鄭春燕，曹錦慧，羅樹玲，白治英

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頭孢曲松、克拉霉素和甲硝唑聯(lián)合療法對未足月胎膜早破患者結(jié)局的臨床分析

鄭春燕，曹錦慧*，羅樹玲，白治英

目的對比兩種不同的抗菌治療方案對于未足月胎膜早破(PPROM)患者抗菌治療的有效性及其對新生兒結(jié)局的影響。方法回顧性分析212例PPROM患者的圍生期結(jié)局，患者在妊娠期<34周分別給予2種抗菌方案治療；通過羊水培養(yǎng)陽性和羊水中MMP-8濃度升高評估羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎。結(jié)果給予方案二治療的患者中位抗菌至分娩的時間較方案一延長(29.9 d vs.8.8 d，P<0.01)；方案二治療組患者急性組織學(xué)絨毛羊膜炎和臍帶炎的發(fā)生率(50.4%、14.2%)低于方案一治療組(66.7%、42.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；方案二組新生兒的心室內(nèi)出血、臍帶炎和大腦性麻痹的發(fā)生率低于方案一組(P<0.05)。結(jié)論頭孢曲松、克拉霉素和甲硝唑聯(lián)合療法對于PPROM患者可以延長潛伏期，降低急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和臍帶炎發(fā)生率，改善新生兒的臨床結(jié)局，表明聯(lián)合用藥(頭孢曲松、克拉霉素和甲硝唑)有助于改善PPROM圍生期結(jié)局。

未足月胎膜早破；頭孢曲松；克拉霉素；甲硝唑；羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎

0　引言

胎膜早破(Premature rupture of membranes，PROM)是圍生期最常見的母體并發(fā)癥，未足月胎膜早破(PPROM)誘發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生率占所有妊娠的2%[1-2]，近1/3的早產(chǎn)兒為未足月胎膜早破所致的早產(chǎn)[3]。目前PPROM已經(jīng)成為臨床研究和流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)[4-8]，被稱為“主要的產(chǎn)科綜合征”，是習(xí)慣性早產(chǎn)的主要誘因。實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng)檢測發(fā)現(xiàn)，30%早產(chǎn)PROM患者存在微生物入侵羊膜腔(Microbial invasion of the amniotic cavity，MIAC)現(xiàn)象。針對行羊膜穿刺術(shù)的PPROM患者的一系列研究也表明，隨著時間的推移，MIAC患病率明顯增加，當(dāng)患者早產(chǎn)開始時，MIAC約占PPROM患者的75%[9-10]。因此，對于PPROM患者抗菌藥物的管理旨在治療或者阻止感染率的上升[1]。本研究旨在探討兩種不同的抗菌治療方案對PPROM患者抗菌治療的有效性及其對早產(chǎn)新生兒臨床結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1研究對象回顧性研究1998年3月至2012年7月在我院診斷并分娩的PPROM患者(妊娠期<34周)，所有PPROM患者均常規(guī)采用羊膜穿刺術(shù)取樣進(jìn)行微生物檢測和新生兒肺成熟度評估。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前抗菌治療時間≥24 h；②可獲得圍生期臨床結(jié)果；③經(jīng)腹羊膜穿刺術(shù)獲得羊水可用于微生物檢測。所有患者均簽訂知情同意書，本研究同時經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會審核通過。

根據(jù)上述的納入標(biāo)準(zhǔn)共納入212例PPROM患者。其中，99例患者接受方案一進(jìn)行抗菌治療，即采用氨芐青霉素和頭孢菌素，其中包括15例曾應(yīng)用紅霉素或甲硝唑聯(lián)合氨芐青霉素或頭孢菌素的患者。靜脈注射氨芐青霉素2～4 g/d，分4次給藥；靜脈注射頭孢菌素1～2 g/d，分2～4次給藥；口服紅霉素0.75～2 g/d，分3～4次給藥；靜脈注射紅霉素1.5 g/d，分3次給藥。113例患者接受方案二治療，即每24小時靜脈注射1 g頭孢曲松，每12小時口服500 mg克拉霉素，每8小時靜脈注射500 mg甲硝唑。PPROM患者根據(jù)上述方案進(jìn)行常規(guī)化管理?？咕委煶掷m(xù)至胎兒分娩后(甲硝唑的最長使用時間不超過4周)或無證據(jù)表明有羊水泄露。

