王青松，尹 旭，徐文碩，金寶城，吳建龍，文 頌，俞炎平，王榮升

?

·醫(yī)學循證·

基質(zhì)金屬蛋白酶2高表達與骨肉瘤預后關(guān)系的Meta分析

王青松，尹 旭，徐文碩，金寶城，吳建龍，文 頌，俞炎平，王榮升

目的 評價基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)高表達與骨肉瘤預后的關(guān)系。方法 利用計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，收集建庫至2015年11月公開發(fā)表的骨肉瘤相關(guān)臨床研究，語種限定為中英文。按照文獻納入和排除標準選擇研究文獻，評價文獻質(zhì)量，并提取數(shù)據(jù)。采用STATA 12.0軟件進行Meta分析，計算MMP-2高表達與骨肉瘤預后關(guān)系的OR(95%CI)，并進行發(fā)表偏倚檢驗和敏感性分析。結(jié)果 最終納入20篇臨床研究、1 180例受試者，其中包括MMP-2陽性骨肉瘤658例和MMP-2陰性骨肉瘤284例，MMP-2陽性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織45例，MMP-2陰性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織193例。Meta分析結(jié)果顯示，MMP-2在骨肉瘤組織中表達明顯高于良性骨腫瘤，合并OR值為27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕；MMP-2高表達與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤相關(guān)，合并OR值分別為7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001〕；MMP-2表達水平與骨肉瘤患者年齡、性別、病理類型、發(fā)病部位無明顯相關(guān)性，合并OR值分別為1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。敏感性分析提示各項統(tǒng)計結(jié)果可信。結(jié)論 MMP-2高表達與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移和軟組織浸潤有關(guān)，是骨肉瘤預后重要不利因素。進一步大型臨床試驗有助于證實本研究結(jié)論。

骨肉瘤；基質(zhì)金屬蛋白酶2；預后；Meta分析

王青松，尹旭，徐文碩，等.基質(zhì)金屬蛋白酶2高表達與骨肉瘤預后關(guān)系的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(25)：3112-3119.[www.chinagp.net]

WANG Q S,YIN X,XU W S,et al.Relationship between high expression of matrix metalloproteinase 2 and prognosis of osteosarcoma:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(25)：3112-3119.

骨肉瘤(osteosarcoma)是臨床上最常見的骨惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，惡性程度高，早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，常伴隨截肢等嚴重后果，單純外科手術(shù)5年生存率低于20%[1]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，特別是新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)的出現(xiàn)，極大地減少了患者截肢的痛苦，患者5年生存率也提高到了80%左右[2-3]。盡管如此，仍有30%左右的骨肉瘤患者就診或積極治療過程中出現(xiàn)復發(fā)或者肺轉(zhuǎn)移。一旦診斷出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，患者5年生存率只有20%～30%[4]。對骨肉瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的分子水平進行干預，對改善骨肉瘤患者預后仍至關(guān)重要。大量基礎(chǔ)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)與惡性腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。一方面，MMP-2通過降解基質(zhì)膜中的Ⅳ型膠原而破壞基底膜的完整，促進腫瘤細胞侵襲浸潤；另一方面，MMP-2可以直接刺激腫瘤組織血管新生，直接促進腫瘤的增殖擴散[5-7]。臨床研究也表明，MMP-2在骨肉瘤組織中高表達，與良性骨腫瘤比較有差異，但MMP-2在骨肉瘤預后中的作用仍存在爭議[8-12]。本研究針對國內(nèi)外有關(guān)MMP-2表達與骨肉瘤預后的研究進行Meta分析，旨在探討MMP-2高表達與骨肉瘤預后的關(guān)系，為骨肉瘤臨床治療提供重要參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略通過計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，收集建庫至2015年11月公開發(fā)表的骨肉瘤相關(guān)臨床研究，語種限定為中英文。英文檢索詞為“osteosarcoma/osteosarcomas”“matrix metalloproteinase 2/MMP-2”，中文檢索詞為“骨肉瘤”“基質(zhì)金屬蛋白酶2”。同時，輔以文獻追溯和手工檢索等方法，從相關(guān)文章的參考文獻中查找符合入選標準的文獻。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)MMP-2在骨肉瘤組織中的表達及與臨床病理學特征關(guān)系的研究；(2)基于人類的病例研究；(3)病例組為經(jīng)免疫組織化學法(免疫組化)確診的骨肉瘤外科術(shù)后患者，且術(shù)前無輔助化療、放療等臨床干預；(4)源于同一人群、數(shù)據(jù)使用一致的重復發(fā)表文獻，只保留其中樣本量最大、質(zhì)量最好的研究；(5)統(tǒng)計學方法應用恰當，數(shù)據(jù)質(zhì)量可信，結(jié)果表達明確。排除標準：(1)病理診斷標準不明確；(2)MMP-2

