吳　桐，向　菲，歐亞萍，梁英梅，田嘉嘉，張　揚

(貴州省貴陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科　550081)

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孕婦血清維生素D水平與妊娠結(jié)局的相關(guān)性研究*

吳桐，向菲△，歐亞萍，梁英梅，田嘉嘉，張揚

(貴州省貴陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科550081)

目的探討妊娠中晚期孕婦血清25羥維生素D[25(OH)D]營養(yǎng)狀態(tài)對妊娠結(jié)局的影響。方法收集中晚期孕婦143例行問卷調(diào)查了解生活習(xí)慣。應(yīng)用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血清25(OH)D，根據(jù)血清25(OH)D水平將受試者分為維生素D充足組(n=32)、欠當(dāng)組(n=49)、不足組(n=51)及缺乏組(n=11)。采用回顧性分析的方法，對孕婦的妊娠結(jié)局進(jìn)行跟蹤隨訪。結(jié)果(1)妊娠中晚期孕婦血清25(OH)D平均值為(22.49±9.51)ng/mL。(2)流產(chǎn)率在充足組、欠當(dāng)組、不足組、缺乏組分別為3.1%(1/32)、2.0%(1/49)、11.8%(6/51)、36.4%(4/11)，胎兒窘迫發(fā)生率3.1%(1/32)、8.2%(4/49)、11.8%(6/51)、36.4%(4/11)。維生素D缺乏組流產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生率高于其余各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3)各組細(xì)菌性陰道病發(fā)生率為0(0/32)、4.1%(2/49)、13.7%(7/51)、27.3%(3/11)，維生素D缺乏組、不足組細(xì)菌性陰道病發(fā)生率高于其余各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(4)各組孕婦妊娠周期為(39.48±1.44)、(39.00±1.70)、(38.09±2.01)、(37.29±0.49)周，維生素D不足組、缺乏組孕周較充足組、欠當(dāng)組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論妊娠中晚期維生素D缺乏可增加流產(chǎn)、胎兒窘迫、細(xì)菌性陰道病的發(fā)生率，并顯著縮短妊娠周期。

25-羥維生素D；妊娠期；妊娠結(jié)局；妊娠并發(fā)癥

根據(jù)流行病學(xué)的統(tǒng)計，維生素D不足或缺乏在全球范圍內(nèi)普遍存在，全球總?cè)藬?shù)預(yù)計可達(dá)10億人左右，孕婦作為高危人群更易出現(xiàn)維生素D缺乏[1]。近年來國外研究認(rèn)為妊娠期間孕婦維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)可能影響妊娠結(jié)局，并進(jìn)一步影響胎兒的生長發(fā)育[2]。但目前國內(nèi)相關(guān)報道較少，本研究通過分析妊娠期間孕婦血清25羥維生素D[25(OH)D]水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系，為妊娠期合理補充維生素D提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2011年3月至2013年10月在貴陽市第一、第二人民醫(yī)院孕檢的健康孕婦143例，均于貴陽地區(qū)居住5年以上，孕周12～36周，其中妊娠12～28周為中期妊娠，妊娠大于或等于28周為晚期妊娠。通過詢問病史排除高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、結(jié)締組織疾病、急慢性肝臟疾病、急慢性腎臟疾病等。

1.2方法

1.2.1血清25(OH)D水平檢測全部血樣均為上午(8:00～10:00)空腹靜脈采集(5 mL)，1 h內(nèi)完成血清的離心分離，保存在-80 ℃冰箱待檢。25(OH)D采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)進(jìn)行檢測；檢測儀器：美國AB公司的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(API4000)；檢測試劑：美國SIGMA公司的標(biāo)準(zhǔn)品和內(nèi)標(biāo)品，德國RECIPE公司的質(zhì)控品，采用美國標(biāo)準(zhǔn)化委員會給出的用于核查25(OH)D檢測方法準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)SRM972保障方法的準(zhǔn)確度。檢測范圍為2.64～126.00 ng/mL，批內(nèi)變異系數(shù)(CV)為2.86%，批間CV為5.62%。根據(jù)2011年IOF的定義[3]：將血清25(OH)D水平分為4組,充足組:≥30.00 ng/mL，32例；欠當(dāng)組：20.00～<30.00 ng/mL，49例；不足組：10.00～<20.00 ng/mL，51例；缺乏組:<10.00 ng/mL，11例。