方案一組產(chǎn)婦的平均年齡為(29.3±3.2)歲，初產(chǎn)婦42例(47.2%)，剖宮產(chǎn)分娩37例(41.5%)，分娩時孕周為(32.1±4.8)周，出生時嬰兒體重為(1.93±1.24) kg；方案二組產(chǎn)婦的平均年齡為(30.1±2.9)歲，初產(chǎn)婦54例(47.8%)，剖宮產(chǎn)分娩43例(38.1%)，分娩時孕周為(31.9±5.4)周，出生時嬰兒體重為(1.82±1.31) kg；兩組上述一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，基本特征一致，具有可比性。

1.2胎膜破裂診斷、微生物檢測及炎癥診斷胎膜破裂的診斷：①突然見陰道內(nèi)有較多液體流出，可見胎脂及胎糞，肛診將胎先露部上推見陰道液量增多；②窺器檢查見液體自宮頸口流出或陰道后穹窿有較多混有胎脂和胎糞的液體；③陰道液硝嗪試紙測試陽性(pH≥7.0)；④陰道涂片檢查：陰道液干燥片檢查有羊齒狀結(jié)晶出現(xiàn)為羊水，收集羊水分別用于需氧菌、厭氧菌以及生殖道支原體的培養(yǎng)，測定羊水中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量。

羊膜炎診斷：孕婦體溫>37.8 ℃，除外呼吸道、泌尿系和其他局部感染；子宮觸痛；宮腔異味；孕婦心率>100次/min；胎兒心率>160次/min，實(shí)驗(yàn)室檢查羊水中基質(zhì)金屬蛋白酶-8 (MMP-8)濃度升高(>23 ng/mL)[11]。急性絨毛膜羊膜炎診斷：體溫連續(xù)2次≥37.8 ℃；孕婦心率連續(xù)2次≥100次/min；持續(xù)胎心基線偏快(≥160次/min)，排除臍帶繞頸等因素；子宮壓痛；陰道見膿性分泌物；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L，中性粒細(xì)胞比值>0.8；血沉>70 mm/h；根據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果，當(dāng)患者表現(xiàn)為急性炎癥反應(yīng)時，檢測胎盤的胎盤外絨毛膜或者絨毛膜板等[12-13]。臍帶炎的診斷：炎癥細(xì)胞浸潤臍血管和(或)蛻膜血管，可在臍帶血管壁或者臍帶沃頓膠中檢測到中性粒細(xì)胞[13-14]。

1.3新生兒臨床結(jié)局新生兒臨床結(jié)局事件主要包括：呼吸窘迫綜合征(RDS)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、先天性新生兒敗血癥、心室內(nèi)出血(IVH)、腦室周圍白質(zhì)軟化癥(PVL)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、新生兒綜合患病率、大腦性麻痹(CP)和新生兒存活率等。

2　結(jié)果

2.1兩組PPROM產(chǎn)婦的臨床基本特征方案二組MMP-8濃度高于方案一組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

2.2妊娠和新生兒結(jié)局由圖1可見，方案二組的中位抗菌至分娩的時間間隔為29.5 d (95%CI：

表1　兩組患者的臨床基本特征比較

5～62 d)，方案一組為16.2 d (95%CI：4～59 d)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。由表2可見，方案二組在初始抗菌治療后7 d內(nèi)先兆性早產(chǎn)的患者比例低于方案一組(20.4% vs.43.4%，P<0.01)；方案二組在32周內(nèi)先兆性早產(chǎn)患者的比例略低于方案一組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(55.8% vs.57.6%，P>0.05)。方案二組患者急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的發(fā)生率均低于方案一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由表3可見，方案二組新生兒IVH和CP的發(fā)生率低于方案一組(2.7% vs.19.2%，P<0.01；0 vs.6.1%，P<0.05)。

