趙玲娥，杜進(jìn)龍，陳麒翔，高娟娟

(華亭縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 平?jīng)?44100)

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米索前列醇配伍戊酸雌二醇在宮腔鏡術(shù)前的應(yīng)用研究

趙玲娥，杜進(jìn)龍，陳麒翔，高娟娟

(華亭縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 平?jīng)?44100)

目的探討絕經(jīng)婦女宮腔鏡術(shù)前應(yīng)用戊酸雌二醇聯(lián)合米索前列醇的作用。方法前瞻性研究2010年12月至2014年1月華亭縣人民醫(yī)院行宮腔鏡檢查的102例絕經(jīng)婦女，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，A組(34例)給予米索前列醇聯(lián)合戊酸雌二醇，B組(34例)僅給予米索前列醇，C組(34例)不做任何處理。觀察手術(shù)指標(biāo)、治療前后雌激素水平、子宮內(nèi)膜厚度以及不良反應(yīng)。結(jié)果A組手術(shù)時(shí)間和出血量均顯著少于B和C組(t值分別為3.29、6.47、6.10、10.42，均P<0.05)，B組手術(shù)時(shí)間和出血量均顯著少于C組(t值分別為5.89、5.44，均P<0.05)。A組宮頸軟化程度、疼痛評(píng)估均顯著優(yōu)于B和C組(χ2值分別為3.61、10.59、2.87、3.36，均P<0.05)，B組宮頸軟化程度、疼痛評(píng)估宮頸軟化程度均顯著優(yōu)于C組(χ2值分別為6.98、2.75，均P<0.05)，治療后A組E2水平和子宮內(nèi)膜厚度均大于B和C組(t值分別為5.32、5.02、8.79、9.50，均P<0.05)。A組術(shù)中不良反應(yīng)少于C組(1例vs8例)，3組不良反應(yīng)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。結(jié)論絕經(jīng)期婦女行宮腔鏡術(shù)前應(yīng)用米索前列醇聯(lián)合戊酸雌二醇，有利于宮頸軟化，減少手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量，增加雌激素水平和子宮內(nèi)膜厚度，并減少不良反應(yīng)發(fā)生。

米索前列醇；戊酸雌二醇；宮腔鏡；雌激素；不良反應(yīng)

[Keywords]misoprostol;estradiolvalerate;hysteroscope;estrogen;adversereaction

目前宮腔鏡已廣泛用于子宮內(nèi)膜病變的診斷和治療，因其術(shù)前常規(guī)需要擴(kuò)張宮頸口，而絕經(jīng)后女性由于卵巢功能衰退，雌激素水平減低，導(dǎo)致其子宮和宮頸均萎縮、變硬，宮頸管及子宮內(nèi)外口狹窄，使得宮腔鏡進(jìn)入宮腔操作困難，同時(shí)增加了子宮出血、穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。自1985年起，前列腺素類藥物常用于宮腔鏡術(shù)前促宮頸軟化，由于絕經(jīng)后女性缺乏雌激素，使得此類藥物宮頸軟化作用欠佳，而聯(lián)合小劑量雌激素藥物可增加子宮頸腺體分泌，軟化宮頸口，使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生，增加內(nèi)膜的厚度和耐受性，降低子宮穿孔的發(fā)生[1]。本研究旨在探討米索前列醇配伍戊酸雌二醇片在絕經(jīng)婦女宮腔鏡手術(shù)前促宮頸軟化中的療效及安全性。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2010年12月至2014年1月在華亭縣醫(yī)院擬行宮腔鏡手術(shù)的102例絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，每組34例，3組患者患者年齡、體重指數(shù)、絕經(jīng)年限、孕史以及分娩史比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，全部患者簽署知情同意書。

表1　3組患者的一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)年限>1年；②無行宮腔鏡禁忌癥；③無米索前列醇、雌激素使用禁忌癥；④無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往無乳腺癌或婦科惡性腫瘤史；②乳腺小葉增生或包塊；③凝血功能障礙；④青光眼；⑤嚴(yán)重的心血管、肝、腎和血液疾??；⑥精神病史；⑦近期口服甾體激素類藥物(目前行激素治療)。

1.3用藥方法

A組(34例)：術(shù)前連續(xù)口服戊酸雌二醇片3mg/d，連續(xù)7d，于宮腔鏡術(shù)前2h陰道放置米索前列醇片400μg；B組(34例)：僅于宮腔鏡術(shù)前2h陰道放置米索前列醇片400μg；C組(34例)：不做任何處理[1]。