本文要點：

骨肉瘤又被稱為成骨肉瘤，是一種較常見的多發(fā)生于20歲以下青少年或兒童的惡性骨腫瘤，早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移?；颊呓刂瘦^高、生存率較低。新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)等醫(yī)療技術(shù)的進步，為患者生存率提供了保障，但仍有約30.0%的患者會在就診或積極治療過程中出現(xiàn)復發(fā)或肺轉(zhuǎn)移。因此在分子水平對骨肉瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移進行干預，對改善患者預后仍十分重要。目前金屬基質(zhì)蛋白酶2(MMP-2)在骨肉瘤預后中的作用仍存在爭議，本研究對20篇國內(nèi)外相關(guān)文獻進行了Meta分析，證實MMP-2與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移及軟組織浸潤有關(guān)，是骨肉瘤預后的不利因素。雖然該結(jié)論仍有待更多研究的進一步證實，但其仍可為骨肉瘤的臨床治療和預后判斷提供重要參考。

檢測方法為非免疫組化；(3)無法提供患者臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)文章，如綜述、會議摘要、述評、編者按等；(4)非臨床研究，如動物、細胞實驗等。

1.3數(shù)據(jù)收集由2名研究者首先閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合入選標準的文獻后，篩選出可能符合標準的文獻并進行全文閱讀。如果存在意見分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。采用NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進行文獻質(zhì)量評價。根據(jù)NOS評分結(jié)果，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究[13]。對最終入組分析的文獻進行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者及文獻發(fā)表時間、病例組和對照組的例數(shù)，MMP-2陽性/陰性表達例數(shù)、病理類型、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤等。

1.4統(tǒng)計學方法采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。采用OR(95%CI)衡量MMP-2高表達與骨肉瘤患者年齡、性別、外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤等特征的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。為方便統(tǒng)計分析，將骨肉瘤病理類型歸納為成骨/成軟骨型和其他類型，將外科Ennecking分期中Ⅱb～Ⅲ或Ⅲ歸為高分期，Ⅰ～Ⅱa或Ⅰ～Ⅱ歸為低分期，并進行亞組分析。異質(zhì)性評估采用I2檢驗和Q檢驗。如存在明顯異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機效應模型進行分析；如無明顯異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，則采用固定效應模型進行分析。采用Begg檢驗和Egger檢驗檢測文獻發(fā)表偏倚。如存在發(fā)表性偏倚，用減補法進行修正，并采用文獻刪減法進行敏感性分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻特征共檢索到1 122篇相關(guān)研究(PubMed 161篇、EMbase 82篇、Cochrane 0篇、中國知網(wǎng)769篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺110篇)，通過閱讀納入研究的標題、摘要、研究目的及全文后，剔除掉不符合入選標準的1 102篇后，共20篇臨床研究(期刊論文17篇[8-12,14-25]，學位論文3篇[26-28])、1 180例受試者納入最終的Meta分析(見圖1)，其中包括MMP-2陽性骨肉瘤658例和MMP-2陰性骨肉瘤284例，MMP-2陽性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織45例，MMP-2陰性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織193例。所有研究為回顧性研究，除1篇文獻為英文文獻(來源于日本)外，余19篇均為中文文獻。NOS評分中位數(shù)為5.5分(見表1)。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2MMP-2在骨肉瘤組與對照組中的表達共13篇文獻對骨肉瘤組與對照組MMP-2表達進行了比較，其中骨肉瘤與良性骨腫瘤比較10篇，骨肉瘤與腫瘤旁組織比較3篇。通過異質(zhì)性檢驗，均提示異質(zhì)(I2值分別為68.5%、62.1%；P<0.10)，采用隨機效應模型，合并OR值分別為27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕、2.57〔95%CI(0.85，7.81)，P=0.072，見圖2〕。

