周智曌，張　峰

?

常規(guī)抗菌藥物對(duì)羊水污染后新生兒膿毒癥的預(yù)防作用

周智曌，張峰*

目的評(píng)估抗菌藥物對(duì)羊水胎糞污染后新生兒膿毒癥發(fā)展的預(yù)防作用。方法選擇2013年10月至2015年10月符合條件的新生兒250例，隨機(jī)分為研究組(抗菌藥物組，125例，一線抗菌藥物治療3 d)和對(duì)照組(無(wú)抗菌藥物組，125例)。評(píng)估兩組膿毒癥的發(fā)病率，監(jiān)測(cè)所有新生兒的呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和全身并發(fā)癥。結(jié)果研究組和對(duì)照組膿毒癥的發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.17% vs.5.42%，P=0.63，OR=0.86，95%CI=0.32～1.73)。兩組呼吸窘迫的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、胎糞吸入綜合征的嚴(yán)重程度和發(fā)病率、氧療或機(jī)械通氣的需求和持續(xù)時(shí)間以及兩組并發(fā)癥(持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、顱內(nèi)出血、腹瀉、死亡、缺血缺氧性腦病等)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論常規(guī)抗菌藥物預(yù)防不會(huì)降低羊水胎糞污染的新生兒膿毒癥的發(fā)病率。因此，在嬰兒沒有確診感染的前提下，建議避免濫用抗菌藥物。

預(yù)防；抗菌藥物；新生兒膿毒癥；羊水胎糞污染

0　引言

羊水胎糞污染是指胎兒結(jié)腸內(nèi)容物進(jìn)入羊膜腔，其發(fā)生率約為13%[1-2]。胎兒在宮內(nèi)喘息或第一次呼吸時(shí)易導(dǎo)致胎糞吸入到肺部，致使胎兒患胎糞吸入綜合征。羊水胎糞污染的原因通常有3種解釋：①胎兒發(fā)育成熟引起胎兒宮內(nèi)排便；②臍帶受壓引起胎兒迷走神經(jīng)興奮而排便；③胎兒由于宮內(nèi)缺氧使腸蠕動(dòng)增加、肛門括約肌松弛而排便[3]。羊水胎糞污染后，約5%的嬰兒出現(xiàn)胎糞吸入綜合征，嚴(yán)重危及新生兒的呼吸系統(tǒng)，并且超過4%的胎糞吸入綜合征嬰兒出現(xiàn)死亡，后者占所有圍產(chǎn)兒死亡的2%[1,3]。子宮內(nèi)羊水胎糞污染被假設(shè)代表胎兒細(xì)菌感染[4]，研究表明，胎糞增加了宮內(nèi)感染和體外細(xì)菌生長(zhǎng)的可能[5]。近期體外研究證實(shí)了胎糞對(duì)宿主防御系統(tǒng)的具體影響，胎糞抑制肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬活性和呼吸爆發(fā)反應(yīng)的作用，致使胎糞吸入綜合征患者更易受到感染[6-8]。因此，有研究者應(yīng)用抗菌藥物對(duì)羊水胎糞污染的新生兒進(jìn)行治療。哌拉西林/他唑巴坦是一種廣譜抗菌藥物，其中哌拉西林可以與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌[9]，他唑巴坦是新型β-內(nèi)酰胺酶的不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑酶效果顯著[10-11]。然而，有研究表明，憑經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物對(duì)常規(guī)胎糞吸入綜合征沒有作用[12-13]。目前，關(guān)于羊水胎糞污染的新生兒細(xì)菌感染和胎糞吸入綜合征的發(fā)病率鮮有報(bào)道。因此，本研究比較了使用抗菌藥物對(duì)羊水胎糞污染后新生兒膿毒癥發(fā)展(胎糞吸入綜合征、臨床病程、并發(fā)癥)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料和方法

1.1資料來(lái)源2013年10月至2015年10月有1 384例孕婦在我院進(jìn)行分娩，其中250例符合研究標(biāo)準(zhǔn)，并參與本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：足月新生兒，單胎頭位分娩兒，羊水胎糞污染。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性畸形兒；父母拒絕參與研究。符合條件的新生兒在出生1 h內(nèi)其父母同意參與研究，并進(jìn)行受試登記。該研究通過醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。250例患者隨機(jī)分為2組，研究組(抗菌藥物組)125例，對(duì)照組(無(wú)抗菌藥物組)125例。記錄母親和新生兒的相關(guān)基線特征，包括膿毒癥的危險(xiǎn)因素(延遲破膜>24 h，產(chǎn)熱≥38 ℃、不潔或頻繁陰道檢查≥3次、臨床絨毛膜羊膜炎、孕婦尿路感染)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎糞濃度等。兩組人口基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者的基線特征(例，%)

