王濤，林靜，狄舒男，匡海學

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

烏頭湯及其拆方治療寒濕型類風濕性關節(jié)炎臨床觀察

王濤1，林靜2，狄舒男1，匡海學1

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

目的：觀察烏頭湯及其拆方治療寒濕型類風濕性關節(jié)炎臨床療效。方法：將經(jīng)中醫(yī)辨證為寒濕痹證的類風濕性關節(jié)炎患者60例隨機分為烏頭湯組（15例），川烏麻黃組（15例），烏頭湯去川烏麻黃組（15例），甲氨蝶呤組（15例）。分別進行分組給藥，觀察疾病活動性評分體系（Das28評分）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-17（IL-17）指標。結果：除烏頭湯去川烏麻黃組外，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評分明顯降低，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組、川烏麻黃組Das28下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組比川烏麻黃組下降更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。4組治療后，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組VEGF、IL-17水平均有不同程度的下降，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；川烏麻黃組與甲氨蝶呤組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；川烏麻黃組、烏頭湯去川烏麻黃組、甲氨蝶呤組與烏頭湯組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：烏頭湯原方組及其部分拆方組合，能夠改善臨床癥狀，明顯改善血清中炎癥因子VEGF、IL-17水平。

類風濕性關節(jié)炎；烏頭湯；拆方研究；寒濕痹證

類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以關節(jié)滑膜炎、多發(fā)性關節(jié)炎為主要表現(xiàn)。臨床常用改善病情的抗風濕藥（diseasemodifying anti-reheumatic druges，DMARDs）進行對癥治療，但此類藥物不良反應較大，副作用較多，患者耐受性差。從癥狀學上看，RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇。《內(nèi)經(jīng)》認為“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”［1］，祛風散寒除濕為治療關鍵。烏頭湯出自《金匱要略》，為治療寒濕痹的經(jīng)典方劑，療效受歷代醫(yī)家推崇，是治療寒濕痹證的首選方劑之一。本研究以方劑配伍主次為原則，進行拆方研究，觀察各組對RA患者的療效，通過檢測血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-17 （IL-17）的水平，探討各組拆方后的療效水平及發(fā)生機制。

1 臨床資料

1．1一般資料觀察病例為2012年4月—2015年4月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院患者，共60例，隨機分為4組。烏頭湯組15例，男8例，女7例；年齡（44.13±12.53）歲；病程（7.67±3.12）年。川烏麻黃組15例，男7例，女8例；年齡（45.26±8.00）歲；病程（9.53±5.90）年。烏頭湯去川烏麻黃組15例，男8例，女7例；年齡（47.27± 9.04）歲；病程（7.73±2.31）年。甲氨蝶呤組15例，男7例，女8例；年齡（49.80±11.56）歲；病程（7.27±3.69）年。4組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準參照2009年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的RA分類標準和評分系統(tǒng)［2］，即：至少1個關節(jié)腫痛，并伴有滑膜炎的證據(jù)（臨床或超聲或MRI）；同時排出了其他疾病引起的關節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學RA骨破壞的改變；對關節(jié)受累情況、血清學指標、滑膜炎持續(xù)時間和急性時相反應物4部分按評分系統(tǒng)標準進行評分，總分6分以上者。

1.3 中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中寒濕型［3］。癥見：肢體關節(jié)疼痛較劇，遇寒加重，得熱痛減，晝輕夜重，關節(jié)不能屈伸，痛處不紅，觸之不熱，苔白滑，脈弦緊。

1.4 納入標準①符合西醫(yī)和中醫(yī)臨床診斷標準；②3周內(nèi)未服用過抗癌藥物、青霉胺、腎上腺激素、甲氨蝶呤、氯喹等影響療效觀察的藥物；③患者及家屬知情同意。

1．5排除標準①患有干燥綜合征、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡、痛風性關節(jié)炎、血清陰性脊柱關節(jié)病及硬皮病等其他結締組織病所致關節(jié)炎患者；②精神障礙者，處于哺乳期或妊娠期的婦女；③造血系統(tǒng)障礙與心腦肝腎功能異常者；④3周內(nèi)服用過抗癌藥物與免疫抑制劑者。

2 治療方法

2.1 甲氨蝶呤組給予甲氨蝶呤15 mg，口服，每周1次，連續(xù)8周。

2.2 烏頭湯組給予烏頭湯治療，處方：制川烏10 g，麻黃、黃芪、白芍15 g，甘草各15 g，蜂蜜10 mL。

2.3 川烏麻黃組給予川烏麻黃湯治療，處方：制川烏10 g，麻黃15 g。

2.4 烏頭湯去川烏麻黃組給予烏頭湯去川烏麻黃治療，處方：黃芪、白芍、甘草各15 g，蜂蜜10 mL。

中藥方含有川烏，川烏先煎2 h后再下余藥，煮沸再煎30 min，煎取300 mL，兌蜂蜜，早晚分服，每天1劑；不含川烏，同煎煮沸再煎30 min，煎取300 mL，兌蜂蜜，早晚分服，每天1劑。連續(xù)給藥8周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標采用改良疾病活動性評分體系（Disease activity score，Das），即Das28評分對疾病活動性進行評估，觸痛關節(jié)數(shù)（T28）：雙側近端指尖關節(jié)、掌指關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)、肩關節(jié)及膝關節(jié)共計28個關節(jié)中的關節(jié)觸痛數(shù)。腫脹關節(jié)數(shù)（SW28）：上述28個關節(jié)中的關節(jié)腫脹數(shù)。Das28（3）=［0.56sqrt（T28）+0.28sqrt（SW28）+0.70×Ln（血沉）］×1.08+ 0.16。Das28數(shù)值≤2.6為緩解，2.6～3.2為低活動度，3.2～5.1為中活動度，＞5.1為高活動度［4］；采用酶聯(lián)免疫復合法檢測VEGF、IL-17。