2.3MMP-2表達與骨肉瘤患者臨床特征的關(guān)系7篇文獻對不同年齡(低年齡比高年齡)骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕。9篇文獻對不同性別(男比女)骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕。11篇文獻對不同病理類型(成骨/成軟骨型比其他類型)骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕。4篇文獻對不同發(fā)病部位(股骨及脛腓骨比其他部位)骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。12篇文獻對不同外科Ennecking分期(高分期比低分期)骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較；其中Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱ期5篇，Ⅱb～Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱa期7篇，通過異質(zhì)性檢驗，提示前者異質(zhì)(I2=50.3%，P<0.10)，采用隨機效應模型，合并OR值為4.45〔95%CI(1.10，18.03),P<0.001〕；提示后者同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為11.27〔95%CI(5.65，22.48),P<0.001〕；二者合并后通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=36.0%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕。

2.4MMP-2表達與骨肉瘤患者預后(肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤)的關(guān)系15篇文獻對有無肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示異質(zhì)(I2=72.1%，P<0.10)，采用隨機效應模型，合并OR值為4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001，見圖3〕。4篇文獻對有無軟組織浸潤骨肉瘤組織中MMP-2的表達進行了比較，通過異質(zhì)性檢驗，提示同質(zhì)(I2=22.1%，P>0.10)，采用固定效應模型，合并OR值為5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001，見圖4 〕。

2.5發(fā)表偏倚骨肉瘤組與良性骨腫瘤組中MMP-2表達比較研究中，漏斗圖檢驗提示存在發(fā)表偏倚，Begg檢驗結(jié)果顯示：Z=0.09，P=0.347；Egger檢驗結(jié)果顯示：t=5.18，P=0.001；剪補后OR值為61.15〔95%CI(32.18,90.13)，P<0.001〕；敏感性分析顯示去除任一項研究不影響總體臨床趨勢，說明結(jié)果真實可信(見圖5)。有無肺轉(zhuǎn)移組骨肉瘤組織中MMP-2表達比較研究中，漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚，Begg檢驗結(jié)果顯示：Z=4.06，P<0.001；Egger檢驗結(jié)果顯示：t=4.46，P=0.043；剪補后OR值為1.76〔95%CI(1.45，2.08)，P=0.001〕；敏感性分析顯示去除任一研究后，不影響其臨床趨勢，因而統(tǒng)計結(jié)果可信(見圖6)。其他臨床病理特征對比研究中漏斗圖對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。

表1　納入文獻的基本特征

注：P=MMP-2陽性，N=MMP-2陰性，OS+IC=成骨型骨肉瘤+成軟骨型骨肉瘤，OT=其他類型骨肉瘤，ST=腫瘤旁組織，Bo=良性骨腫瘤，MMP-2=基質(zhì)金屬蛋白酶2；-代表無此數(shù)據(jù)

圖2　MMP-2在骨肉瘤組與對照組中表達的Meta分析森林圖

3　討論

骨肉瘤惡性程度高，發(fā)病年齡輕，肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，預后差，外科術(shù)后生存質(zhì)量差，因而是嚴重威脅患者生存的重要疾病[13]。盡管近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，骨肉瘤患者的5年生存率從20%上升到50%～60%，但仍有70%～80%的患者不可避免地死于因化療耐藥導致的肺轉(zhuǎn)移[2-3]。在分子水平對骨肉瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移進行研究及進行干預治療，有助于攻克骨肉瘤化療耐藥性、轉(zhuǎn)移率高等重要問題，對改善骨肉瘤患者預后至關(guān)重要。MMP-2是近年來腫瘤研究的重要分子[5-6]。多項Meta分析表明，MMP-2在胃癌[29]、大腸癌[30]、乳腺癌[31]組織中高表達，是影響患者臨床預后的重要不良因素。然而，MMP-2在骨肉瘤患者預后中的作用仍存在爭議。

