35　67.02±6.23　4.97±2.20治療12周后　78.20±6.62**△　48.00±4.29**△　3.62±1.68**△

表4　兩組患者治療后臨床療效比較

2.5兩組患者急性發(fā)作及不良反應(yīng)比較 研究期間，A、B組分別有10例（14.93%）、3例（4.23%）因COPD急性發(fā)作而入院，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.63，P＜0.05）。A組出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速1例，B組出現(xiàn)口干1例，此2例患者不良反應(yīng)均輕微可耐受，未行特殊處理，未影響后續(xù)治療。此外，未見(jiàn)其他明顯的藥物不良反應(yīng)。

3　討論

近年來(lái)，由于大氣污染、吸煙、老齡化社會(huì)進(jìn)程加快等因素導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。COPD急性發(fā)作時(shí)病情兇險(xiǎn)，需要緊急處置；穩(wěn)定期患者在靜息狀態(tài)下可沒(méi)有明顯的臨床癥狀，僅在運(yùn)動(dòng)量增大出現(xiàn)呼吸困難［5］。盡管在穩(wěn)定期予以治療并不能完全阻止COPD患者肺功能的持續(xù)惡化，但可以有效延緩肺功能的持續(xù)下降［6］。目前，藥物仍然是穩(wěn)定期重度COPD患者臨床治療的主要措施，以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑應(yīng)用較為普遍，其中糖皮質(zhì)激素能有效抑制氣道的炎癥反應(yīng)，延緩氣道重塑的進(jìn)程，β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用能夠松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，降低氣道阻力和氣流的受限［7-8］。

本研究所選用的藥物亦是基于此方面的認(rèn)識(shí)，兩組均采用的舒利迭是由沙美特羅、丙酸氟替卡松按比例組成的一種混合性干粉吸入劑，兩者具有相互協(xié)同的作用［9］。其中沙美特羅是一種選擇性、長(zhǎng)效作用的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能夠有效發(fā)揮針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮保護(hù)作用，其作用可持續(xù)12 h，甚至更持久的支氣管擴(kuò)張作用，其機(jī)理在于沙美特羅與氣道平滑肌中的β2受體結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮松弛氣道平滑肌、擴(kuò)張支氣管的作用，并且可以抑制氣道炎癥介質(zhì)的釋放［10］。丙酸氟替卡松作用肺部可產(chǎn)生類似于糖皮質(zhì)激素的抗炎效果，其可作用于炎癥反應(yīng)的多個(gè)靶點(diǎn)，阻止氣道表面多種炎癥細(xì)胞的活化及炎性因子的生成，減輕氣道炎癥，還具有逆轉(zhuǎn)β2受體的敏感性下調(diào)的作用，且由于是呼吸道局部用藥，因而不產(chǎn)生全身性皮質(zhì)激素樣副作用［11-12］。在維持性治療長(zhǎng)時(shí)間吸入丙酸氟替卡松時(shí)，人體正常的腎上腺皮質(zhì)激素仍可維持生理分泌狀態(tài)。相關(guān)研究顯示，系統(tǒng)規(guī)律地給予沙美特羅/替卡松粉吸入劑治療，可有效改善中至極重度COPD患者的活動(dòng)能力與生活質(zhì)量，保持甚至改善肺功能［13］。