1.2膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際兒科膿毒癥診斷共識(shí)：膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。感染是由細(xì)菌、病毒、真菌或其他病原體等造成，發(fā)熱、咳嗽和白細(xì)胞增多等提示肺部感染[14]，瘀斑和紫癜也提示感染，白細(xì)胞介素6、微血沉和C反應(yīng)蛋白等可以作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)。重癥膿毒癥是指膿毒癥合并心血管功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征、2個(gè)或更多器官功能障礙(呼吸、神經(jīng)等)。

1.3治療方法研究組新生兒預(yù)防性應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦(浙江昂利康制藥有限公司) 2.5 g，每6小時(shí)1次靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用3 d；對(duì)照組患者未接受任何抗菌藥物治療。所有嬰兒均接受膿毒癥篩查和血培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。膿毒癥篩查時(shí)間為出生后2、12、72 h或72 h以后，篩查指標(biāo)包括總白細(xì)胞數(shù)，中性粒細(xì)胞數(shù)和不成熟中性粒細(xì)胞比率(庫(kù)爾特計(jì)數(shù)和外周血涂片檢查)，微血沉和C-反應(yīng)蛋白。血培養(yǎng)時(shí)間為出生后2 h和2 h以后，血培養(yǎng)檢測(cè)指標(biāo)包括金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌等。兩組嬰兒如果出現(xiàn)相應(yīng)癥狀(呼吸窘迫、嗜睡、腹脹、溫度或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、低血糖、呼吸暫停或任何其他系統(tǒng)異常)，均需要進(jìn)一步檢查(胸部X光片、動(dòng)脈血?dú)?、腰椎穿刺?，同時(shí)，應(yīng)延長(zhǎng)研究組的抗菌藥物使用時(shí)間(>3 d)或更換抗菌藥物，對(duì)照組開始使用抗菌藥物。所有嬰兒都接受支持性護(hù)理，維持體溫、體液和血糖平衡，維持呼吸、心臟或其他系統(tǒng)的穩(wěn)定。監(jiān)測(cè)新生兒每天的生命體征(心率、呼吸頻率、血壓、血氧飽和度、呼吸窘迫)直至出院(最少72 h)或死亡。在出院后2 d、2周和4周進(jìn)行隨訪，觀察新生兒膿毒癥癥狀和生命體征。本研究中無(wú)一例隨訪丟失。

1.4檢測(cè)結(jié)果主要結(jié)果是發(fā)病初期(出生72 h內(nèi))或遲發(fā)性(出生72 h后)疑似膿毒癥(臨床癥狀或膿毒癥篩選，≥2次陽(yáng)性)和確認(rèn)膿毒癥(血培養(yǎng)陽(yáng)性)；次要結(jié)果包括胎糞吸入綜合征的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，以及并發(fā)癥、缺氧缺血性腦病的發(fā)生率，住院時(shí)間和死亡率。

1.5并發(fā)癥檢測(cè)比較兩組患者并發(fā)癥(包括氣胸、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、顱內(nèi)出血、少尿、氮血癥、腹瀉、死亡及缺血缺氧性腦病等)的發(fā)生率。

2　結(jié)果

2.1主要結(jié)局檢測(cè)主要結(jié)局是對(duì)所有嬰兒疑似和確認(rèn)膿毒癥進(jìn)行評(píng)估，如表2所示，對(duì)照組、研究組疑似膿毒癥的發(fā)病率分別為11.2%、8.8%，確認(rèn)膿毒癥的發(fā)病率分別為5.6%、4.8%，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2血培養(yǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果共檢出金黃色葡萄球菌4例，革蘭陰性菌9例(大腸桿菌2例、假單胞菌2例、不動(dòng)菌1例、克雷伯桿菌4例)。研究組、對(duì)照組分別有3例、4例出現(xiàn)遲發(fā)性膿毒癥(P=0.52，OR=0.75，95 %CI=0.20～1.7)。研究組有3例(2.4%)患者抗菌藥物使用時(shí)間>3 d，2例(1.6%)患者更換抗菌藥物。對(duì)照組有15例(13%)患者應(yīng)用抗菌藥物，主要原因是血培養(yǎng)陽(yáng)性13例，腰椎穿刺提示腦膜炎1例，膿毒癥篩查陽(yáng)性癥狀1例，臨床癥狀提示感染(腹瀉和皮膚皰疹)5例。