表1　　不同組別孕婦不良妊娠結(jié)局及妊娠合并癥發(fā)生率[n(%)]

1.2.2觀察指標(biāo)對不同25(OH)D水平孕婦的一般情況、分娩孕周、不良妊娠結(jié)局及合并癥進(jìn)行分析。不良妊娠結(jié)局包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓病、流產(chǎn)、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)。妊娠并發(fā)癥包括：細(xì)菌性陰道病、貧血。以上疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)》第21版。

2　結(jié)　　果

2.1一般情況共143例妊娠中晚期孕婦納入本研究，平均年齡(27.03±3.73)歲，各組孕婦的年齡、孕產(chǎn)次、孕前體質(zhì)量、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、孕期戶外活動時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。25(OH)D平均值為(22.49±9.51)ng/mL，77.6%的孕婦出現(xiàn)血清25(OH)D水平下降。

2.2不同維生素D組孕婦妊娠結(jié)局比較143例受試對象中，維生素D充足組、欠當(dāng)組、不足組、缺乏組流產(chǎn)率分別為3.1%(1/32)、2.0%(1/49)、11.8%(6/51)、36.4%(4/11)。維生素D充足組、欠當(dāng)組、不足組、缺乏組胎兒窘迫發(fā)生率分別為3.1%(1/ 32)、8.2%(4/49)、11.8%(6/51)、36.4%(4/11)。維生素D缺乏組與其余各組相比，流產(chǎn)率、胎兒窘迫發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余各組組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)在不同維生素D水平組組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05),見表1。

2.3不同維生素D組孕婦妊娠合并癥比較143例受試對象中，在維生素D充足組、欠當(dāng)組、不足組、缺乏組細(xì)菌性陰道病的發(fā)生率分別為0(0/32)、4.1%(2/49)、13.7%(7/51)、27.3%(3/11)。與維生素D充足組比較，維生素D缺乏組、不足組中細(xì)菌性陰道病發(fā)生率增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。貧血發(fā)生率在各組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.4不同維生素D組孕婦妊娠周期比較去除流產(chǎn)的12例孕婦，其余131例孕婦的分娩孕周在維生素D充足組、欠當(dāng)組、不足組和缺乏組分別為(39.48±1.44)、(39.00±1.70)、(38.09±2.01)、(37.29±0.49)周，維生素D不足組、缺乏組的孕婦孕周較充足組、欠當(dāng)組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3　討　　論

孕婦是維生素D缺乏的高危人群，維生素D在妊娠期的作用是近年來研究的熱點。既往對維生素D的研究多以其對骨代謝的影響為主，如今對維生素D的非骨代謝作用也逐漸重視。

維生素D存在于部分天然食物中，受紫外線的照射后，人體內(nèi)的膽固醇能轉(zhuǎn)化為維生素D[4]。維生素D經(jīng)肝臟25-羥化酶作用后形成25(OH)D，25(OH)D進(jìn)一步在腎臟1α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為1,25二羥基維生素D[1,25(OH)2D]。25(OH)D是活性維生素D的貯存形式和轉(zhuǎn)運形式，其自身并沒有生物學(xué)活性。1,25(OH)2D作為維生素D在體內(nèi)主要的活性形式，主要通過與維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。VDR是一種核內(nèi)大分子物質(zhì)，屬于類固醇激素受體，在人體內(nèi)廣泛分布于甲狀旁腺、腸道、腎臟、骨骼、血液淋巴等系統(tǒng)[5]。近期研究表明，維生素D不但是骨骼的重要營養(yǎng)因子和代謝調(diào)節(jié)因子，也潛在影響免疫、胰腺、肌肉骨骼、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的功能[4,6-7]。目前臨床通過檢測血清25(OH)D來了解維生素D的水平[8]。