1.4宮腔鏡檢查方法

應(yīng)用OlympusOES4 000宮腔鏡系統(tǒng)，配備電視顯像系統(tǒng)。宮腔鏡外鞘為4.5mm，無需擴(kuò)宮，外鞘為6.5mm需擴(kuò)宮至6.5～7.5mm，方可置入宮腔鏡，配備活檢鉗、剪刀、異物鉗等器械，用于活檢或取異物。操作過程：取膀胱截石位，需同時(shí)行腹部B超監(jiān)測(cè)者膀胱貯尿，常規(guī)消毒外陰、陰道、宮頸，宮頸鉗夾持宮頸前唇，探宮腔深度及方向，置入4.5mm宮腔檢查鏡，以5%葡萄糖作為膨?qū)m介質(zhì)，膨?qū)m壓力保持在13～16kPa，按常規(guī)順序依次檢視子宮底，雙側(cè)子宮角及輸卵管開口，子宮腔的前、后、左、右壁；觀察子宮腔的形態(tài)、內(nèi)膜厚度及色澤、有無出血及占位性病變，帶有宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterinedevice，IUD)者觀察IUD的位置、外形與宮腔是否相當(dāng)，及其四周內(nèi)膜情況，然后緩慢退出鏡體觀察子宮頸管。檢查中需進(jìn)行定點(diǎn)活檢或全面診刮、子宮內(nèi)膜息肉摘除及刮除，斷裂及殘留IUD在宮腔鏡下直視取出者，擴(kuò)宮至7.5mm再進(jìn)行相應(yīng)操作，組織標(biāo)本均送病理檢查。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1一般檢測(cè)指標(biāo)

宮頸軟化程度標(biāo)準(zhǔn)：①軟化：9mm擴(kuò)張器無阻力地自由出入子宮頸內(nèi)口；②部分軟化：7mm擴(kuò)張器可順利通過宮頸口，9mm擴(kuò)張器稍有阻力；③軟化欠佳：宮口緊，需從5mm擴(kuò)張器進(jìn)行擴(kuò)宮，進(jìn)出宮口有緊張感[2]。

術(shù)中評(píng)估疼痛采用模擬疼痛程度分級(jí)法(visualanaloguescale，VAS)，疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0～10分。0～3分以下：輕度疼痛，能忍受；4～6分：中度疼痛，尚能忍受；7～10分：重度疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠[3]。

1.5.2治療前后其他檢測(cè)指標(biāo)

對(duì)比兩組治療前及治療后(術(shù)后14d)的雌二醇(estradiol，E2)水平，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)；行陰道超聲檢查兩組治療前及治療后(術(shù)后14d)的子宮內(nèi)膜厚度。

1.5.3術(shù)中并發(fā)癥

術(shù)中有無出血、子宮穿孔、其他臟器損傷、空氣栓塞等并發(fā)癥。

1.5.4隨訪

術(shù)后14d患者門診復(fù)查，告知病理結(jié)果，再次評(píng)估有無下腹痛、陰道出血等癥狀，陰道超聲檢查內(nèi)膜厚度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni法；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，3組間比較采用比較χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，進(jìn)一步兩兩比較采用卡方分割，等級(jí)資料比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用擴(kuò)展的t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1宮腔鏡檢查目的比較

3組納入患者宮腔鏡檢查目的之間比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。

表2　3組宮腔鏡檢查目的[n(%)]

2.2手術(shù)指標(biāo)比較

3組間手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為9.59、27.37，均P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，A組手術(shù)時(shí)間和出血量均顯著少于B和C組(t值分別為3.29、6.47、6.10、10.42，均P<0.05)，B組手術(shù)時(shí)間和出血量均顯著少于C組(t值分別為5.89、5.44，均P<0.05)。3組宮頸軟化程度和疼痛程度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為53.72、30.76，均P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，A組宮頸軟化程度、疼痛評(píng)估均顯著優(yōu)于B和C組(χ2值分別為3.61、10.59、2.87、3.36，均P<0.05)，B組宮頸軟化程度、疼痛評(píng)估宮頸軟化程度均顯著優(yōu)于C組(χ2值分別為6.98、2.75，均P<0.05)，見表3。

表3　3組手術(shù)指標(biāo)的比較

注：a為與C組相比，P<0.05；b為與B組相比，P<0.05。

2.3治療前后雌二醇水平及子宮內(nèi)膜的變化

治療前3組E2水平和子宮內(nèi)膜厚度差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為0.55、0.42，均P>0.05)。治療后，3組E2水平和子宮內(nèi)膜厚度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為14.50、25.31，均P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，A組E2水平和子宮內(nèi)膜厚度均大于B和C組(t值分別為5.32、5.02、8.79、9.50，均P<0.05)，見表4。