表2　兩組膿毒癥發(fā)病情況比較(例，%)

2.3次要結(jié)局檢測(cè)次要結(jié)局是對(duì)所有嬰兒出生48 h內(nèi)的呼吸功能進(jìn)行評(píng)估，見表3。由表3可見，研究組和對(duì)照組分別有38例、35例新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫，兩組分別有20例、19例新生兒需要氧療(脈搏血氧飽和度監(jiān)測(cè)，SpO2<90%)，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，兩組呼吸窘迫的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、胎糞吸入綜合征嚴(yán)重程度和發(fā)病率、氧療或機(jī)械通氣的需求和持續(xù)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4并發(fā)癥住院期間死亡5例，其中，研究組2例，對(duì)照組3例。死亡原因：缺氧缺血性腦病伴隨持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓呼吸衰竭2例，缺氧缺血性腦病伴隨感染性休克呼吸衰竭3例。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表3　兩組呼吸結(jié)局比較(例，%)

表4　兩組并發(fā)癥比較(例，%)

3　討論

有研究者懷疑羊水中存在胎糞會(huì)增加新生兒患膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。過去研究表明，改變羊水抑菌性能的胎糞會(huì)誘發(fā)胎兒感染[1,5,15]。Craig等[6]研究也表明，降低宿主免疫反應(yīng)會(huì)引起感染的增加。在胎糞吸入綜合征的臨床和影像學(xué)研究的基礎(chǔ)上鑒別細(xì)菌性肺炎，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)的醫(yī)生開始對(duì)羊水胎糞污染的胎兒使用抗菌藥物[16-17]。

最近有研究者開始質(zhì)疑膿毒癥的總發(fā)病率與抗菌藥物減少或阻止通過羊水胎糞污染出生嬰兒感染有關(guān)。Wiswell等[11]通過血培養(yǎng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，741例羊水胎糞污染新生兒菌血癥的發(fā)病率為0.7%，而正常的羊水新生兒菌血癥發(fā)病率為0.8%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Singh等[18]通過血培養(yǎng)陽(yáng)性檢測(cè)到2.5%的新生兒患有胎糞吸入綜合征。Gosalbes等[19]發(fā)現(xiàn)，由于胎糞吸入而進(jìn)行氣管插管的嬰兒的膿毒癥發(fā)病率與氣管插管的嬰兒比較無(wú)顯著差異。表明膿毒癥的發(fā)病率與新生兒胎糞污染無(wú)明顯相關(guān)性。

早期研究發(fā)現(xiàn)，胎糞吸入綜合征的嬰兒抗菌藥物對(duì)感染發(fā)病率無(wú)顯著影響，抗菌藥物組與無(wú)抗菌藥物組的膿毒癥發(fā)病率分別為4%、5%，且兩組呼吸窘迫的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、氧療持續(xù)時(shí)間、死亡率等均無(wú)顯著差異[11-12]，與本研究結(jié)果相似。表明預(yù)防性抗菌藥物對(duì)于羊水胎糞污染的新生兒沒有明顯的益處，使用抗菌藥物后感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率沒有降低，羊水胎糞污染的新生兒總死亡率沒有變化。

綜上所述，預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物對(duì)羊水胎糞污染的新生兒膿毒癥發(fā)病率沒有顯著影響。在嬰兒沒有確診感染的前提下，建議避免濫用抗菌藥物。

[1]Siriwachirachai T,Sangkomkamhang US,Lumbiganon P,et al.Antibiotics or meconium-stained amniotic fluid in labour for preventing maternal and neonatal infections[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,11:CD007772.

[2]Goel A,Nangia S,Saili A,et al.Role of prophylactic antibiotics in neonates born through meconium-stained amniotic fluid (MSAF)-a randomized controlled trial[J].Eur J Pediatr,2015,174(2):237-243.

[3]Hofer N,Jank K,Strenger V,et al.Inflammatory indices in meconium aspiration syndrome[J].Pediatr Pulmonol,2016,51(6):601-606.

[4]Mathai E,Christopher U,Mathai M,et al.Is C-reactive protein level useful in differentiating infected from uninfected neonates among those at risk of infection[J].Indian Pediatr,2004,41(9):895-900.

