林小明，黃　敏，謝培德

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硝普鈉與5%葡萄糖配伍后使用時間延長至26小時的臨床研究

林小明1，黃敏2，謝培德3

目的考察硝普鈉與5%葡萄糖注射液配伍后26 h內(nèi)的療效。方法選擇3組高血壓危象患者，分別靜滴配制2 h后(A組，30例)、12 h后(B組，31例)、24 h后(C組，32例)的硝普鈉與5%葡萄糖注射液配伍液，靜滴時間均為2 h，檢測各組患者血液中的硫氰酸鹽、氰酸鹽含量，同時進(jìn)行血氣分析，記錄硝普鈉的用量；對配制后26 h硝普鈉葡萄糖注射液中的降解度和氰化物含量進(jìn)行檢測。結(jié)果按常規(guī)配制，硝普鈉與5%葡萄糖注射液配伍26 h內(nèi)用完是安全有效的。結(jié)論臨床上延長硝普鈉與5%葡萄糖注射液配伍液的使用時限至26 h是科學(xué)的。

硝普鈉；穩(wěn)定性；硫氰酸鹽；氰化物；血氣分析

0　引言

2013-2014年，筆者對注射用硝普鈉(SNP)與5%葡萄糖注射液(5%GS)配伍液進(jìn)行了體外穩(wěn)定性研究，結(jié)果表明，避光條件下，在5～35 ℃以下時，SNP與5%GS配伍液在26 h內(nèi)是穩(wěn)定的[1-5]。本文對兩藥配伍液的臨床使用時間延長至26 h時，其毒性是否增加、降壓效果是否降低等進(jìn)行了體內(nèi)研究，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1儀器與試藥儀器：UV-300型紫外分光光度計(日本島津)，Dionex ICS-3000型離子色譜儀(美國戴安公司)，KH3200DB 型數(shù)控超聲波清洗器(江蘇昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司)，TGL-16高速臺式離心機(上海醫(yī)療器械六廠)，XW-80型旋渦混合器(上海第一醫(yī)學(xué)院儀器廠)，TG328A電光分析天平(感量0.1 mg，上海分析儀器廠)，ABL700全自動血氣分析儀(丹麥雷度公司)。

試藥：SNP(晉城海斯制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，批號：20120501)，5%葡萄糖注射液(5% GS，廣西裕源藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：L12101908)，64.61 μmol/L KCN標(biāo)準(zhǔn)溶液、34.14 mmol/L硫氰酸銨標(biāo)準(zhǔn)溶液(中國計量科學(xué)院提供)，醋酸鈉、氫氧化鈉、乙二胺、乙醇為色譜純，乙腈、硝酸、三硝基苯酚為分析純。

1.1.2研究對象選擇2014年5月至2015年10月收治的93例高血壓危象患者作為研究對象，男55例，女38例；年齡41～70歲，平均(55.3±10.1)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：心、肺、肝、腎功能基本正常，依從性好，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肺、肝、腎功能異常，或有感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤的患者。將患者隨機分為A、B、C 3組。A組30例，男18例，女12例，年齡43～70歲，平均(53.2±9.8)歲；B組31例，男17例，女14例，年齡41～69歲，平均(55.5±12.3)歲；C組32例，男17例，女15例，年齡41～70歲，平均(54.8±13.2)歲。三組患者的基礎(chǔ)臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1SNP與5%GS配伍液中氰化物(CN)的含量測定[6]取SNP 0.25 g，置A瓶中，加5%GS 5 mL，搖勻，立即將精密加有三硝基苯酚鋰試液1 mL的B杯置入A瓶中，密塞，在暗處放置26 h；取出B杯，精密加水2 mL于B杯中，混勻，使用紫外-可見分光光度法，在500 nm波長處測定吸收光度，與標(biāo)準(zhǔn)氰化鉀溶液1.0 mL所得的結(jié)果比較。

1.2.2SNP與5%GS配伍液的配制嚴(yán)格避光條件下，將SNP 50 mg(1支)溶解于5 mL 5% GS中，再加5% GS稀釋至50 mL，避光放置至規(guī)定時間。

1.2.3SNP與5% GS配伍液的靜滴三組患者開始均以3 μg/(min·kg)速度靜滴，并根據(jù)患者血壓變化進(jìn)行調(diào)節(jié)，但不宜>10 μg/(min·kg)。A組于SNP與5% GS配伍后放置2 h靜滴；B組于SNP與5% GS配伍后放置12 h靜滴；C組于SNP與5% GS配伍后放置24 h靜滴。均連續(xù)靜滴2 h。

1.2.4樣品的制備三組患者均在3次時間點取血樣，檢測硫氰基(SCN)和氰基(CN)含量。第1次靜滴5 min，第2次、第3次分別為靜滴1 h、2 h時(此時血中SCN含量最高[7])。每次均抽取3份血樣標(biāo)本：①取5 mL血即刻離心，提取血清，測定SCN；②取5 mL血即刻離心，提取血清，測定CN；③取5 mL血測定全血CN。每次抽取標(biāo)本的同時記錄SNP的靜滴速度，觀察患者的血壓變化及臨床表現(xiàn)。將標(biāo)本置于4 ℃以下冰箱保存。