本Meta分析顯示，與良性骨腫瘤相比，骨肉瘤組織中MMP-2表達水平明顯升高，是其27.07倍，有明顯差異；同時，高外科Ennecking分期、合并肺轉(zhuǎn)移及軟組織浸潤的骨肉瘤組織中MMP-2呈高表達，提示骨肉瘤組織中MMP-2高表達增加骨肉瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲風險，是影響骨肉瘤患者臨床預后的不良因素。本Meta分析亦顯示，骨肉瘤與腫瘤旁組織中MMP-2表達無明顯差異，這可能與骨肉瘤惡性程度高，早期即有軟組織侵犯有關(guān)，因此在設(shè)計相關(guān)臨床試驗的同時，應選用良性骨腫瘤而非骨肉瘤周圍軟組織作為陰性對照，以避免臨床試驗結(jié)果無法解釋的問題。與大部分臨床研究結(jié)果[32]相仿，本Meta分析還顯示MMP-2表達水平在骨肉瘤患者其他臨床特征，如性別、年齡、病理分型、發(fā)病部位中無明顯差異。骨肉瘤患者臨床特征與MMP-2表達的相關(guān)性有待進一步臨床試驗證實。

通過Meta分析，WEN等[32]認為骨肉瘤組織中MMP-2過表達是骨肉瘤患者預后不良的重要影響因素。本Meta分析結(jié)論與其大致相仿，但入選文獻數(shù)目是其4倍(20∶5)，入組骨肉瘤病例數(shù)是其3倍(942:297)。更多的入選文獻和病例數(shù)，有助于進一步明確MMP-2在骨肉瘤患者預后中的預測價值，可信度更高。另外，本Meta分析入選文獻表明MMP-2高表達骨肉瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、存活素(survivin)、細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子(EMMPRIN)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)、環(huán)氧合酶2(COX-2)、白細胞分化抗原147(CD147)、caveolin-1高表達，而RECK基因和PTEN基因及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子2(TIMP-2)低表達，提示在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中，有眾多的分子參與這一過程，形成錯綜復雜的分子網(wǎng)絡(luò)，并在骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。將MMP-2與其他分子聯(lián)合，有可能取得更好的骨肉瘤預后預測效果[13]。

圖3　MMP-2在有無肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中表達的Meta分析森林圖

圖4　MMP-2在有無軟組織浸潤骨肉瘤組織中表達的Meta分析森林圖

圖5　MMP-2在骨肉瘤組與良性骨腫瘤組中表達的敏感性分析圖

本研究也存在局限性：(1)入選Meta分析的文獻數(shù)和病例數(shù)仍較少，文獻NOS評分中位數(shù)僅為5.5分，文獻質(zhì)量有待提高；(2)入選文獻絕大多數(shù)為中文文獻，唯一的1篇英文文獻也來自日本，因而本研究入選人群主要為亞太人群，不能反映世界范圍MMP-2與骨肉瘤的關(guān)系；(3)入選Meta分析的文獻中MMP-2陽性的免疫組化截值大多數(shù)基于個人經(jīng)驗，為5%～25%，免疫組化抗體水平大部分文獻未交待，影響了Meta分析效力及結(jié)果可信度；(4)本研究存在Meta共同需要面對的問題，就是陽性結(jié)果文獻更容易被期刊雜志接收而大量陰性結(jié)果研究被延遲或不能發(fā)表，繼而產(chǎn)生文獻發(fā)表偏倚，影響了部分臨床結(jié)果的闡述；(5)本研究入選文獻全部為回顧性研究，且大部分文獻未闡述患者生存及隨訪情況，因此，進一步多中心、大樣本、同質(zhì)性好的前瞻性隨機對照研究有助于驗證本Meta分析結(jié)論。