[5]Pariente G,Peles C,Perri ZH,et al.Meconium-stained amniotic fluid--risk factors and immediate perinatal outcomes among SGA infants[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2015,28(9):1064-1067.

[6]Craig S,Lopez A,Hoskin D,et al.Meconium inhibits phagocytosis and stimulates respiratory burst in alveolar macro-phages[J].Pediatr Res,2005,57(6):813-818.

[7]Yamada T,Minakami H,Matsubara S,et al.Meconium-stained amniotic fluid exhibits chemotactic activity for polymorphonuclear leukocytes in vitro[J].J Reprod Immunol,2000,46(1):21-30.

[8]Yamada T,Matsubara S,Minakami H,et al.Chemotactic activity for polymorphonuclear leukocytes:meconium versus meconium-stained amniotic fluid[J].Am J Reprod Immunol,2000,44(5):275-278.

[9]陳季志,孫建法,李冰,等.哌拉西林/他唑巴坦治療急性卒中相關(guān)性肺炎臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20(12):1787-1788.

[10]黃旭梅,戴海岳,王凱華,等.哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星治療下呼吸道醫(yī)院感染的療效評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2011,21(9):1884-1886.

[11]李眉，韋丹.PICu細(xì)菌感染特點(diǎn)及耐藥分析[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(2):93-96,100.

[12]Basu S,Kumar A,Bhatia BD,et al.Role of antibiotics in meconium aspiration syndrome[J].Ann Trop Pediatr,2007,27:107-113.

[13]Lin HC,Su BH,Tsai CH,et al.Role of antibiotics in management of non-ventilated cases of meconium aspiration syndrome without risk factors for infection[J].Biol Neonate,2005,87:51-58.

[14]范含笑，韓笑，尹曉娟.新生兒膿毒癥研究進(jìn)展[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(8):539-542.

[15]Wiswell TE,Henley MA.Intratracheal suctioning,systemic infection and the meconium aspiration syndrome[J].Pediatrics,1992,89:203-207.

[16]Yurdak?k M.Meconium aspiration syndrome:do we know[J].Turk J Pediatr,2011,53(2):121-129.

[17]Shah GS,Budhathoki S,Das BK,et al.Risk factors in early neonatal sepsis[J].Kathmandu Univ Med J (KUMJ),2006,4(2):187-191.

[18]Singh BS,Clark RH,Powers RJ,et al.Meconium aspiration syndrome remains a significant problem in the NICU:outcomes and treatment patterns in term neonates admitted for intensive care during a ten-year period[J].J Perinatol,2009,29:497-503.

[19]Gosalbes MJ,Vallès Y,Jiménez-Hernández N,et al.High frequencies of antibiotic resistance genes in infants′meconium and early fecal samples[J].J Dev Orig Health Dis,2016,7(1):35-44.

Prophylactic effect of routine antibiotics in neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid

ZHOU Zhi-zhao,ZHANG Feng*

(Department of Neonatology,Model District Hospital of Yangling,Xianyang 712100,China)

ObjectiveTo evaluate the prophylactic effect of routine antibiotics on neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid.MethodsTotally 250 eligible neonates in our hospital from October 2013 to October 2015 were randomized into 2 groups according to whether to use first-line antibiotics for 3 d.The incidences of sepsis in study group (n=125) and control group (n=125) were evaluated,and the respiratory,neurological,and systemic complications of all the neonates were monitored.ResultsThere was no significant difference in the overall incidence of sepsis between study group and control group (4.17% vs.5.42%,P=0.63,OR=0.86,95%CI=0.32～1.73).No significant difference was found between the two groups in the duration and severity of respiratory distress,the severity and incidence of meconium aspiration syndrome,the requirement and duration of oxygen therapy or ventilation,and the complications (including persistent pulmonary hypertension,intracranial hemorrhage,diarrhea,mortality and hypoxic ischemic encephalopathy).ConclusionRoutine prophylatic antibiotics will not decrease the incidence of neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid,so we suggest that the antibiotics abuse should be avoided when the neonates infection has not been confirmed.

Prophylactic;Antibiotics;Neonatal sepsis;Meconium-stained amniotic fluid

2016-01-06

咸陽(yáng)市楊凌示范區(qū)醫(yī)院新生兒科，陜西 咸陽(yáng)

712100

10.14053/j.cnki.ppcr.201608020