表4　治療前后E2水平和子宮內(nèi)膜厚度±S)

注：a為與A組治療后相比，P<0.05；b為與治療前相比，P<0.05。

2.4術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況

術(shù)中A組1例出血較多(200mL)，B組1例發(fā)生子宮穿孔，1例出血較多(>150mL)，C組3例發(fā)生子宮穿孔，5例出血較多(150～300mL)，3組不良反應(yīng)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。術(shù)后14d隨訪，A和B組無乳房脹痛及陰道出血等不良反應(yīng)，C組僅1例陰道少量出血，見表5。

表53組不良反應(yīng)情況[n(%)]

Table5Adversereactionsinthreegroups[n(%)]

組別例數(shù)(n)術(shù)中并發(fā)癥A組341(2.94)aB組342(5.88)aC組348(2.53)P0.03*

注：*為Fisher確切概率法；a為P<0.05。

3討論

3.1宮腔鏡手術(shù)存在問題

宮頸中含有極其豐富的膠原組織，使宮頸管通常處于緊密閉合狀態(tài)。因?yàn)閷m腔鏡能否進(jìn)入宮腔及手術(shù)操作取決于宮頸軟化的程度，所以宮腔鏡術(shù)前必須使宮頸充分軟化、擴(kuò)張宮口。如果術(shù)前未行預(yù)處理，而強(qiáng)行擴(kuò)張宮頸，可導(dǎo)致宮頸損傷甚至子宮穿孔。研究顯示大部分子宮穿孔發(fā)生于置入器械時(shí)，術(shù)前充分軟化宮頸可顯著降低手術(shù)并發(fā)癥[4]。因此，本研究的目的是評(píng)價(jià)宮腔鏡檢查中促進(jìn)宮頸軟化的方法，結(jié)果顯示米索列醇和E2聯(lián)合應(yīng)用可以較好的促進(jìn)宮頸軟化，減輕了患者的疼痛，減少了術(shù)后不良反應(yīng)，提高了宮腔鏡檢查的安全性。

3.2米索前列醇臨床應(yīng)用

米索前列醇作為一種安全、價(jià)格低廉及耐受性良好的前列腺素類藥物，已廣泛用于人流術(shù)、鉗夾術(shù)和大孕周引產(chǎn)前促進(jìn)宮頸軟化等方面[5]。其藥物作用機(jī)理為：使宮頸的氨基葡萄糖聚集多酶及宮頸彈性硬蛋白變異，提高膠原酶彈性，改變膠原纖維的排列，有效擴(kuò)大膠原束的間隙，促使子宮頸成熟、軟化擴(kuò)張[6]。目前關(guān)于米索前列醇單獨(dú)用于絕經(jīng)后女性的宮頸軟化作用尚有爭(zhēng)議。部分研究發(fā)現(xiàn)宮頸軟化過程中的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及白細(xì)胞和宮頸組織中的雌激素受體，雌激素可直接調(diào)節(jié)宮頸中的白細(xì)胞功能[7]，絕經(jīng)后女性由于缺乏雌激素，米索前列醇單藥用于宮頸軟化效果較差；另一部分研究卻持相反意見。原瑋等于2015年研究發(fā)現(xiàn)，使用不同濃度的米索前列醇用于宮腔鏡手術(shù)前促宮頸軟化的研究，結(jié)果提示米索前列醇通過調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的活性促進(jìn)宮頸軟化。本研究中B組結(jié)果提示單獨(dú)給予米索前列醇的患者，20例宮頸軟化，9例宮頸部分軟化，5例宮頸軟化不佳。

3.3雌二醇臨床應(yīng)用

雌激素中E2作用活性最強(qiáng)，戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂)作為天然雌激素制劑，可代謝為天然雌激素-17-β-雌二醇，從而發(fā)揮雌激素作用。補(bǔ)佳樂通過獨(dú)特的微粒化和酯化，口服吸收迅速完全，對(duì)肝臟的影響小，較傳統(tǒng)雌激素藥物不良反應(yīng)及毒副作用低[8]。它可以改善絕經(jīng)后婦女陰道黏膜下結(jié)締組織彈性、促進(jìn)黏膜增生、宮頸口變軟、子宮內(nèi)膜增厚，使宮腔操作較易進(jìn)行，減輕患者痛苦。小劑量的補(bǔ)佳樂可緩解絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，提高患者日常生活質(zhì)量，且不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)戊酸雌二醇片聯(lián)合米索前列醇常用于絕經(jīng)后婦女取環(huán)及陰式手術(shù)前準(zhǔn)備，其宮頸軟化效果顯著優(yōu)于米索前列醇[9]。本研究中聯(lián)合用藥組在手術(shù)時(shí)間、出血量、宮頸軟化程度和疼痛評(píng)估等手術(shù)指標(biāo)均優(yōu)于單獨(dú)給藥組和對(duì)照組(均P<0.05)；在改善體內(nèi)雌激素水平和子宮內(nèi)膜厚度方面，聯(lián)合用藥組均優(yōu)于單獨(dú)給藥組和對(duì)照組(均P<0.05)；同時(shí)聯(lián)合給藥組的不良反應(yīng)最少(P<0.05)。