與平時不同，妊娠期婦女血清中1,25(OH)2D水平是非妊娠婦女的3～4倍，這種超生理劑量的1,25(OH)2D水平與妊娠期間維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D-binding protein，BDP)水平升高有關(guān)。BDP可促進(jìn)血液循環(huán)中的25(OH)D向1,25(OH)2D轉(zhuǎn)化，使得1,25(OH)2D水平逐漸增高。這種超生理劑量的1,25(OH)2D水平與25(OH)D的水平關(guān)系密切，并且不受到鈣磷代謝的反饋調(diào)控，也不會引起高鈣血癥及尿鈣排泄增加[9]。如果妊娠期婦女存在維生素D不足或缺乏，使25(OH)D水平降低，導(dǎo)致1,25(OH)2D不能維持在較高水平，不但不能滿足妊娠期母體代謝的需求，也會妨礙胎兒正常的生長發(fā)育。

維生素D對妊娠期的影響是多方面的，由于人類胎盤存在維生素D激活酶CYP27B1及VDR，所以25(OH)D可直接通過cAMP/蛋白激酶A信號通路促進(jìn)人絨毛膜促性腺激素的表達(dá)和分泌，并使胎盤分泌性激素增多[10]。另一方面，妊娠期間維生素D可以影響胎兒的生長發(fā)育，Morley等[11]的研究顯示妊娠期婦女血清25(OH)D水平與新生兒長骨發(fā)育及體質(zhì)量有獨立相關(guān)性，在妊娠28～32周時，母親維生素D的缺乏可使胎兒骨骼發(fā)育受限。近來一些觀察性研究也發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女維生素D不足或缺乏會影響母體免疫機能的調(diào)控，進(jìn)而使得免疫功能紊亂，使不良的妊娠結(jié)局及妊娠合并癥的發(fā)生率增加，包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、流產(chǎn)、細(xì)菌性陰道病、貧血、鐵缺乏癥、胎兒窘迫等。

全球妊娠中晚期婦女維生素D水平不足或缺乏現(xiàn)象普遍，Garland等[12]報道：18%的英國孕婦、25%阿聯(lián)酋孕婦、80%伊朗孕婦、42%印度北部孕婦、6l%新西蘭孕婦和60%～84%非西方荷蘭孕婦血清25(OH)D水平小于10.00 ng/mL,處于缺乏狀態(tài)。我國聶敏等[13]對北京地區(qū)健康孕婦的25(OH)D進(jìn)行研究，結(jié)果孕中晚期25(OH)D水平小于10.00 ng/mL占50.60%，10.00～20.00 ng/mL占45.80%，>20.00 ng/mL僅占3.60%。貴陽地區(qū)對妊娠期婦女血清維生素D水平的研究結(jié)果也顯示，90%的貴陽地區(qū)孕婦存在維生素D不足及缺乏[14]。

本研究在對143例中晚期妊娠婦女的隨訪中發(fā)現(xiàn)，77.6%的孕婦出現(xiàn)血清25(OH)D水平下降，并且在妊娠期間流產(chǎn)、胎兒窘迫及細(xì)菌性陰道病的發(fā)生率在維生素D缺乏時明顯升高。免疫耐受降低是導(dǎo)致流產(chǎn)的一個重要原因，其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tr)與效應(yīng)性T細(xì)胞(effective T cells,Te)間的失衡可以引起免疫耐受的降低。25(OH)D缺乏時可使外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)明顯下降，直接導(dǎo)致了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相對或絕對低下使其免疫抑制的作用減弱而不能抑制過激的免疫反應(yīng)，從而加大了流產(chǎn)的風(fēng)險。另一方面，維生素D缺乏可干擾生長因子的釋放而造成流產(chǎn)，Tavakoli等[15]針對不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，與健康孕婦比較，1,25(OH)2D水平較低時其子宮內(nèi)膜細(xì)胞及子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ (IFN-γ)、白介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等均有所下降。在補充1,25(OH)2D后，細(xì)胞因子則較前增長。