B組同時(shí)給予的噻托溴銨是一種具有特異性、選擇性的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，可以選擇性與氣道黏膜上的M亞型受體結(jié)合，進(jìn)而抑制氣道黏膜上腺體的分泌，發(fā)揮持續(xù)的支氣管擴(kuò)張效果。此外，噻托溴銨也可以抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放，抵抗了M2受體激活對(duì)支氣管擴(kuò)張的效應(yīng)［14-15］。相關(guān)研究顯示，噻托溴銨能夠有效延緩COPD患者首次急性加重的出現(xiàn)，降低急性加重的發(fā)生頻率及COPD患者的治療風(fēng)險(xiǎn)和死亡率［16］。SGRQ研究認(rèn)為，噻托溴銨能夠持續(xù)且有效提高患者的活動(dòng)能力和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)12周的干預(yù)治療，兩組均取得了不同程度的臨床效果，且B組治療后肺功能、運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、血?dú)饧把装Y指標(biāo)改善等情況均優(yōu)于A組相應(yīng)指標(biāo)，急性發(fā)作率也低于A組，提示B組方法效果更佳。在不良反應(yīng)方面，盡管B組聯(lián)合用藥，但并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示B組方法也具有較高的安全性，這與類似的文獻(xiàn)［17-20］研究結(jié)果基本是一致的。崔永慧等［20］觀察了42例COPD患者聯(lián)合吸入噻托溴銨及舒利迭，結(jié)果顯示聯(lián)合吸入噻托溴銨及舒利迭能改善穩(wěn)定期重至極重度COPD患者肺過(guò)度充氣的狀態(tài)，提高了患者的運(yùn)動(dòng)耐量，進(jìn)而提高了其相關(guān)的生活質(zhì)量，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨(dú)吸入舒利迭治療。由于本研究?jī)H為短期療效觀察，部分結(jié)果可能存在一定的局限性，如不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有待延長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以探討。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩(wěn)定期重度COPD具有較好的干預(yù)效果，改善了患者的肺功能、生化和炎癥等指標(biāo)，提高了運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，降低了急性發(fā)作的頻次，且具有較高的安全性，優(yōu)于單一用藥的效果，對(duì)穩(wěn)定期重度COPD的干預(yù)治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

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Curative Effect on Treatment of Severe COPD Patients in Stable Phase by Inhalation of Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol

/Fluticasone Propionate/LIU Hui-juan.

Medical Innovation of China，2016，13（19）：052-056

Objective：To explore the curative effect on treatment of severe COPD patients in stable phaseby inhalation of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate.Method：Severe COPD patients in stable phase were selected， and were randomly divided into group A of 67 cases and group B of 71 cases.Based on health education，patients in group A were treated by Salmeterol/Fluticasone Propionate，and patients in group B were treated by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate.Two groups’ lung function，6MWT，SGRQ scores，blood gas and serum CRP levels were compared before and after treatment，curative effects of two groups were evaluated，COPD exacerbations and adverse reactions of two groups were recorded.Result：after 12 weeks treatment，two groups’ FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1%，6MWT，PaO2levels were all increased，while SGRQ scores，PaCO2and serum CRP levels were all decreased， combined with before treatment，the differences were statistically significant（t=3.76～7.09， P＜0.05 or P＜0.01）.The FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1%，6MWT and PaO2levels of group B were all higher than that in group A，SGRQ scores，PaCO2and serum CRP levels of group B were all lower than that in group A，the differences were statistically significant（t=3.67～5.00，P＜0.05）.Total effective rate in group A and B were respectively 77.61% and 92.96%，the difference was statistically significant（ 字2=6.55，P＜0.05）.COPD exacerbation rates in group A and B were respectively 14.93% and 4.23%，the difference was statistically significant（ 字2=4.63，P＜0.05）.Except for 1 case sinus tachycardia and 1 case thirst，there was no other significant adverse reactions.Conclusion：It has good intervention effect on treatment of severe COPD patients in stable phase by inhalation of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/ Fluticasone Propionate，improves lung function，biochemical and inflammation and other indicators，also improves exercise tolerance and quality of life，reduces exacerbations frequency，and has high safety，it is better than single drug's effect.So it has a certain guidance and reference on intervention of severe COPD patients in stable phase.

Chronic obstructive pulmonary disease； Stable phase； Tiotropium Bromide； Seretide

①魯中礦業(yè)有限公司醫(yī)院 山東 萊蕪 271113

劉會(huì)娟

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.19.015

2016-05-10） （本文編輯：周亞杰）