3.4米索前列醇聯(lián)合雌二醇臨床效果

目前聯(lián)合應(yīng)用多用于米索前列醇與米非司酮，有報(bào)道二者聯(lián)用有增加子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)[10]，本研究中聯(lián)合應(yīng)用米索前列醇與E2，研究二者對(duì)宮頸的促軟化效果。本研究中A組術(shù)前連續(xù)7d口服補(bǔ)佳樂，并于宮腔鏡術(shù)前2h陰道放置米索前列醇片，其手術(shù)指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、宮頸軟化程度和疼痛評(píng)估)均優(yōu)于B組(僅使用米索前列醇)和C組(未做任何處理)。A組治療后E2水平較用藥前增高，子宮內(nèi)膜增厚，而B組和C組與治療前相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示米索前列醇無提高雌激素水平作用。治療后A組E2水平及子宮內(nèi)膜厚度均優(yōu)于B組和C組。A組和B組術(shù)中并發(fā)癥均少于C組，A組與B組術(shù)中并發(fā)癥相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，宮腔鏡術(shù)前7d口服小劑量戊酸雌二醇，同時(shí)術(shù)前2h使用米索前列醇，可促進(jìn)宮頸軟化，利于宮口擴(kuò)張，減少術(shù)中并發(fā)癥，減輕患者痛苦，此方案值得臨床推廣。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Combined application of misoprostol with estradiol valerate before hysteroscopy

ZHAO Ling-e, DU Jin-long, CHEN Qi-xiang, GAO Juan-juan

(Department of Gynaecology and Obstetrics, People’s Hospital of Huating County, Gansu Pingliang 744100, China)

ObjectiveToinvestigatetheroleofmisoprostolcombinedwithestradiolvalerateforpostmenopausalwomenbeforehysteroscopy.MethodsAtotalof102postmenopausalwomenwereprospectivelyenrolledfromDecember2010toJanuary2014,whoweretreatedwithhysteroscopyinPeople’sHospitalofHuatingCounty.Theywererandomizedintothreegroupsbyrandomnumbertable.GroupA(34cases)wasgivenmisoprostolcombinedwithestradiolvalerate,groupB(34cases)wasgivenmisoprostolonly,andgroupC(34cases)wasnottreated.Operationindicators,estrogenlevelsandendometrialthicknessbeforeandaftertreatment,andadversereactionswereinvestigated.ResultsTheoperationdurationandbloodlossdecreasedsignificantlyingroupAcomparedwiththoseingroupBandgroupC(tvaluewas3.29, 6.47, 6.10and10.42,respective,allP<0.05),andthoseingroupBwerelessthanthoseingroupC(tvaluewas5.89and5.44,respectively,bothP<0.05).ThedegreeofcervixsofteningandpainassessmentingroupAweresuperiortothoseingroupBandgroupC(χ2valuewas3.61, 10.59, 2.87and3.36,respectively,allP<0.05),andthoseingroupBwerebetterthanthoseingroupC(χ2valuewas6.98and2.75,respectively,bothP<0.05).TheE2levelsandendometrialthickeningaftertreatmentincreasedsignificantlyingroupAcomparedwiththoseingroupBandgroupC(tvaluewas5.32, 5.02, 8.79and9.50,respectively,allP<0.05).TheadversereactionsingroupAwerelessthanthoseingroupC(1casevs8cases),andtherewasstatisticallysignificantdifferenceamongthreegroups(P=0.03).ConclusionMisoprostolcombinedwithestradiolvalerateforpostmenopausalwomenbeforehysteroscopyisfavorableforcervixripening.Itcanreduceoperativedurationandintraoperativebloodlossandimproveestrogenlevelandendometrialthickness.Furthermore,italleviatesadversereactions.

2015-05-04

趙玲娥(1976 -)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作。

杜進(jìn)龍，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.037

R719

A

1673-5293(2016)01-0107-04