免疫功能的紊亂也可增加妊娠期婦女細(xì)菌性陰道病的發(fā)病率。25(OH)D缺乏時B細(xì)胞分化和成熟障礙造成低免疫球蛋白血癥，體液免疫功能的降低使得陰道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌性陰道病高發(fā)。另外，25(OH)D誘導(dǎo)人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞分泌抗菌肽，即cathelicidin，后者可以大量吞噬侵入體內(nèi)的細(xì)菌和病毒。當(dāng)25(OH)D水平低下時，抗菌肽分泌減少或活性成分LL-37降低，也可增加細(xì)菌性陰道病的發(fā)生。另一方面，妊娠期間母體并發(fā)感染可刺激子宮強烈收縮而增加流產(chǎn)風(fēng)險。感染本身也是引起流產(chǎn)的又一重要因素。

維生素D缺乏引起胎兒窘迫的機制尚不明確，可能與維生素D缺乏所致的孕婦免疫功能紊亂及潛在的缺氧風(fēng)險增加有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)妊娠期婦女血清25(OH)D水平小于20.00 ng/mL時，其妊娠周期明顯縮短。當(dāng)維生素D不足組、缺乏時胎兒發(fā)育受限、孕婦不良妊娠及妊娠合并癥的發(fā)生率增加，各種因素共同作用，使維生素D不足、缺乏組妊娠周期較維生素D充足組、欠當(dāng)組明顯縮短。

綜上所述，維生素D缺乏在妊娠期孕婦中普遍存在。維生素D的缺乏可增加發(fā)生不良妊娠結(jié)局及妊娠合并癥的風(fēng)險，影響胎兒生長發(fā)育，并導(dǎo)致妊娠周期縮短。臨床上妊娠期合理補充維生素D是必要的。但補充維生素D的合理劑量還需多中心、大樣本隨機雙盲對照臨床試驗加以證實。

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Correlation of maternal serum vitamin D status and pregnancy outcome*

WuTong,XiangFei△,OuYaping,LiangYingmei,TianJiajia,ZhangYang

(DepartmentofEndocrinology,theSecondPeople′sHospitalofGuiyang,Guiyang,Guizhou550081,China)

ObjectiveTo investigate the effects of 25-hydroxy vitamin D [25(OH)D] status on the pregnancy outcome in the second and third trimester pregnant women living.MethodsA total of 143 pregnant women (12-42 weeks gestational age) were participated in the study.Their serum 25(OH)D concentrations were detected by liquid chromatography-mass spectrometry method.Finally,vitamin D status was assessed according to sufficiency group(n=32)，inadequacy group(n=49),insufficiency group(n=51) and deficiency group(n=11).Retrospective analysis were adopted to follow up the pregnancy outcome of pregnant women.Results(1)The average serum 25(OH)D level was(22.49±9.51)ng/mL in the second and third trimester of pregnancy.(2)Abortion rate were 3.1%(1/32) in sufficient group,2.0%(1/49)in inadequacy group,11.8%(6/51) in insufficiency group,36.4%(4/11) in deficiency group,fetal distress incidence were 3.1%(1/32),8.2%(4/49),11.8%(6/51),36.4%(4/11) in each group.Abortion,fetal distress rate were higher in deficiency group compared with the other three groups(P<0.05).(3)Bacterial vaginosis incidence were 0(0/32)，4.1%(2/49)，13.7%(7/51)，27.3%(3/11)in each group，deficiency group and insufficiency group were higher(P<0.05).(4)Otherwise,the gestation period were (39.48±1.44) weeks in sufficient group,(39.00±1.70) weeks in inadequacy group,(38.09±2.01) weeks in insufficiency group,(37.29±0.49) weeks in deficiency group,pregnancy cycle was significantly shorter when 25(OH)D<20.00 ng/mL (P<0.05).ConclusionVitamin D deficiency in pregnant women could increase the risk of abortion,fetal distress,bacterial vaginosis,and significantly shorten the gestation period.

serum 25-hydroxy vitamin D;pregnancy;pregnancy outcomes;pregnancy complications

貴陽市科技與民生計劃項目([2013103]3號)。作者簡介：吳桐(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事骨代謝研究?！?/p>

，E-mail:5833125@163.com。

R446.11；R714.2

A

1671-8348(2016)07-0893-03

2015-09-12

2015-11-28)