圖6　MMP-2在有無肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中表達的敏感性分析圖

綜上所述，MMP-2與骨肉瘤惡性程度、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤密切相關(guān)，是影響骨肉瘤預后的重要因素。隨著更多MMP-2與骨肉瘤預后關(guān)系的研究深入，MMP-2高表達在骨肉瘤中的預測價值將得到更多的認同。MMP-2干預治療將有可能成為骨肉瘤個性化精準治療的重要方法。本Meta分析結(jié)果尚有待更多研究進一步證實。

作者貢獻：王青松負責文章撰寫；尹旭、徐文碩、金寶城負責文獻檢索；吳建龍、文頌負責數(shù)據(jù)分析；俞炎平、王榮升負責文獻查閱，課題指導。

本文無利益沖突。

[1]SHAIKH A B,LI F,LI M,et al.Present advances and future perspectives of molecular targeted therapy for osteosarcoma[J].Int J Mol Sci,2016,17(4):e506.DOI:10.3390/ijms17040506.

[2]ISAKOFF M S,BIELACK S S,MELTZER P,et al.Osteosarcoma:current treatment and a collaborative pathway to success[J].J Clin Oncol,2015,33(27):3029-3035.DOI:10.1200/JCO.2014.59.4895.

[3]ANDERSON M E.Update on survival in osteosarcoma[J].Orthop Clin North Am,2016,47(1):283-292.DOI:10.1016/j.ocl.2015.08.022.

[4]BISHOP M W,JANEWAY K A,GORLICK R.Future directions in the treatment of osteosarcoma[J].Curr Opin Pediatr,2016,28(1):26-33.DOI:10.1097/MOP.0000000000000298.

[5]BJORNLAND K,FLATMARK K,PETTERSEN S,et al.Matrix metalloproteinases participate in osteosarcoma invasion[J].J Surg Res,2005,127(2):151-156.

[6]LOUKOPOULOS P,MUNGALL B A,STRAW R C,et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 involvement in canine tumors[J].Vet Pathol,2003,40(4):382-394.

[7]曾志青，劉洪.巨噬細胞移動抑制因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2在膠質(zhì)瘤組織中的表達及其臨床意義[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(7)：44-45，53.

ZENG Z Q,LIU H.Expression of macrophage migration inhibitory factor and matrix metalloproteinase 2 in glioma tissue and its clinical significance[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2014,22(7):44-45,53.

[8]姜良德，田躍，宋有鑫.MMP-2在骨肉瘤組織中的表達及臨床意義[J].承德醫(yī)學院學報，2009，26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

JIANG L D,TIAN Y,SONG Y X.Study on the expression of MMP-2 in osterosarcoma and its clinical significance[J].Journal of Chengde Medical College,2009,26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

[9]彭挺生，丘鉅世，吳惠茜，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2,9及其抑制劑在骨肉瘤中表達的意義[J].中山大學學報(醫(yī)學科學版)，2003，24(2):132-135，204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

PENG T S,QIU J S,WU H Q,et al.The expression and significance of matrix metalloproteinase-2,9 and their inhibitors in osteosarcoma[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2003,24(2):132-135,204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

[10]王江,陳安民,郭風勁,等.骨肉瘤中基質(zhì)金屬蛋白酶-2,VEGF的表達及微血管密度之間的關(guān)系[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

WANG J,CHEN A M,GUO F J,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2 expression,vascular endothelial growth factor(VEGF) expression and microvessel density(MVD) in osteosarcoma[J].Chinese Journal of Traditional Medical Traumatology & Orthopedics,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

[11]傅培榮，李書忠，李萍.Survivin、MMP-2、p53蛋白在骨肉瘤中的表達及臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2010,50(19):49-50.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2010.19.019.

[12]吳翮,楊傳民,董繕,等.RECK及MMP-2在骨肉瘤組織中的表達及意義[J].齊魯醫(yī)學雜志,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

WU H,YANG C M,DONG S,et al.Expression and significance of reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs and martrix metalloproteninase-2 in osterosarcoma[J].Medical Journal of Qilu,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

[13]COOK D A,REED D A.Appraising the quality of medical education research methods:the Medical Education Research Study Quality Instrument and the Newcastle-Ottawa Scale-Education[J].Acad Med,2015,90(8):1067-1076.DOI:10.1097/ACM.0000000000000786.