三組患者均在2次時間點取動脈血樣4 mL作血氣分析。第1次為靜滴SNP與5%GS配伍液前，第2次為靜滴SNP與5%GS配伍液2 h時。將標(biāo)本置于4 ℃以下冰箱保存。

1.2.5血清中SCN含量的測定[7]標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：精密吸取硫氰酸銨標(biāo)準(zhǔn)液5、10、15、20、30、35 μL分別置于帶塞棕色離心管中，各加0.5 mL空白血漿(即血漿中SCN-的濃度分別為：0.341 4、0.682 8、1.024 2、1.365 6、2.048 4、2.389 8 mmol/L)，加乙腈至1.5 mL，振蕩混勻后，以10 000 r/min離心2 min。取上清液1 mL，置于5 mL棕色量瓶中，加入1.5 mL 10%硝酸鐵溶液，并加水至刻度，搖勻。以水為空白對照，在456 nm波長處測定吸收度。

以血漿中SCN-的濃度(C)對吸收度(A)作直線回歸，得回歸方程：A=0.295 C+0.005(r=0.999 9)，血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍：0.341 4～2.389 8 mmol/L?；厥章蕿?8.61% (RSD=1.29%，n=5)，重現(xiàn)性：RSD日內(nèi)為1.97%，RSD日間為2.1%。

患者血清中SCN濃度的臨床觀察：取“1.2.4”項下血清0.5 mL，加乙腈至1.5 mL，其余操作同“1.2.5”項下標(biāo)準(zhǔn)曲線制備。將測得的吸收度代入回歸方程，求出血清中硫氰酸銨的濃度。

1.2.6全血(血清)中CN含量的測定[8]色譜條件：AS7陰離子分析柱(4 mm×250 mm)；AG7 陰離子保護(hù)柱(4 mm×50 mm)；安培積分檢測器；參比電極 Ag/AgCl；工作電極 Ag；淋洗液采用 0.5 mol/L CH3COONa、0.1 mol/L NaOH、0.5%(V/V)乙二胺混合液；25 μL定量環(huán)；流速：1 mL/min；柱溫箱溫度：30 ℃。

系列標(biāo)準(zhǔn)溶液制備：取濃度為64.61 μmol/L的KCN 標(biāo)準(zhǔn)溶液，加水稀釋配制成濃度分別為64.61、12.92、6.461、1.292、0.646 1、0.129 2、0.064 61 μmol/L系列溶液。

全血(血清)標(biāo)準(zhǔn)曲線制作：精密吸取上述系列標(biāo)準(zhǔn)溶液各1 mL，分別置于2 mL 棕色離心管中，加入0.2 mL全血(血清)[得全血(血清)中CN-的濃度分別為：323.0、64.60、32.30、6.460、3.230、0.646 0、0.323 0 μmol/L]，加入 0.8 mL 乙醇沉淀蛋白，在混勻器上混勻 5 min，移至高速離心機 10 000 r/min離心 5 min，取上清液分別經(jīng)13 mm×0.22 μm有機相與水相針式過濾器過濾后進(jìn)樣，記錄峰面積。

以全血(血清)濃度(X)對峰面積(Y)作直線回歸。全血回歸方程：Y=12.872 X-2.131(r=0.999 9)，線性范圍為0.323 0～323.0 μmol/L，回收率為96.09% (RSD=1.29%，n=5)，重現(xiàn)性：RSD日內(nèi)為1.81%，RSD日間為1.22%。血清回歸方程：Y=13.150 X+1.336(r=0.999 9)，線性范圍為0.323 0～323.0 μmol/L，回收率為97.25% (RSD=1.46%，n=5)，重現(xiàn)性：RSD日內(nèi)為1.35%，RSD日間為1.69%。

患者血清中CN濃度和全血中CN濃度的臨床觀察：取“1.2.4”項下血清(全血)0.2 mL，加1 mL水，加乙醇0.8 mL，其余操作同“1.2.6”項下標(biāo)準(zhǔn)曲線制作。將測得的峰面積代入回歸方程，求出血清(全血)中CN的濃度。

1.2.7SNP配制后不同時間段使用動脈血氣值的臨床觀察取“1.2.4”項下動脈血樣本，用ABL700全自動血氣分析儀作血氣分析。

2　結(jié)果

2.1SNP與5% GS配伍液中CN的含量結(jié)果顯示，CN含量<0.000 4%(標(biāo)準(zhǔn)為0.000 8%)，表明SNP與GS配制的溶液在嚴(yán)格避光條件下放置26 h是穩(wěn)定的。

2.2三組患者不同時間段SNP的用量及血漿SCN、血漿CN、全血CN含量比較三組患者不同時間段的SNP用量、血漿SCN含量、全血及血漿CN含量均遠(yuǎn)小于人體可耐受范圍，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3三組患者SNP靜滴前后血氣分析值比較給予SNP與5% GS配伍液靜滴前后，三組患者血氣分析值均在正常值范圍內(nèi)，且組內(nèi)、組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4三組患者SNP靜滴前后血壓比較三組患者各時間段的血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但組內(nèi)患者各時間段的血壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表1　三組患者SNP用量及血SCN、CN、CN含量比較