圖1　兩組患者抗菌至分娩時間間隔的生存分析

表2　兩組妊娠結(jié)局比較(例，%)

表3　兩組新生兒結(jié)局(例，%)

2.3羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎和抗菌方案不同的抗菌方案對無羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎患者妊娠期和新生兒臨床結(jié)局的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

對于羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎的患者，初始抗菌治療后14、7、2 d內(nèi)，方案二組先兆性早產(chǎn)的發(fā)生率低于方案一組(P<0.05)；方案二組新生兒臍帶炎、IVH、CP的發(fā)生率及新生兒綜合患病率低于方案一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

對于羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎的患者，方案一組的中位抗菌至分娩的時間間隔為8.8 d (95%CI：2～19 d)，方案二組為29.9 d (95%CI：3～61 d)，方案二組中位時間較方案一組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖2。

多因素回歸分析表明，對于羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎的患者，方案二組的抗菌至分娩的時間間隔顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：0.44，95%CI：0.26～0.69，P<0.01)。

表4　兩組無羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎患者的圍生期結(jié)局(例，%)

表5　兩組羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎患者的圍產(chǎn)期結(jié)局(例，%)

圖2　兩組羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎患者抗菌至分娩時間間隔的生存分析

3　討論

在結(jié)合培養(yǎng)和分子微生物學(xué)技術(shù)檢測的研究發(fā)現(xiàn)，約30%～50%的PPROM患者表現(xiàn)為MIAC引起感染，30%的患者表現(xiàn)為多種微生物感染，5%的患者為真菌感染[9-10,15]，由于所涉及的微生物種類范圍過廣，使得大多數(shù)患者在短時間內(nèi)難以鑒別具體的微生物種類，因此廣譜抗菌治療已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和實(shí)踐治療[16]。

已有報道顯示，對于PPROM患者可以根除MIAC[17]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在抗菌管理前后行羊膜穿刺術(shù)，抗菌藥物并不能根除隨后的羊膜內(nèi)感染[18]，這可能是由于經(jīng)過胎盤途徑會導(dǎo)致抗菌效果差(如紅霉素)，故抗菌治療因未能全面抑制，致使微生物感染可以繼續(xù)發(fā)展。最近研究表明，80%的生殖道支原體對紅霉素治療抵抗，主要是由于患者羊水中最常見的變種微小脲原體(Ureaplasmaparvum)導(dǎo)致[17]。因此需要尋找一種新的抗菌治療方案，以有效抑制微生物的感染。

口服克拉霉素能有效抑制支原體感染，與紅霉素、阿奇霉素相比，其更易于經(jīng)胎盤途徑。研究表明，口服克拉霉素的生物利用度也使其具有足夠的抗菌活性。與紅霉素相比，克拉霉素對Ureaplasma有更低的最小抑制濃度(MIC)，因此其在抑制Ureaplasma方面具有更好的抗微生物能力[19]；靜脈注射甲硝唑可以有效抑制PPROM常見的厭氧菌[20]，同時靜脈注射甲硝唑也可有效降低口服過程對胃腸的不良影響；靜脈注射的頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗菌藥物，可以廣泛地抑制需氧菌，如Streptococcussp、Haemophilussp和Hemophilussp等，而且頭孢曲松鈉易穿過胎盤，可以到達(dá)臍帶血、羊水和胎盤中，在上述生物體液和組織中可達(dá)到充足的抗微生物作用的藥物濃度。

羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎是影響不良妊娠和新生兒結(jié)局的最主要的風(fēng)險因素[21]，因此，抗菌藥物治療是管理PPROM患者羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎的重要手段。目前的研究表明，新型的抗菌方案(方案二組)可延長潛伏期，降低48 h、7 d和14 d內(nèi)先兆性早產(chǎn)率，顯著改善新生兒結(jié)局，并且減少急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的發(fā)生率，但主要是針對在開始治療時已經(jīng)出現(xiàn)羊膜內(nèi)感染/發(fā)炎的患者。有報道，阿莫西林聯(lián)合紅霉素并不能在短期內(nèi)降低急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率[22]；另外一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較7 d內(nèi)頭孢唑林、頭孢唑林聯(lián)合紅霉素和頭孢唑林聯(lián)合克拉霉素在抗菌方面的有效性，發(fā)現(xiàn)頭孢唑林聯(lián)合克拉霉素與嚴(yán)重臍帶炎患者發(fā)生率的減少相關(guān)[23]。

本研究存在一定的局限性，首先，本文為回顧性研究，在監(jiān)測臨床藥物干預(yù)水平上具有明顯的不足之處；其次，在對照組的選擇上容易存在偏倚現(xiàn)象，但不會影響潛伏期的持續(xù)性時間或急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的發(fā)生率；最后，兩種方案的比較難以確定頭孢曲松、克拉霉素和甲硝唑中哪種藥物對圍生結(jié)局具有更好的作用，但目前研究結(jié)果顯示，3種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對于PPROM患者羊水中的大多數(shù)微生物(尤其是生殖道支原體)均具有抗菌活性，同時可以顯著改善產(chǎn)前結(jié)局。

綜上所述，本研究系統(tǒng)性地評估了新型抗菌方案(方案二)對PPROM患者的影響，表明方案二可延長PPROM妊娠持續(xù)時間，降低急性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎、臍帶炎及新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率，為臨床實(shí)踐提供參考，值得在臨床推廣。

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Clinical analysis of the effect of combination use of ceftriaxone,clarithromycin and metronidazole on the neonatal outcome of patients with PPROM

ZHENG Chun-yan,CAO Jin-hui*,LUO Shu-ling,BAI Zhi-ying

(Department of Obstetrics and Gynecology,the Yulin Xingyuan Hospital,Yulin 719000,China)

ObjectiveTo compare the efficacy of two anti-microbial regimens in the treatment of patients with preterm premature rupture of the membranes (PPROM),and observe their effects on neonatal outcomes.MethodsThe perinatal outcomes of patients with PPROM were analyzed retrospectively,and 212 patients with PPROM less than 34 weeks were given two anti-microbial regimens.Intra-amniotic infection/inflammation was assessed by positive amniotic fluid culture and elevation of amniotic fluid MMP-8 concentration.ResultsPatients in regimen Ⅱ group had a longer median antibiotic-to-delivery interval than regimen Ⅰ group (29.9 d vs.8.8 d,P<0.01),and lower rates of acute histologic chorioamnionitis and funisitis (50.4% vs.66.7%,P<0.01;14.2% vs.42.4%,P<0.01).The rates of neonatal intra-ventricular hemorrhage (IVH) and cerebral palsy (CP) in regimen Ⅱ group were lower than those of regimen Ⅰ group (P<0.05).ConclusionCombination use of ceftriaxone,clarithromycin and metronidazole can prolong the latency period,reduce the rate of acute histologic chorioamnionitis/funisitis,and improve neonatal outcomes of patients with PPROM.It suggests that the combination use of anti-microbial agents (ceftriaxone,clarithromycin and metronidazole) can improve the perinatal outcome in PPROM.

Preterm premature rupture of the membranes (PPROM);Ceftriaxone;Clarithromycin;Metronidazole;Intra-amniotic infection/inflammation

2016-01-08

榆林市星元醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 榆林 719000

10.14053/j.cnki.ppcr.201608019