[14]UCHIBORI M,NISHIDA Y,NAGASAKA T,et al.Increased expression of membrane-type matrix metalloproteinase-1 is correlated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Int J Oncol,2006,28(1):33-42.

[15]郭峰,王臻,李繼慶,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2,9及細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子與骨肉瘤患者性別、年齡、預后的關(guān)系[J].中國臨床康復,2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

GUO F,WANG Z,LI J Q,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2,matrix metalloproteinase-9,extracellular matrix metalloproteinase inducer with sex,age and prognosis of patients with osteosarcoma[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

[16]解思信,李書忠,趙作雨,等.MMP-2、PTEN在骨肉瘤組織中的表達及臨床意義[J].青島大學醫(yī)學院學報，2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

XIE S X,LI S Z,ZHAO Z Y,et al.Expression of MMP-2 and PTEN in osteosarcoma[J].Acta Academiae Medicinae Qingdao Universitatis,2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

[17]李開華,蔡宣松,梅炯,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2在骨肉瘤中的表達及其意義[J].腫瘤防治研究,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

LI K H,CAI X S,MEI J,et al.Expression and significance of matrix metalloproteinase-2 in osteosarcoma[J].Cancer Research on Prevention and Treatment,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

[18]李偉栩,葉招明,楊迪生,等.骨肉瘤與血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、9表達的相關(guān)性研究[J].浙江醫(yī)學,2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

LI W X,YE Z M,YANG D S,et al.The expression of vascular endothelial growth factor,matrix metalloproteinases 2,9 in osteosarcoma[J].Zhejiang Medical Journal,2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

[19] 商冠寧,王玉名,鄭珂,等.MMP-2、TIMP-2在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用[J].實用腫瘤學雜志,2007,21(3):218-220.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

SHANG G N,WANG Y M,ZHENG K,et al.The function of MMP-2 and TIMP-2 in the invasion and metastasis of osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2007,21(3):218-220.DOI：10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

[20]唐昭軍,肖納新.caveolin-1、P53及MMP-2在骨肉瘤中的表達及其意義[J].安徽醫(yī)藥,2009,13(9):1054-1056.

[21]徐建達,施鑫,吳蘇稼,等.RECK、MMP-2在骨肉瘤中的表達及其臨床意義[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

XU J D,SHI X,WU S J,et al.Expression and clinical significance of RECK and MMP-2 in osteosarcoma[J].Chinese Clinical Oncology,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

[22]云文科,趙子會,王瑞鐸,等.骨肉瘤中MMP-2和PCNA表達的意義及相關(guān)關(guān)系[J].武警醫(yī)學,2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

YUN W K,ZHAO Z H,WANG R D,et al.Significance and relationships of expressions of MMP-2 and PCNA in osteosarcoma[J].Medical Journal of the Chinese People′s Armed Police Forces,2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

[23]周錢宏，劉愛東.骨肉瘤組織中MMP-2、MMP-9的表達及意義[J].山東醫(yī)藥，2009，49(14):35-36.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2009.14.015.

[24]周忠，汪陽，黃杰，等.基質(zhì)金屬蛋白酶2在骨肉瘤臨床預后中的臨床意義[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2015，37(5):575-578.DOI:10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.05.028.

[25]祝勇，池永龍，王巖峰，等.骨肉瘤組織中環(huán)氧合酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達及其意義[J].實用腫瘤學雜志，2005，19(2):91-94.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2005.02.004.

ZHU Y,CHI Y L,WANG Y F,et al.Study of expression and their relationship of COX-2 and MMP-2 in osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2005,19(2):91-94.DOI:10.3969/ j.issn.1002-3070.2005.02.004.

[26]崔陽.骨肉瘤組織中CD147、MMP-2的表達和意義[D].承德：承德醫(yī)學院，2014.

