許　濤，李際桐，楊德君，隋玉東，李京佳

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吉西他濱膀胱灌注化療的臨床研究

許濤*，李際桐，楊德君，隋玉東，李京佳

目的探討吉西他濱膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性。方法選擇90例NMIBC患者，經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)(TUR-BT)后，隨機(jī)分成3組，每組30例。G1組給予1 000 mg吉西他濱膀胱灌注，G2組給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注，P組給予吡柔比星30 mg膀胱灌注。觀(guān)察并比較三組的腫瘤復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。結(jié)果隨訪(fǎng)3～24個(gè)月，中位隨訪(fǎng)15個(gè)月。G1組、G2組、P組的2年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為13.33%、16.67%、43.33%，G1組、G2組的腫瘤復(fù)發(fā)率低于P組(P<0.05)，但G1組、G2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72)；三組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.33%、26.67%、33.33% (P>0.05)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后緩解，均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論吉西他濱膀胱灌注化療在預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)方面療效較好，有較高的臨床價(jià)值。

膀胱腫瘤；膀胱灌注；非肌層浸潤(rùn)性；吉西他濱

0　引言

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)膀胱癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。在初次就診的膀胱癌患者中，70%～80%的患者為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)[2]。目前，NMIBC治療主要采用經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)(TUR-BT)配合術(shù)后膀胱灌注化療，其中膀胱灌注的目的是為了防止腫瘤的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的疾病進(jìn)展。研究表明，常規(guī)的灌注藥物在療效上無(wú)明顯差異[3-5]。因此，尋找一種安全有效的灌注藥物，以阻止腫瘤復(fù)發(fā)成為臨床醫(yī)生的任務(wù)。本研究選取我院在2011年3月至2013年7月收治的90例NMIBC患者，所有患者均于TUR-BT術(shù)后分別接受吉西他濱、吡柔比星膀胱灌注治療，通過(guò)隨訪(fǎng)，觀(guān)察并比較腫瘤的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)將治療效果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取我院2011年3月至2013年7月收治的90例患者為研究對(duì)象，TUR-BT術(shù)后病理證實(shí)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。男62例，女28例，年齡31～83歲，單發(fā)腫瘤54例，多發(fā)腫瘤36例。WHO組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)34例，Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)18例。按國(guó)際聯(lián)合抗癌協(xié)會(huì)(UICC)分期：Ta 39例，T1 51例。按隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者隨機(jī)分為3組，每組30例。G1組給予1 000 mg吉西他濱灌注，G2組給予2 000 mg吉西他濱灌注，P組給予30 mg吡柔比星灌注。三組患者在性別、年齡、組織學(xué)分期和TNM分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　三組患者臨床資料分析(例)

1.2治療方法90例患者行TUB-RT術(shù)后即刻開(kāi)始膀胱灌注化療。G1組采用吉西他濱1 000 mg膀胱灌注，G2組采用吉西他濱2 000 mg膀胱灌注，兩組均以50 mL生理鹽水稀釋?zhuān)琍組采用吡柔比星30 mg+50 mL生理鹽水。膀胱灌注前囑患者排空尿液，每15 min變換1次體位(仰、俯、左、右側(cè)位)，灌注液在膀胱中保持1 h后排出，三組患者膀胱灌注均為每周1次，持續(xù)8次，以后改為每月1次，持續(xù)1年。

1.3觀(guān)察指標(biāo)所有患者隨訪(fǎng)3～24個(gè)月，平均15個(gè)月。隨訪(fǎng)期間，記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)，2年內(nèi)每3個(gè)月例行1次膀胱鏡檢查，每半年行胸片、泌尿系彩超、盆腔CT檢查1次，觀(guān)察并比較三組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。治療隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不能耐受的不良反應(yīng)的患者退出本研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，腫瘤的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組患者的復(fù)發(fā)率比較隨訪(fǎng)2年期間，無(wú)1例患者失訪(fǎng)。腫瘤復(fù)發(fā)22例，退出本研究。G1組、G2組、P組患者的2年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為13.33%、16.67%、43.33%。見(jiàn)表2。G1組與P組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.65，P=0.01)，G2組與P組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.08，P=0.02)，即吉西他濱組的2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于常規(guī)化療組(P<0.05)，而G1組與G2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.131，P=0.718)。

2.2三組患者的不良反應(yīng)比較吉西他濱組隨訪(fǎng)期間未發(fā)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重的血液學(xué)毒性反應(yīng)，也無(wú)肝、腎功能損害。有15例患者出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，其中G1組7例，G2組8例。P組發(fā)生不良反應(yīng)10例，其中膀胱刺激癥狀9例，胃腸道反應(yīng)1例。三組患者膀胱刺激不良反應(yīng)癥狀多于灌注后3 d內(nèi)好轉(zhuǎn)，無(wú)需治療；膀胱刺激癥狀較重者，行延遲灌注化療，并囑患者大量飲水后癥狀可緩解。三組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2　三組患者的復(fù)發(fā)率比較

注：與P組比較，*1P=0.01，*2P=0.02；與G1組比較，#P=0.718

表3　三組患者不良反應(yīng)比較(例)