表2　三組患者SNP靜滴前后血氣分析值比較

表3　三組患者SNP靜滴前后血壓值比較(mmHg)

注：與靜滴0 min比較，*P<0.05，**P<0.01

3　討論

嚴(yán)格避光時，在35 ℃條件下，SNP與5%GS混合后于26 h內(nèi)是穩(wěn)定的[1-5]。本研究結(jié)果顯示，SNP與5%GS混合后，嚴(yán)格避光放置26 h，其降解及CN含量并未增加，表明SNP與GS混合后于26 h內(nèi)用完可保證用藥安全。

靜滴SNP時，SNP于體內(nèi)釋放出CN，當(dāng)有適量的硫代硫酸鹽存在時，肝臟和其他組織中的硫氰生成酶可將其迅速轉(zhuǎn)化成SCN，SCN毒性僅為CN的十分之一。CN中毒與體內(nèi)硫代硫酸鹽和硫氰生成酶不足或SNP用量過大有密切關(guān)系[9]。靜滴SNP時，全血CN的濃度應(yīng)<30.76 μmol/L，血漿中CN濃度應(yīng)<3 μmol/L[10]。人體可耐受的SCN濃度：血清中SCN的含量為1.72～2.58 mmol/L[11]。本研究結(jié)果表明，三組患者分別靜滴放置不同時間的SNP與5%GS配伍液時，體內(nèi)的SCN、CN含量均隨用藥時間延長而略有上升，且其水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人體的可耐受水平，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明SNP與5%GS配伍液于26 h內(nèi)用完，放置時間與體內(nèi)SCN、CN含量無顯著性關(guān)系。

CN中毒的早期表現(xiàn)是代謝性酸中毒。CN可使細(xì)胞色素氧化酶活性下降，使體內(nèi)丙酮酸的正常代謝受到影響，體內(nèi)乳酸量增加，從而導(dǎo)致代謝性酸中毒。三組患者中，SNP與5%GS配伍液靜滴前后的血氣分析值均在正常范圍內(nèi)，組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，臨床中并未出現(xiàn)代謝性酸中毒的臨床表現(xiàn)。說明SNP與5%GS混合后，在嚴(yán)格避光條件下，于安全劑量的前提下，在26 h內(nèi)輸入人體內(nèi)，其毒性并不增加，也不會有CN中毒情況發(fā)生。

三組患者開始靜滴SNP的劑量為3 μg/(min·kg)，5 min時均調(diào)節(jié)到約5 μg/(min·kg)，之后(1～2 h)維持劑量均約為3 μg/(min·kg)，且三組降壓效果無顯著差異，提示SNP與5%GS混合后靜滴，26 h內(nèi)其降壓作用并不因放置時間或使用時間延長而出現(xiàn)降低。

綜上所述，在嚴(yán)格避光條件下，SNP與5%GS混合后，在體外于26 h內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，在體內(nèi)于26 h內(nèi)其降壓效果并未隨使用時間的延長而降低，且毒性并未增加。因此，在避光條件下，SNP與5%GS混合后于26 h內(nèi)用完是科學(xué)的，不但能保證臨床用藥安全有效，而且減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及護(hù)士的工作量，也避免了衛(wèi)生資源的浪費。

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Clinical study on the effect of the combination of sodium nitroprusside with 5% glucose for 26 h

LIN Xiao-ming1,HUANG Min2,XIE Pei-de3

(1.People′s Hospital of Guigang City,Guigang 537100,China;2.Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011,China;3.Guangxi Institute for Food and Drug Control,Nanning 530001,China)

ObjectiveTo study the effect of the combination of sodium nitroprusside(SNP) with 5% glucose injection (5%GS) for 26 h.MethodsTotally 93 patients with hypertensive crisis were divided into 3 groups,and patients in group A (n=30),group B (n=31) and group C (n=32) were intravenously given the mixture solution of SNP and 5% GS at 2 h,12 h and 24 h after the solution was prepared (the time of intravenous dripping was 2 h).The blood cyanide(CN) and sulfocyanate(SCN) were measured,and blood gas analysis was performed at the same time.The amount of the sodium nitroprusside used was recorded.The content of CN in SNP GS injection and the degradation of sodium nitroprusside were also measured within 26 h after preparation.ResultsSNP combined with 5% GS for 26 h is safe and effective,according to the conventional preparation.ConclusionClinically it is scientific to prolong the time of SNP and 5% GS mixed solution to 26 h after preparation.

Sodium nitroprusside;Stability;Sulfocyanide;Cyanide;Blood gas analysis

2015-12-23

1.廣西貴港市人民醫(yī)院，廣西 貴港 537100；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011；3.廣西食品藥品檢驗所，廣西 南寧530001

10.14053/j.cnki.ppcr.201608026