3.2 統(tǒng)計學方法運用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。

4 結果

4.14 組治療前后DAS28評分比較見表1。除烏頭湯去川烏麻黃組外，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評分明顯降低，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組、川烏麻黃組Das28下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組比川烏麻黃組下降更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表14 組治療前后DAS28評分比較（±s）分

表14 組治療前后DAS28評分比較（±s）分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與甲氨蝶呤組比較，②P＜0.05；與烏頭湯組比較，③P＜0.05

時間治療前治療后烏頭湯組6.21±0.42 2.69±0.47①②川烏麻黃組6.19±0.35 3.34±0.76①②③烏頭湯去川烏麻黃組6.17±0.44 6.02±0.52甲氨蝶呤組6.09±0.41 5.46±0.87①

4.24 組治療前后VEGF、IL-17比較見表2。4組治療后，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組VEGF、IL-17水平均有不同程度的下降，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；烏頭湯組下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；川烏麻黃組與甲氨蝶呤組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；川烏麻黃組、烏頭湯去川烏麻黃組、甲氨蝶呤組與烏頭湯組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表24 組治療前后VEGF、IL-17變化比較（±s）ng/L

表24 組治療前后VEGF、IL-17變化比較（±s）ng/L

與本組治療前比較，①P＜0.05；與甲氨蝶呤組比較，②P＜0.05；與烏頭湯組比較，③P＜0.05

組別烏頭湯組川烏麻黃組烏頭湯去川烏麻黃組甲氨蝶呤組V EG F IL-17治療前172.23±22.78 168.32±21.34 163.46±25.92 175.67±18.98治療后152.63±17.87①②159.67±14.86①③③163.53±18.79③161.13±17.93①③治療前128.41±15.83 131.34±13.67 122.76±17.82 125.13±18.54治療后64.18±13.26①②75.43±15.33①③③121.68±18.85③73.62±16.90①③

5 討論

甲氨蝶呤是目前國際公認的臨床常用的抗風濕藥，多被建議為RA起始階段用藥，但副作用大，起效緩慢［5］。VEGF是促進滑膜血管生成的重要因素，其能促進關節(jié)滑膜組織的增生，引起滑膜炎癥［6～7］。IL-17與其相應的受體結合，可致使趨化因子、集落刺激因子表達或釋放，造成細胞浸潤及組織破壞，影響自身免疫的病理過程，與類風濕關節(jié)炎相關［8］。研究表明，VEGF、IL-17水平增高在RA患者血清和病變關節(jié)滑液普遍存在［9～10］。經(jīng)治療后，VEGF、IL-17水平隨同期關節(jié)炎活動指數(shù)亦顯著下降。使用抗VEGF單抗及抗IL-17單抗治療RA，也可以抑制關節(jié)腔內(nèi)滑膜炎以及軟骨破壞，臨床癥狀同時得到明顯緩解。RA在中醫(yī)學中屬痹證范疇，又稱“尪痹、歷節(jié)風、鶴膝風”等。烏頭湯出自《金匱要略·中風歷節(jié)病》，主治“病歷節(jié)，不可屈伸，疼痛”、“腳氣疼痛，不可屈伸”，“寒濕痹痛，關節(jié)劇痛，不可屈伸，畏寒喜熱，舌苔白，脈沉弦”［11］。本研究中，比較烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評分，烏頭湯組、川烏麻黃組明顯優(yōu)于甲氨蝶呤組，提示烏頭湯及部分拆方在改善患者病情活動方面更具優(yōu)勢。烏頭湯原方組合，針對寒濕痹證病機特點，在“溫經(jīng)散寒，祛風除濕”基礎上兼顧“扶正緩急”，風氣得祛，寒氣得散，濕氣得除，正氣得補，毒性得制，故該組在改善患者病情活動性及改善VEGF、IL-17水平等實驗室指標上最具優(yōu)勢；川烏麻黃組川烏、麻黃二藥為烏頭湯主要組成藥物，是烏頭湯中君臣藥物，體現(xiàn)了烏頭湯的主要藥力分布，能“溫經(jīng)散寒，祛風除濕”，但缺乏烏頭湯原方“扶正緩急”之效，在本臨床觀察中其改善病情活動及改善VEGF、IL-17水平方面上不及烏頭湯原方；烏頭湯去川烏麻黃組由黃芪、白芍、甘草、蜂蜜組成，為烏頭湯原方佐使藥，體現(xiàn)了烏頭湯的次要藥力分布，以“扶正緩急”為主，并未針對寒濕痹證主要病機特點，在改善患者病情活動性及各實驗室指標方面不具備優(yōu)勢，但結合烏頭湯原方組的實驗結果看，“黃芪、白芍、甘草、蜂蜜”藥組對“川烏、麻黃”藥組有協(xié)同作用，其機制可能與主次藥物配伍相關。本次臨床觀察提示，烏頭湯組原方在改善相關病情活動性和血清指標水平方面均具有良好作用，烏頭湯去川烏麻黃組療效無明顯優(yōu)勢，川烏麻黃組雖有療效，但療效不及烏頭湯組，而后2組藥物組合成原方能夠提高臨床療效，其原理可能與藥物之間的配伍關系密切相關。烏頭湯拆方研究前景廣闊，可做進一步較深層次的理論及實驗研究。

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（責任編輯：馬力）

R593.22

A

0256-7415（2016）08-0130-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.08.056

2016-05-05

2011黑龍江省博士后項目（LRB11-388）

王濤（1980-），男，講師，博士后在站，研究方向：中醫(yī)基礎理論研究。

匡海學，E-mail：khxhlj@163.com。