3　討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，大多數(shù)患者初發(fā)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。臨床上采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)進(jìn)行治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，可達(dá)50%～70%，大多數(shù)患者于術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[6]。引起腫瘤復(fù)發(fā)的原因包括膀胱黏膜持續(xù)接觸致癌物質(zhì)，手術(shù)未完整切除病灶造成的腫瘤殘留，腫瘤的多中心或多病灶生長(zhǎng)，術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落再種植等[7]。影響NMIBC復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括：腫瘤的大小、數(shù)量、分期、分級(jí)、復(fù)發(fā)的頻率及是否存在原位癌[8]。NMIBC的術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展是影響膀胱癌預(yù)后的重要因素。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)，采用化療藥物定期進(jìn)行膀胱灌注能有效預(yù)防NMIBC術(shù)后的復(fù)發(fā)[9]。目前，臨床上常用的膀胱癌術(shù)后灌注化療藥物包括：吡柔比星、表柔比星、表阿霉素、絲裂霉素、羥基喜樹(shù)堿等。經(jīng)臨床研究顯示，常規(guī)的膀胱灌注化療藥物在療效上并沒(méi)有明顯差異。卡介苗作為膀胱癌灌注治療的首選藥物，由于其不良反應(yīng)嚴(yán)重，且較難獲得，國(guó)內(nèi)已很少應(yīng)用。理想的膀胱灌注藥物應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感，迅速在膀胱黏膜內(nèi)達(dá)到有效濃度，且全身吸收少，對(duì)膀胱及全身毒副作用小。

吉西他濱是一種新型的脫氧胞苷類(lèi)似物，作為NMIBC膀胱灌注化療藥物，發(fā)揮重要的藥理特性。首先，吉西他濱能殺滅膀胱內(nèi)種植的腫瘤細(xì)胞；其次，吉西他濱的低分子量和高脂溶性使其能充分被腫瘤細(xì)胞吸收而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；最后，吉西他濱有較高的血漿清除率，進(jìn)入體循環(huán)后能很快被清除，降低了全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)。吉西他濱作為細(xì)胞周期特異性藥物，其代謝產(chǎn)物主要作用于細(xì)胞DNA合成期(S期)，同時(shí)阻斷細(xì)胞增殖由G1期向S期過(guò)渡。吉西他濱可進(jìn)入RNA分子中，抑制RNA分子的合成，雙重發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。對(duì)于晚期膀胱癌患者，采用含吉西他濱的全身聯(lián)合化療方案，有較好的治療效果，且較其他方案不良反應(yīng)少，已成為目前標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)治療方案[10]。對(duì)于膀胱灌注化療也同樣有效[11]。近年來(lái)，吉西他濱的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，吉西他濱灌注組的2年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于常規(guī)化療藥物吡柔比星灌注組，且吉西他濱1 000 mg組與吉西他濱2 000 mg組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同劑量吉西他濱的療效無(wú)明顯差異，且三組間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。Brausi等[14]研究結(jié)果表明，TUR-BT術(shù)后給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注，對(duì)于Ta-T1期膀胱癌患者安全有效，且耐受較好。本實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，吉西他濱膀胱灌注期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療可緩解，因此，可認(rèn)為吉西他濱在預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)有更好的療效和安全性。

綜上所述，吉西他濱膀胱灌注在預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面的療效較好，安全性較高，能提高患者的生存質(zhì)量，具有重要的臨床價(jià)值。由于本研究病例數(shù)較少，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，兩組不同劑量的吉西他濱在療效及不良反應(yīng)方面無(wú)明顯差異，而哪種劑量較為合適有待進(jìn)一步研究。

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Study of gemcitabine intravesical chemotherapy

XU Tao*,LI Ji-tong,YANG De-jun,SUI Yu-dong,LI Jing-jia

(Department of Urology,Fourth Affiliated Hospital,Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

ObjectiveTo discuss the therapeutic effect and safety of gemcitabine intravesical chemotherapy in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).MethodsNinety patients with NMIBC receiving transurethral bladder tumor resection (TUR-BT) were randomly divided into 3 groups (30 cases in each group).Group G1 received intravesical gemcitabine 1 000 mg,group G2 received gemcitabine 2 000 mg,and group P received 30 mg of pirarubicin.The rate of tumor recurrence and adverse effects of 3 groups were evaluated.ResultsAll the patients were followed up for 3～24 months with 15 months as the median.The 2-year tumor recurrent rates of 3 groups were 13.33%,16.67% and 43.33%,respectively.The tumor recurrence rate in group G1 and group G2 was lower than that of group P (P<0.05),but no significant difference was found between group G1 and group G2 (P=0.72).The adverse reaction rates of the 3 groups were 23.33%,26.67% and 33.33%,respectively (P>0.05).Adverse reactions mainly characterized by frequent urination,urinary urgency and pain were relieved after symptomatic treatment.No serious adverse effect was observed.ConclusionThe therapeutic effect of intravesical gemcitabine in preventing postoperative recurrence in patients with NMIBC is good with high level of clinical value.

Urinary bladder neoplasms;Intravesical instillation;Non-muscle invasive;Gemcitabine

2015-12-25

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，哈爾濱 150001

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2011-163)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608007