[27]葉篤.MMP-2與VEGF在骨肉瘤組織中的表達與臨床病理指標的關(guān)系及二者相關(guān)性[D].呼和浩特：內(nèi)蒙古大學，2014.

[28]鄭鐵鋼.MMP-2和TIMP-2表達與骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究[D].鄭州：鄭州大學，2002.

[29]YANG T F,GUO L,WANG Q.Meta-analysis of associations between four polymorphisms in the matrix metalloproteinases gene and gastric cancer risk[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(3):1263-1267.

[30]SHI M,YU B,GAO H,et al.Matrix metalloproteinase 2 overexpression and prognosis in colorectal cancer:a meta-analysis[J].Mol Biol Rep,2013,40(1):617-623.DOI:10.1007/s11033-012-2100-3.

[31]CHEN Y,WANG X,CHEN G,et al.The impact of matrix metalloproteinase 2 on prognosis and clinicopathology of breast cancer patients:a systematic meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(3):e0121404.DOI:10.1371/journal.pone.0121404.

[32]WEN X,LIU H,YU K,et al.Matrix metalloproteinase 2 expression and survival of patients with osteosarcoma:a meta-analysis[J].Tumour Biol,2014,35(1):845-848.DOI:10.1007/s13277-013-1116-1.

(本文編輯：崔沙沙)

Relationship between High Expression of Matrix Metalloproteinase 2 and Prognosis of Osteosarcoma:A Meta-analysis

WANGQing-song,YINXu,XUWen-shuo,JINBao-cheng,WUJian-long,WENSong,YUYan-ping,WANGRong-sheng.SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China

Correspondingauthor:XUWen-shuo,SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the relationship between the high expression of matrix metalloproteinase 2(MMP-2) and the prognosis of osteosarcoma.MethodsBased on computer retrieval of PubMed,EMbase,Cochrane,China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Data Knowledge Service Platform,related clinical researches that had been published from the time of database foundation to November 2015 were collected with the limited languages of Chinese and English.Literature selection were in accordance with the inclusion and exclusion criteria,evaluated its quality and extracted data.A meta-analysis is made by STATA 12.0 software to calculate theOR(95%CI) relationship between the high expression of MMP-2 and the prognosis of osteosarcoma,and publication bias test and sensitivity analysis were also performed.Results20 clinical researches and 1 180 subjects were included,of which 658 patients with MMP-2 positive osteosarcoma,284 with MMP-2 negative osteosarcoma,45 with MMP-2 positive benign bone tumor and tumor adjacent tissues，and 193 with MMP-2 negative benign bone tumor and tumor adjacent tissues.The results of meta-analysis showed as follows:MMP-2 expression of osteosarcoma was significantly higher than that of the benign bone tumor withORvalue of 27.07〔95%CI(8.12，90.31),P=0.001〕;the high expression of MMP-2 was related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and theORvalues was 7.54〔95%CI(4.38，13.00),P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34),P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80),P<0.001〕 respectively;there was no significant relations between the expression level MMP-2 and gender,age,pathological type and site of the osteosarcoma patients,and theORvalue was 1.06〔95%CI(0.90,1.24),P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43),P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95),P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65),P=0.885〕 respectively.Sensitivity analysis indicated that the statistical results were credible.ConclusionHigh expression of MMP-2 is related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and high expression of MMP-2 is an important negative factor of osteosarcoma.Further large-scale clinical trials will help to confirm the thesis results.

Osteosarcoma;Matrix metalloproteinase 2;Prognosis;Meta-analysis

國家自然科學基金青年科學基金項目(81401460)；江西省自然科學基金資助項目(20151522070010、20151122070030)；江西省衛(wèi)計委課題(20155294)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金(2012KYB026)

067100河北省承德市中心醫(yī)院骨二科(王青松，徐文碩，金寶城，王榮升)，院感科(尹旭)，病理科(吳建龍)；江西省南昌大學第二附屬醫(yī)院影像中心(文頌)；浙江省腫瘤醫(yī)院介入科(文頌，俞炎平)；

徐文碩，067100河北省承德市中心醫(yī)院骨二科；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

R 738.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.024

2016-04-07；

2016-07-12)